Gene und Krebs

Transkript

1 Gene und Krebs

2 Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012 Prostata Darm Darm Brust Robert Koch Institut, 2015

3 Mortalität 2015 (D) häufige Todesursachen Sonstige Verletzung/Vergiftung Verdauung Kreislauf 39% Atmung Krebs 25% Statistisches Bundesamt 2016/2017

4 Mortalität (D) häufige Todesursachen 2014 Gestorbene Krankheiten Kreislaufsystem bösartige Neubildungen Bronchien + Lunge Kolon + Rektum Mamma Statistisches Bundesamt, 2016/2017

5 erbliche Krebserkrankungen kolorektales Karzinom (CRC) HNPCC FAP hamartomatöse Polyposis-Syndrome z.b. PJS Mamma-/Ovarial-Karzinom

6 erbliche Krebserkrankungen Diagnostik / Histologie Früherkennung / Vorsorge / Therapie prophylaktische Maßnahmen humangenetische Familienberatung Koordination z.b. von Untersuchungen

7 CRC 2.-häufigster Tumor in D ( 13%) ~ Neuerkrankungen Lebenszeitrisiko zu erkranken: 7,7% Lebenszeitrisiko zu erkranken: 6,5% mittlere Prognose: 5 Jahre leben 50%

8 CRC Robert Koch Institut, 2013

9 CRC altersstandardisierte Erkrankungs-/Sterberaten je Robert Koch Institut, 2013 Robert Koch Institut, 2014 Inzidenz Inzidenz Mortalität Mortalität

10 CRC - allg. Risikofaktoren Rauchen Übergewicht, Bewegungsmangel regelmäßig C 2 H 5 OH Ballaststoff-, Gemüse-arme, Fett-/Fleisch-reiche Ernährung kolorektale Adenome, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (insb. Colitis ulcerosa) Alter > 40 Jahre genetische Faktoren

11 besser mit Rauchen aufhören eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko, Tumore zu entwickeln Signatur nicht angereichert Pharynx Mundhöhle Ösophagus Blase Leber Cervix Niere Pancreas Mutations-Signatur angereichert Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig Plattenepithel odds ratio für Krebsentwicklung bei Rauchern Science 2016;354:549

12 Erbe und Umwelt alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata Umweltfaktoren Umwelt-bedingte Mutationen Replikations-bedingte Mutationen ererbte Mutationen

13 CRC - familiäres Risiko 3% 1% 0% 26% sporadisch fam. gehäuft HNPCC FAP Hamart. Polyp. 70% Burt, Gastroenterology 2000

14 CRC - familiäres Risiko Ashkenasi 15% CRC-Risiko

15 hereditäres nicht-polypöses CRC HNPCC

16 HNPCC - Tumorspektrum Lokalisation Kolon/Rektum 34-73% 32-59% Endometrium 39-50% Ovar 7-8% Magen 1-6% ableitende Harnwege 2-8% Gallengang 1-4% Duodenum 1-4% ZNS 2% Pankreas 4% Talgdrüsen variabel

17 HNPCC Amsterdam II-Kriterien der klin. Diagnose 3 Verwandte 1. mit CRC oder assoziiertem Tumor (Endometrium, Dünndarm, ableitende Harnwege) 2 aufeinander folgende Generationen mit CRC 1 Erkrankter zum Diagnose-Zeitpunkt <50. LJ Ausschluss FAP

18 HNPCC revidierte Bethesda-Kriterien: Patient mit CRC vor dem 50. LJ 2 CRC oder assoziierte Tumore (Endometrium, Magen, Ovarien, Pankreas, Urothel, Gallengang, Dünndarm, Gehirn [meist Glioblastome], Talgdrüsenadenome, Keratoakanthome) CRC (<60. LJ), spezifische MSI, Histologie 1 Verwandter 1. mit CRC oder assoz. Tumor <50. LJ 2 Verwandte 1./2. mit CRC oder assoz. Tumor

19 HNPCC häufig jüngerer Patient CRC rechtsseitig ( 65%) häufig Zweittumore Familienanamnese + - autosomal dominant (70-80% Penetranz) kl. Diagnose mit Amsterdam II-Kriterien weitere Diagnostik am Tumor abhängig von revidierten Bethesda-Kriterien

20 Überlebensrate HNPCC bessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad. CRC scrc HNPCC Monate Stigliano, 2008

