Klinische Studien und IMPD

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1 Klinische Studien und IMPD Dr. rer. nat. Peggy Houben Leitung Qualitätsmanagement ZKS Leipzig GMP-Workshop 25. Jahrestagung der AGRR Starnberg

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3 KKS: Methodenwissenschaftliche Betreuung in Kooperation mit Studienleiter (IIT-Studien) Studienplanung Konzeption der Studie Kostenkalkulation, Drittmittelanträge Studienvorbereitung (Prüfplan, CRFs, EK, Behörden, Datenbank etc.) Studiendurchführung Projektmanagement Datenmanagement/IT Klinisches Monitoring Safety Management Studienauswertung Biometrische Analyse und Publikation

4 Welche Studien betreut das ZKS Leipzig KKS? aktuell 86 Studien in Betreuung Generelle Verteilung: 100,0% 90,0% 80,0% 70,0% 60,0% 50,0% 40,0% 30,0% 20,0% 10,0% 0,0% IIT multizentrisch international öffentliche Förderung AMG ja nein 3

5 Klinische Prüfung und Prüfpräparate Gesetzliche Grundlagen 4

6 5 Wozu Gesetze, Richtlinien und Standards? Schutz/Sicherheit der Studienteilnehmer Validität und Glaubwürdigkeit der erhobenen Daten

7 Nürnberger Kodex 1947 Stellungnahme des I. Amerikanischen Militärgerichtshofes über zulässige medizinische Versuche Basis aller Ethik-Kodizes weltweit Deklaration von Helsinki des Weltärztebundes 1964 ICH-GCP 1997 Good Clinical Practice International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use ISO 14155:2011 Clinical investigation of medical devices for human subjects - Good clinical practice EU-Gesetzgebung

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9 Guideline for Good Clinical Practice Inhalt 1. Glossar 2. Die ICH-Grundsätze der guten klinischen Praxis 3. Unabhängige Ethik-Kommission 4. Prüfer 5. Sponsor (Monitoring/Audits) 6. Prüfplan und Prüfplanänderungen 7. Prüferinformation 8. Essentielle Dokumente für die Durchführung einer klinischen Prüfung

10 GCP - GMP Grundsätze (2.11) (2.12) Herstellung, Handhabung und Lagerung der Prüfpräparate gemäß der Guten Herstellungspraxis (GMP, Good Manufacturing Practice ). Sie sollten gemäß dem genehmigten Prüfplan angewendet werden. (2.13)

11 Good Manufacturing Practice GMP-Leitfaden der Guten Herstellungspraxis Anhang 3 Herstellung von Radiopharmaka Grundsatz Anmerkung iii: Dieser Anhang gilt auch für Radiopharmaka, die in der klinischen Prüfung eingesetzt werden. Einführung Punkt 8: Klinische Prüfungen: Radiopharmaka, die in der klinischen Prüfung als Prüfpräparate eingesetzt werden sollen, sollten zusätzlich in Übereinstimmung mit den Grundsätzen des Eudralex Volumen 4 Anhang 13 hergestellt werden.

12 Good Manufacturing Practice GMP-Leitfaden der Guten Herstellungspraxis Anhang 13 Ergänzende Leitlinie für die Herstellung klinischer Prüfpräparate Eine Zusammenarbeit des Herstellers mit dem Sponsor ist erforderlich, da dieser die letztendliche Verantwortung für alle Aspekte der klinischen Prüfung einschließlich der Produktqualität übernimmt. Schnittstelle zu GCP siehe: Antrags- und Freigabeverfahren

13 Arzneimittelgesetz Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln Arzneimittelgesetz - AMG

14 Was ist eine klinische Prüfung nach AMG? Arzneimittelgesetz 4 (23) Klinische Prüfung bei Menschen ist jede am Menschen durchgeführte Untersuchung, die dazu bestimmt ist, klinische oder pharmakologische Wirkungen von Arzneimitteln zu erforschen oder nachzuweisen oder Nebenwirkungen festzustellen oder die Resorption, die Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung zu untersuchen, mit dem Ziel, sich von der Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit der Arzneimittel zu überzeugen.

