Zwillinge mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen

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1 Zwillinge mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen Studienbericht Prof. Dr. med. Raedler, Dr. med. Martina Spehlmann Hintergrund der Studie Obwohl in letzter Zeit erhebliche Fortschritte in Bezug auf die Analyse genetischer Faktoren gemacht werden konnten, ist die Ursache chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (CED) nach wie vor unklar. In beiden großen Untergruppen der Erkrankung, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, spielen genetische und nicht-genetische Risikofaktoren eine Rolle. Die Verantwortlichkeit genetischer Faktoren wurde insbesondere durch epidemiologische Studien unterstrichen. Unter Verwandten mit CED ist das Risiko, Morbus Crohn zu bekommen, um den Faktor größer, eine Colitis ulcerosa zu entwickeln um den Faktor 7 17 wahrscheinlicher im Vergleich zur Normalbevölkerung ohne CED. Während eine Vielzahl von krankheitsassoziierten Genen bei Morbus- Crohn-Patienten beschrieben werden konnten, scheinen nur Mutationen im DLG5, dem IL23-Rezeptor, PTPN2, HERC2 und STAT3 Gen ausschließlich mit der Colitis ulcerosa verknüpft zu sein. Allerdings wurden auch die meisten Analysen nicht bei Colitis ulcerosa, sondern bei Morbus- Crohn-Patienten durchgeführt. 32 Genetik und Vererbung

2 Die Untersuchung von Zwillingen ermöglicht die einzigartige Chance, zwischen genetischen Einflüssen und umweltbedingten Risikofaktoren zu unterscheiden. Allerdings gibt es nur sehr wenige solcher Studien im Hinblick auf CED: 80 Zwillingspaare sind in einem schwedischen Zwillingsregister untersucht worden; 103 in einer dänischen Register-Analyse und 150 britische Zwillingspaare wurden mithilfe eines Fragebogens ermittelt mit Unterstützung einer Selbsthilfeorganisation. Die deutsche Studie In den Jahren 2004 und 2005 haben die DCCV e.v. und das Kompetenznetz Darmerkrankungen e.v. mehrere Aufrufe veröffentlicht, um Zwillingspaare zu finden. Die Freiwilligen wurden gebeten, einen Fragebogen auszufüllen, wenn sie eine chronisch entzündliche Darm erkrankung hatten und ein Zwillings geschwister. Unter anderem wurden die Eineiigkeit, die medizinische Vorgeschichte, der Sozialstatus, der Lebensstil (z.b. gegenwärtiger oder ehemaliger Raucher), gemeinsames Aufwachsen mit dem Geschwister und die Geburtenfolge erfragt. Besonderes Gewicht wurde auf die Ausprägung der CED hinsichtlich des Erscheinungsbildes (Phänotyp), der Komplikationen, extraintestinalen Manifestationen und anderer chronisch entzündlicher bzw. immunologischer Erkrankungen gelegt. Insgesamt haben sich 195 Zwillingspaare auf den Aufruf gemeldet, von denen 193 für weitere Untersuchungen geeignet waren, da sie den Protokollkriter ien entsprachen und ein Zwillingsgeschwister Konkordanz beschreibt in der Biologie die Übereinstimmung gewisser biologischer Merkmale, z.b. bei Zwillingen, hier die chronisch entzündliche Darmerkrankung. Diskordanz meint dagegen die mangelnde Übereinstimmung: nur eines der Geschwis ter hat Crohn bzw. Colitis. besaßen, bzw. selbst an Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa erkrankt waren. 24 als gesund geltende Geschwister diskordanter Zwillingspaare (10 eineiig, acht zweieiig mit Morbus Crohn, zwei eineiig und vier zweieiig mit Colitis ulcerosa) wiesen Symptome auf, die einer CED entsprechen könnten, ohne dass bei ihnen bisher eine entsprechende Diagnose gestellt worden war. Diese Teilnehmer wurden noch einmal zur Bestätigung kontaktiert, wurden dann aber als gesund beurteilt. Konkordanzraten Von den Zwillingspaaren waren 68 eineiig und 121 zweieiig. Bei 11 von 31 einei igen Zwillingspaaren, bei denen einer Crohn hatte, hatte auch das Zwillingsgeschwister Crohn, die Zwillinge waren also konkordant für Morbus Crohn (35 Prozent). Sechs von 37 (16 Prozent) der ein ei igen Zwillinge waren konkordant für Colitis ulcerosa. Die Konkordanzrate war sehr viel geringer bei den zweieiigen Zwillings paaren: zwei von 58 Zwillingspaaren mit Morbus Crohn und eins von 63 zwei eiigen Zwillingspaaren mit Colitis ulcerosa (Abbildung 1). Genetik und Vererbung 33