21 Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie) ab 18. LJ ab 25. LJ genetische Beratung, ggf. molekulargenetische Untersuchung jährliche Koloskopie Oberbauchsonographie gynäkologische Untersuchung einschl. transvaginalem US (Endometrium-Biopsie) ab 35. LJ jährliche Ösophago-Gastroskopie DGVS Konsensuskonferenz 2013,

22 DNA-Mutationen durchschnittliche Häufigkeit spontaner DNA-Läsionen pro Zelle + Tag Cytosin-Desaminierung Purin-Verlust Einzelstrang-Bruch Pyrimidin-Verlust 200 / ZxT / ZxT / ZxT / ZxT Doppelstrang-Brüche 9 / ZxT Crosslink Pyrimidin-Dimere 8 / ZxT

23 DNA-Reparatur 2015 Nobelisten Sancar, Modrich, Lindahl Fehler in DNA-Replikation / -Schädigung Mutationen allermeiste Fehler in Zellen repariert verschiedene Reparaturmechanismen Mutationen in DNA-Replikation 1 : 10 8 Basen

24 Mismatch Reparatur mismatch repair-enzyme erkennen in der Replikation Basenfehlpaarungen im neu synthetisierten DNA-Strang MSH2 A C MSH 3/6 fehlerhafte Base korrigiert MLH1 PMS2 mismatch proof reading

25 Excisions-Reparatur UV schadhafte Basen excidiert, mittels DNA-Polymerase ersetzt: Nukleotid-Excision Austausch 30 Basen UVB-Schäden, Karzinogene Einzelbasen-Excision 1-5 Basen ersetzt repariert oxidative Schäden C=C C=C C=C

26 DNA-Reparatur Versagen DNA-Reparaturmechanismen Mutationen somatische Gewebe altern umfangreiche Schäden programmierter Zelltod (Apoptose) betroffener Zellen (p53-induziert) Mutationen in Genen für DNA-Reparatur-Enzyme Mutationen, vorzeitiges Altern

27 Tumorentstehung bei HNPCC Mutation in einem DNA-Reparaturgen in Keimbahn: MLH1, MSH2, PMS2, MSH6 Doppelschlag-Modell (Knudson)

28 Doppelschlag-Modell (Knudson) Mutation 2. Mutation Soma-Zelle einer Normalperson somatische Mutation, selten; alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten Ursprungszelle eines Tumors

29 Tumorentstehung bei HNPCC Mutation in einem DNA-Reparaturgen (Keimbahn: MLH1, MSH2, PMS2, MSH6) 2. Schlag (Knudson-Modell) Akkumulation weiterer Mutationen, u.a. in Genen mit repetitiven Sequenzen

30 Zielgene HNPCC TGFBRII (A) 10 -Trakt reguliert Zellwachstum BAX (G) 8 -Trakt fördert Apoptose E2F4 (CAG) 13 -Trakt Transkriptionsaktivator MSH6 (C) 8 -Trakt MSH3 (A) 8 -Trakt

31 DNA slippage (ta) 15...cttg tatatatatatatatatatatatatatat gtttt......gaacatatatatatatatatatatatatatatacaaaa... DNA-Replikation...cttg tatatatatata...gaacatatatatatatatatatatatatatatacaaaa... Polymerase-Stop part. Strangtrennung...cttg tatatatatata...gaacatatatatatatatatatatatatatatacaaaa... versetztes Zusammenlagern (ta) 16...cttg tatatatatatatatatatatatatatatat gtttt......gaacatatatatatatatatatatatatatatatacaaaa...

32 HNPCC - Mikrosatellitenanalyse D17S250, (GT) 20 Tumorgewebe Normalgewebe Normal Tumorgewebe

33 HNPCC - Immunhistochemie MLH1 - MSH Jahre,, Colon ascendens

34 Procedere bei V.a. HNPCC Positive Amsterdam-/Bethesda-Kriterien + MSI Aufklärung gemäß Gen-DG / humangenetische Beratung Keimbahnmutations-Analyse Ergebnismitteilung im Rahmen genetischer Beratung Mutationsnachweis Lynch-Syndrom keine Mutation HNPCC-Syndrom prädiktive Testung für Angehörige Ausschluss Mutationsnachweis HNPCC-Vorsorge prädiktives Testen für Angehörige nicht möglich

35 HNPCC Vorsorgeempfehlungen für Mutationsträger

36 interdisziplinäres HNPCC-Team Hausarzt Humangenetik Psychologie Pathologie HNPCC- Familie Gynäkologie Chirurgie Selbsthilfe Innere