15 Was ist eine klinische Prüfung nach AMG? Klinisches Forschungsprojekt - was soll untersucht werden? Die Wirkung und/oder Sicherheit eines Arzneimittels? Klinische Prüfung nach AMG Dient das Arzneimittel als Mittel zum Zweck, z.b. Darstellung von Strukturen, Nachweis physiologischer Prozesse und ist AM zugelassen.? nicht-amg-pflichtig Ist AM nicht zugelassen, erfasst man in einer Studie auch immer die Sicherheit des Produkts: Klinische Prüfung nach AMG Rücksprache hierzu mit LANDESBEHÖRDE

16 40 AMG: Allgemeine Voraussetzungen zur klinischen Prüfung Grundlagen/Voraussetzungen für Studienbeginn: EU-Recht (RL 2001/20/EG) - Einhaltung von Good Clinical Practice GCP Sponsor mit Sitz in EU (Gesamtverantwortung für klinische Prüfung) positive Bewertung durch Ethikkommission Genehmigung durch Bundesoberbehörde Positive Nutzen-Risiko-Abschätzung Probandenversicherung Qualifizierte Prüfer/Prüfstellen

17 Verordnung über die Anwendung der Guten Klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln zur Anwendung am Menschen GCP-Verordnung - GCP-V

18 Kernpunkte der GCP-Verordnung Verfahrensweisen für Genehmigung durch die Bundesoberbehörde und die Bewertung durch die Ethikkommission (einzureichende Unterlagen) Umgang mit nachträglichen Änderungen Meldeverpflichtungen für schwerwiegende unerwünschten Ereignisse Sicherheitsberichte/Abschlussbericht Archivierungspflicht 10 Jahre nach Studienende Inspektionen

19 Antragstellung klinische Prüfung Dokumente 19

20 Genehmigungs-/Bewertungsverfahren nach AMG Vor Beginn einer klinischen Prüfung: Genehmigung durch Bundesoberbehörde (BOB) Sponsor zustimmende Bewertung durch Ethikkommission(en) Verantwortlich Verfahren Bundesoberbehörde und Ethikkommission läuft i.d.r. parallel und erfordert zentrale Dokumentenerstellung und - verwaltung Anzeige Studiendurchführung bei Landesbehörden Sponsor, Beauftragte, Prüfer/Stellv.

21 Genehmigungs-/Bewertungsverfahren nach AMG Antragsunterlagen Genehmigung I 1. Begleitschreiben mit Besonderheiten der klinischen Prüfung 2. Clinical Trial Application Form ( AUCH EK 3. Bestätigung EudraCT-Nummer ( speichern!) AUCH EK 4. Prüfplan inkl. EudraCT-Nummer (Unterschrift Sponsor) AUCH EK: ICH Guideline E6 Kap Inhalt Prüfplan: Informationen zum Prüfpräparat: Dosierung, Formulierung der Prüfpräparate, Verpackung, Kennzeichnung und wer das macht

22 Genehmigungs-/Bewertungsverfahren nach AMG Antragsunterlagen Genehmigung II 5. Plan für Weiterbehandlung (ggf. im Prüfplan) 6. Begründung der Geschlechterverteilung (ggf. im Prüfplan) 7. Bestätigung Sponsor: Aufklärung der Studienteilnehmer über pseudonymisierte Weitergabe der Daten (ggf. im Prüfplan) 8. Name Prüfer und Anschrift aller Prüfeinrichtungen AUCH EK 9. Investigator s Brochure/ Fachinformation AUCH EK

23 Genehmigungs-/Bewertungsverfahren nach AMG Antragsunterlagen Genehmigung III 10. Angabe der Berufe von Prüfern, die nicht Arzt sind 11. Dossier zum Prüfpräparat (IMPD) 12. Nachweis Probandenversicherung (nur bei xenogenen Zelltherapeutika) 13. spezielle Unterlagen bei Prüfpräparaten aus gentechnisch veränderten Organismen 14. Name, Anschrift federführende EK 15. ggf. ablehnende Bewertungen/Genehmigungen von EKn und Behörden anderer EU-MS 16. Angabe, ob es sich um eine Nachfolgestudie handelt

24 Genehmigung durch Bundesoberbehörde Dossier zum Prüfpräparat im Rahmen der Studie lediglich Wirkstoff und Dosierung vorgegeben: es werden zugelassene Medikamente in handelsüblicher Verpackung verwendet für Antragstellung: exemplarische Fachinformation eines Handelspräparates zugelassene AM in handelsüblicher Verpackung für Antragstellung: Fachinformation 24