3 70 Übereinstimmung (Konkordanz) bei Zwillingen mit CED 60 Zwillingspaare Crohn, eineiig Crohn, zweieiig Colitis, eineiig Colitis, zweieiig konkordant diskordant Abbildung 1 Interessanterweise fanden sich keine gemischten Zwillingspaare, d.h. Geschwisterpaare, bei denen ein Geschwister Morbus Crohn und das andere eine Colitis ulcerosa aufweist. Die Konkordanzrate war 52,4 bei eineiigen Zwillingen mit Morbus Crohn und 27,9 bei eineiigen Zwillingen mit Colitis ulcerosa. Die Konkordanzrate bei zweieiigen Zwillingen war 6,7 bei Morbus Crohn und 3,1 bei Zwillingen mit Colitis ulcerosa. Wie in Tabelle 1 gezeigt, ist das relative Risiko, eine CED zu bekommen (Wahrscheinlichkeit, zu erkranken im Vergleich zur Normalbevölkerung) im Falle eineiiger Zwillinge deutlich (statistisch signifikant) höher beim Morbus Crohn als bei Colitis ulcerosa. Bei zweieiigen Zwillingen ist das relative Risiko sowohl für Morbus Crohn als auch Colitis ulcerosa wesentlich geringer. Ergebnisse Die Entstehungsgeschichte des Morbus Crohn und Colitis ulcerosa ist offenbar von vielen verschiedenen Faktoren abhängig, wobei der genetische Einfluss eine Rolle spielt. Die Analyse ein- und zweieiiger Zwillinge, die zusammen aufgewachsen und an einer CED erkrankt sind, erlaubt in besonderer Art und Weise die Beschreibung erblicher Risikofaktoren. 34 Genetik und Vererbung

4 Tabelle 1: Relatives Risiko von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa unter Zwillingsgeschwistern von Zwillingen mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa. Morbus Crohn Colitis ulcerosa Eineiig Zweieiig Eineiig Zweieiig Anzahl der Zwillingsgeschwister Beobachtete CED Erwartete CED 1) 0,0149 0,0278 0,0296 0,0504 Relatives Risiko 738,3* (368,5 1320,9) 71,9 (8,7 259,9) 202,7 (74,4 441,2) 19,8 (0,5 110,5) *p 0.05 im Vergleich zu eineiigen Zwillingen mit Colitis ulcerosa. Die Zahlen in Klammern stellen die 95 Prozent Konfidenzintervalle dar. 1) Zum Vergleich: die Häufigkeit in der deutschen Bevölkerung: Morbus Crohn: 48 von (bei 31 Kandidaten also erwartete 0,0149; die Beobachteten 11 sind 738,3 Mal mehr als die Erwarteten 0,0149), Colitis ulcerosa: 80 von Internationaler Vergleich Die hier vorliegende erste deutsche CED- Zwillingsstudie lässt sich in vielerlei Hinsicht mit den wenigen weltweit publizierten Studien vergleichen. Im Vergleich zu den dänischen und schwedischen Untersuchungen basieren unsere Daten aber nicht auf einem nationalen Register (für das in Deutschland keine rechtliche Grundlage existiert), sondern vielmehr auf dem Boden von Fragebögen, die durch Studienaufrufe gefundener betroffener Zwillingspaaren zur Beantwortung vorgelegt wurden. Natürlich ergibt sich dadurch auch die Möglichkeit einer grundsätzlichen Verfälschung durch den Rekrutierungsmodus. In der dänischen Zwillingsstudie wurden nur Zwillinge berücksichtigt, die zwischen 1952 und 1982 geboren wurden, wobei 74,4 Prozent in der Studie erfasst worden sind. In der schwedischen Studie, die auf dem schwedischen Zwillingsregister beruht, wurden nur stationär behandelte Patienten, also keine ambulanten Probanden erfasst, woraus sich eine weitere Verfälschung ergeben könnte. Genetischer Einfluss Unsere Studie hat noch einmal unterstrichen, dass der genetische Einfluss beim Morbus Crohn größer ist als bei der Colitis ulcerosa. Interessanterweise haben wir kein einziges Zwillingspaar untersucht, Genetik und Vererbung 35