37 HNPCC - Molekulargenetik je nach Immunhistochemie DNA-Analyse des entsprechenden Gens Deletions-Analyse (MLPA: Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) 1,400 1,200 1,000 0,800 0,600 0,400 0,200 0,000 C5q31 C10p11.2 C3p23 C17q21 C4q25 C10p14 C11p12 MLH1.EX1 MLH1.EX2 MLH1.EX3 MLH1.EX4 MLH1.EX5 MLH1.EX6 MLH1.EX7 MLH1.EX8 MLH1.EX9 MLH1.EX10 MLH1.EX11 MLH1.EX12 MLH1.EX13 MLH1.EX14 MLH1.EX15 MLH1.EX16 MLH1.EX17 MLH1.EX18 MLH1.EX19 MSH2.EX1 MSH2 Ex 1 MSH2.EX2 MSH2.EX3 MSH2.EX4 MSH2.EX5 MSH2.EX6 MSH2.EX7 MSH2.EX8 MSH2.EX9 MSH2.EX10 MSH2.EX11 MSH2.EX12 MSH2.EX13 MSH2.EX14 MSH2.EX15 MSH2.EX16

38 HNPCC cave einige Darmtumore: MIN hoch-instabil teilweise MLH1-Ausfall Promotor-Hypermethylierung methylierungsspezifische MLPA

39 Koloskopie ist effektiv 3-jähriges Intervall CRC-Reduktion um 62% [Blutungsrisiko, Perforation bei Polypektomie 1%] deshalb Untersuchungsintervall jährlich, lebenslang

40 CRC: Therapie gemäß sek. Tumor-Mutationen personalisierte Medizin

41 familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) Gardner-Syndrom Inzidenz 1:10 000

42 FAP Symptome (klassisch) Manifestation im Dickdarm multiple (>100), adenomatöse Polypen gesamtes Kolon 1. Symptome häufig in 2. Lebensdekade Blut, Schleim im Stuhl Durchfälle, Verstopfungen Blähungen/Schmerzen/Gewichtsverlust

43 FAP Symptome extrakolische Manifestation Polypen im oberen GI adenomatöse Polypen im Duodenum benigne Drüsenkörperzysten im Magen congenitale Hypertrophien des retinalen Pigmentepithels (CHRPE) meist multipel und bilateral (80%) Osteome, Desmoide, epidermoide Zysten Gardner-Syndrom

44 APC-Gen Chromosom 5: 108 kb Protein mrna <9000 Basen 15 Exons differentiell gespleißt 2842 Aminosäuren (AS) Homodimer-Domäne AS 1-55 ß Catenin-Regulations-Domäne

45 APC-Mutationen und -Protein Bright-Thomas, 2002

46 APC/ß-Catenin/TCF-Signalkette

47 Entwicklung zum Ca normales Epithel hyperproliferatives Epithel - aberrante krypt. Foci kleines Adenom großes Adenom Colon- Karzinom COX-2 Überexpression 18q - APC- Mutation K ras- Mutation p53- Mutation

48 Entwicklung zum Ca - Medikation Aspirin,NSAIDs Folate Calcium Aspirin NSAIDs Östrogen Aspirin, NSAIDs normales Epithel hyperproliferatives Epithel - aberrante krypt. Foci kleines Adenom großes Adenom Colon- Karzinom COX-2 Überexpression 18q - APC- Mutation K ras- Mutation p53- Mutation

49 APC-Gen, 5q21, dominant MYH-Gen 1p34.1, rezessiv FAP klassische Form: >100 Polypen vor 40. LJ fast vollständige Penetranz, CRC-Risiko 100% Mutationsnachweis 85% attenuierte Form: <100 Polypen vor 40. LJ Genotyp/Phänotyp-Korrelation bzgl. Erkrankung und APC-Mutationsposition (erstes / letztes Drittel im Gen) Mutationsnachweis 30%

50 MAP (MUTYH-assoziierte Polyposis) / FAP2 MUTYH-Gen, 1p34, ar, geringes Wiederholungsrisiko 10 bis mehrere 100 Polypen vor 50. LJ CRC-Risiko ohne Therapie bis 100 % Adenome im Duodenum, Schilddrüse (Knoten, Struma, papilläres Schilddrüsenkarzinom) Diagnosestellung nur durch molekulargenetische Untersuchung 80% aller Patienten: c.536a>g (p.tyr179cys) und c.1187g>a (p.gly396asp) Genotyp-/Phänotyp-Korrelation: homozygot für c.536a>g schwerer betroffen