25 Genehmigung durch Bundesoberbehörde Dossier zum Prüfpräparat - zugelassene AM modifiziert für Antragstellung Fachinformation/IB und zusätzlich a. Unterlagen zu Qualität und Herstellung b. vorgesehene Prüfmusterkennzeichnung c. Herstellungserlaubnis für Prüfmuster 25

26 Genehmigung durch BOB - IMPD Studien mit nicht zugelassenen Arzneimitteln Unterlagen zum Prüfpräparat gemäß 7 (4) GCP-V Unterlagen über Qualität und Herstellung gemäß der Guideline on the requirements to the chemical and pharmaceutical quality documentation concerning investigational medicinal products in clinical trials (CHMP/QWP/185401/2004 final) Unterlagen über die pharmakologisch-toxikologischen Prüfungen

27 Genehmigung durch BOB - IMPD Studien mit nicht zugelassenen Arzneimitteln Unterlagen zum Prüfpräparat gemäß 7 (4) GCP-V Entwurf der vorgesehenen Kennzeichnung des/der Prüfpräparate/s entsprechend 5 der GCP-Verordnung. Dabei ist zu verdeutlichen, auf welche Verpackungsebene sich der eingereichte Entwurf bezieht (z.b. Primärverpackung/Flasche oder Sekundärverpackung/ Umkarton). die Herstellungserlaubnis aller Hersteller der Prüfpräparate mit Sitz in der EU/EWR in Kopie.

28 Dossier des Prüfpräparates nach GMP GMP ANNEX 13: Ergänzende Leitlinie für die Herstellung klinischer Prüfpräparate IMPD = Investigational Medicinal Product Dossier Ein Dossier, welches alle Informationen enthält bzw. auf andere Dokumente verweist, um detaillierte schriftliche Anweisungen für die Herstellung, Verpackung, Qualitätskontrolle, Chargenfreigabe und den Versand von klinischen Prüfpräparaten erstellen zu können.

29 Dossier des Prüfpräparates nach GMP IMPD hat folgendes zu enthalten oder darauf Bezug zu nehmen: Spezifikationen und Prüfverfahren für Ausgangsstoffe, Verpackungsmaterialien, Zwischenprodukte, Bulkware und fertiges Prüfpräparat Anweisungen zur Herstellung In-Prozess-Kontrollen und Prüfverfahren Angabe der genehmigten Kennzeichnung Relevante Prüfpläne und Randomisierungslisten, soweit zutreffend Relevante Verträge mit Auftraggebern, soweit zutreffend Stabilitätsdaten Lagerungs- und Transportbedingungen

30 Dossier des Prüfpräparates nach GMP Die oben genannte Zusammenstellung hat keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Die Inhalte können je nach Produkt und Entwicklungsstadium variieren. Diese Informationen bilden die Basis für die Bewertung der entsprechenden Charge hinsichtlich Zertifizierung durch die Sachkundige Person und Inverkehrbringen. Sie müssen daher der Sachkundigen Person zur Verfügung stehen. Beispiel

31 Herstellung und Dokumentation im Studienverlauf 31

32 Herstellung und Freigabe im Studienverlauf GMP Annex 13 Punkt 44 Klinische Prüfpräparate müssen solange unter der Kontrolle des Sponsors verbleiben, bis ein zweistufiges Freigabeverfahren abgeschlossen ist Achtung: Schnittstelle zu GCP: 1. Zertifizierung durch die Sachkundige Person und 2. Bestätigung der Erfüllung der Anforderungen des Artikels 9 (Beginn einer klinischen Prüfung) der Richtlinie 2001/20/EG. 3. Beide Freigaben müssen dokumentiert und in der entsprechenden Studienakte des Sponsors (Trial Master File) oder im Auftrag des Sponsors aufbewahrt werden. 32

33 Herstellung und Freigabe im Studienverlauf Chargen-Herstellung gemäß Vorgaben im IMPD 1. Freigabe durch QP sachkundige Person prüft die hergestellte/n Charge/n der Prüfpräparate bestätigt im Freigabezertifikat, dass die Charge/n ordnungsgemäß nach den geltenden Rechtsvorschriften (für klinische Prüfungen) und entsprechend dem genehmigten IMPD hergestellt und geprüft wurde/n (compliance with IMPD). Begleitdokumente: Analysezertifikaten der hergestellten Chargen und ggf. auch deviation/out-of specification reports Beispiel 33