5 Das relative Risiko der gesunden Geschwister in der Morbus-Crohn-Gruppe beträgt 738. Daraus lässt sich folgern, dass der genetische Einfluss bedeutend (statistisch hoch signifikant) ist. Höheres Risiko des erstgeborenen Zwillings bei dem ein Zwilling einen Morbus Crohn und sein Geschwister eine Colitis ulcerosa aufgewiesen hätte, obwohl das Phänomen einer gemischten Präsenz von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa aus Familienstudien her bekannt war. Dies kann an der relativ niedrigen Zahl zweieiiger Zwillinge in dieser Studie im Vergleich zu den Familienanalysen liegen. Die Konkordanzraten unserer Studie unterschieden sich sowohl von der dänischen als auch von der schwedischen Studie. Die Konkordanzrate aus der britischen Studie ist in etwa mit der hier vorliegenden Zwillingsstudie analog, kann aber nicht mit den Raten der vorliegenden Studie verglichen werden, da die Methoden der Berechnung unterschiedlich waren. Die Unterschiede in den Konkordanzraten könnten unter anderem an unterschiedlichen Diagnosekriterien liegen. Andererseits müssten aber auch genetische Unterschiede der dänischen bzw. schwedischen Gruppe diskutiert werden. Dafür spricht unter anderem die regional unterschiedliche Verbreitung von krankheitsassoziierten Genen (z.b. CARD15/ NOD2-Mutationen). Grundsätzlich muss in die Analyse auch mit einbezogen werden, dass jetzt gesunde Probanden in Zukunft eine CED entwickeln könnten. Es gilt, dass der erstgeborene Zwilling ein höheres Geburtsgewicht aufweist. Darüber hinaus ist bekannt, dass ein höheres Geburtsgewicht mit einer größeren Körperlänge und höherem Gewicht im Erwachsenenalter einher geht. In der vorliegenden Studie hat sich gezeigt, dass der erstgeborene Zwilling signifikant häufiger von CED betroffen war. Das heute tatsächlich aber niedrigere Gewicht der betroffenen Geschwister lässt sich zwanglos als Folge der CED-Erkrankung erklären. Aus früheren eigenen Untersuchungen konnte geschlossen werden, dass der Erstgeborene in großen Familienanalysen häufiger eine CED entwickelt. Dies ist in Übereinstimmung mit der hier vorliegenden Zwillingsstudie, wobei Erstund Zweitgeborene oft nur Minuten auseinander liegen. Das weist auf einen großen Einfluss von Umweltfaktoren hin, die schon gleich nach der Geburt wirksam werden oder schon vorgeburtlich ihre Wirkung entfaltet haben. Möglicherweise spielen aber auch psychosoziale Faktoren eine Rolle, zum Beispiel durch die höheren Erwartungen der Eltern an den Erstgeborenen. Die gleichen Faktoren können als Stressoren für die Manifestation einer CED verantwortlich sein. 36 Genetik und Vererbung

6 Literatur zu diesem Beitrag erhalten Sie im Internet unter dccv.de/br083 oder über die DCCV-Bundesgeschäftsstelle. In dieser Studie haben wir eine erhöhte Konkordanz für Morbus Crohn und Colitis ulcerosa bei eineiigen Zwillingen im Vergleich zu zweieiigen Zwillingen beobachten können. Die Konkordanzrate war bei Morbus-Crohn-Zwillingspaaren höher als bei Zwillingsgeschwistern mit Colitis ulcerosa. Ein relatives Risiko von 738,3 bei eineiigen Zwillingspaaren mit Morbus Crohn weist auf den deutlichen Einfluss genetischer Faktoren hin. Folgestudien über die deutsche Zwillingskohorte werden weitere Aussagen ermöglichen und über die Stabilität der Konkordanzraten und eine weitere Analyse des genetischen Hintergrundes erbringen können. Prof. Dr. med. Andreas Raedler ist Chefarzt der Abteilung Innere Medizin Gastroenterologie am Asklepios West Klinikum in Hamburg-Rissen. Dr. med. Martina Spehlmann war Ansprechpartnerin für die Zwillingsstudie am Institut für Klinische Molekularbiologie am Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel. Heute forscht sie am Eckmann Laboratory der University of California San Diego über chronisch entzündliche Darmerkrankungen. Durch genetische Analysen, Familien- und Zwillingsstudien konnte gezeigt werden, dass die chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) einen genetischen Hintergrund haben. Thema der hier vorgestellten Studie ist die Ermittlung der Konkordanzrate (d.h. welche Geschwisterpaare beide die Erkrankung haben) von Zwillingen mit CED in Deutschland. Die Studie hat bestätigen können, dass der genetische Einfluss bei Morbus Crohn stärker ist als bei Colitis ulcerosa. Der hohe Anteil an erkrankten Erstgeborenen in der Gruppe der diskordanten Zwillingspaare sowie die Tatsache, dass sowohl beim Morbus Crohn als auch bei der Colitis ulcerosa das gleichzeitige Auftreten bei beiden Zwillingen weit unter 100 Prozent liegt, weist auf die besondere Bedeutung von Umweltfaktoren für die Entstehungsgeschichte der Erkrankung hin. Genetik und Vererbung 37