34 Herstellung und Freigabe im Studienverlauf Dokumentation der Chargen-Herstellung beim Sponsor 2. Freigabe durch Sponsor Sponsorfreigabe beruht auf der Freigabe durch die QP Nach erfolgter Freigabe durch QP wird diese Dokumentation (i.d.r. inkl. Analysenzertifikate) an den Sponsor bzw. den Beauftragten des Sponsors zur 2. Freigabe geschickt. Beispiel 34

35 Herstellung/Freigabe und Dokumentation klinischer Prüfmuster Sind Anpassungen möglich? 35

36 Herstellung und Freigabe im Studienverlauf GMP Annex 13 Einführung Punkt 2 Aufgrund der kurzen physikalischen Halbwertzeit mancher Radionuklide kann es erforderlich sein, einige Radiopharmaka schon vor Beendigung aller Qualitätsprüfungen freizugeben. In diesem Falle ist die exakte und detaillierte Beschreibung des gesamten Freigabeverfahrens, einschließlich der Verantwortlichkeit des involvierten Personals und der fortdauernden Bewertung der Wirksamkeit des Qualitätssicherungssystems besonders wichtig. 36

37 Herstellung und Freigabe im Studienverlauf Radiopharmaka als Prüfpräparate: Qualitätskontrollen und Freigaben Überlegen Sie sich im Rahmen der Studienplanung einen praktikablen Ablauf, begründen Sie diesen und legen Sie diesen transparent dar 37

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39 ICH E6 Chapter 5.0 Quality Management The sponsor should implement a system to manage quality throughout the design, conduct, recording, evaluation, reporting and archiving of clinical trials. The methods used to assure and control the quality of the trial should be proportionate to the risks inherent in the trial and the importance of the information collected. The quality management system should use a risk-based approach as described below. 39

40 Praktische Umsetzung Risikoanalyse Im Zuge der Risikoanalyse kann man auch Besonderheiten bei der Herstellung/Freigabe/ Kennzeichnung der Prüfpräparate beschreiben und begründen, warum dies ggf. unkritische Prozesse sind (z. B. bekanntes Safety-Profil, geringe Wirkstoffmenge, kurze Halbwertszeit etc.) Rationale entwickeln für: Abweichungen von den Vorgaben bei der Kennzeichnung Abweichungen beim Freigabeprozess 40

41 Praktische Umsetzung Risikoanalyse CAVE: Kommunikation des geplanten Vorgehens gegenüber der Bundesoberbehörde im Antragsverfahren zur klinischen Prüfung explizit im Anschreiben erwähnen (GCP) Den Herstellungsprozess mit der Landesbehörde abstimmen (GMP) 41

42 Wird alles anders Besser? 42

43 EU-Gesetzgebung zu klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln EU-Verordnung 536/2014 über klinische Prüfungen mit Arzneimitteln: in Kraft getreten am Anwendung: 6 Monate nach Veröffentlichung von Funktionalität von EU-Portal und EU-Datenbank, wahrscheinlich im Jahr

44 Änderungen im Hinblick auf Radiopharmaka: EU-Verordnung 536/2014 Für die Herstellung von Radiopharmaka als diagnostische Prüfpräparate ist keine Herstellungserlaubnis erforderlich (Erwägungsgrund 56, Kapitel IX, Artikel 61 (5b)) Keine explizite Kennzeichnungspflicht für radioaktive Arzneimittel, die als diagnostische Prüfpräparate verwendet werden (Erwägungsgrund 57, Artikel 68) ABER: Die Produkte sind so zu etikettieren, dass die Sicherheit der Prüfungsteilnehmer und die Zuverlässigkeit und Belastbarkeit der im Rahmen der klinischen Prüfung gewonnenen Daten gewährleistet sind. 44

45 Deutsches Recht

46 EU-VO 536/2014 vs. AMG 4. AMG-Änderungsgesetz vom berücksichtigt die Änderungen der EU-VO ins Bezug auf Radiopharmaka NICHT in Deutschland ist die Herstellung von Radiopharmaka als klinische Prüfmuster auch weiterhin an eine Herstellungserlaubnis gebunden und Die erlaubnisfreie Herstellung wird auf Apotheker beschränkt 46

47 Ferdsch