51 Procedere bei V.a. FAP/aFAP/MAP molekulargenetischer Test (APC/MUTYH) beim Indexpatienten humangenetische Beratung ggf. Tests weiterer Risikopersonen dringende Empfehlung der Vorsorgeuntersuchungen

52 FAP Vorsorgeempfehlungen für Patienten, Anlageträger und Risikopersonen ab 10. LJ jährlich Koloskopie + körperliche Untersuchung Abdomen- ( / ) + Schilddrüsen- Sonographie ( ) + augenärztliche Vorstellung + ÖGD ab 30. LJ (alle 1-3 Jahre) + Prokto- Kolektomie

53 Kumulativ (%) CRC: Inzidenz familiärer Formen Lebensalter

54 Kooperationspartner Raphaelsklinik Münster Darmkrebszentrum 0251/ Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234/ St. Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234/ St. Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234/ Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234/302-0 Kath. Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323/499-0 Kath. St. Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 02305/ ASV Ev. Krankenhaus Herne/Castrop Rauxel Tumorzentrum 02323/ Marienhospital Witten ggmbh Darmzentrum 02302/ Marienhospital Witten ggmbh Gynäkolog. Krebszentrum 02302/ Ev. Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281/ Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 0231/ Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 0441/ Kath. Kliniken Ruhrhalbinsel ggmbh Darmzentrum 0201/ Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 02330/62-0 Brustzentrum Bochum/Herne Brustkrebs 0234/509-1 Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 0201/ Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 02361/ Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323/ Diakonie Siegen Darmzentrum 0271/ ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 02302/ Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 0208/ Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304/

55 erblicher Brustkrebs (BRCA) + Eierstockkrebs (HBOC)

56

57 zum Jolie-Effekt Zahl der BRCA-Beratungen

58 BRCA häufigster Tumor der Frau in D: > Neuerkrankungen genetische + Umwelt-Risikofaktoren Hormontherapie? versch. Erkrankungsraten in divers. Ländern BRCA-Häufigkeit nach Umsiedeln

59 Krebs-Mortalität

60 BRCA Erkrankungsrisiko D (2011/ 12) Lebenszeitrisiko 10,9% Robert Koch Institut, 2015

61 3% 4% BRCA 4% 14% sporadisch fam. gehäuft BRCA1 BRCA2 BRCA? 75%

62 BRCA BRCA1: 17q21 BRCA2: 13q12.2 BRCA3 : 13q21 1,3%, familiär BRCA + Ovarialkrebs Ø bei rein familiärem BRCA viele weitere Gene

63 BRCA: Risikofaktoren

64 BRCA-Risiko Prävalenz für BRCA-Mutation nach Anamnese

65 Kriterien für genetischen Test 1 Frau vor dem 36. LJ an BRCA erkrankt vor dem 40. LJ an Ov-CA erkrankt vor dem 51. LJ an beidseitigem BRCA erkrankt an BRCA + Ov-CA erkrankt an BRCA oder Ov-CA + 1 Mann an BRCA erkrankt 2 Frauen an BRCA oder Ov-CA erkrankt, 1 <51. LJ 3 Frauen an BRCA oder Ov-CA erkrankt, unabhängig vom Erkrankungsalter

66 BRCA: Prädiktionsprogramme (BRCAPRO, BOADICEA, Cyrillic)

67 BRCA - erweiterte Vorsorge Hochrisikogruppe: pathogene Mutation im BRCA1- oder BRCA2-Gen BRCA Ovar-CA

68 erweiterte Vorsorge Hochrisikogruppe nachgewiesene pathogene Mutation in BRCA1 oder BRCA2 Lebenszeitrisiko >30% moderates Risiko Lebenszeitrisiko >18-20% modifizierte Vorsorge

69 erweiterte Vorsorge Brust > 25. LJ monatliche Selbstuntersuchung Brust, halbjährliche Tastuntersuchung (FA) und Ultraschall (>50. LJ eventuell jährlich) > 30. LJ jährlich Mammographie LJ jährlich MRT-Untersuchung

70 erweiterte Vorsorge Untersuchungsmethoden Sensitivität Spezifität MRI 77% 95,4% Ultraschall 36% 99,8% Mammographie 33% 96% klinische Untersuchung 9,1% 99,3% Mammographie + klin. Unters. 45% alle 4 Methoden 95% cave: falsch positive Befunde

71 erweiterte Vorsorge Ovar >25. LJ halbjährliche vaginale Tastuntersuchung durch FachärztIn >30. LJ halbjährlicher transvaginaler Ultraschall: Ovarien, Gebärmutter + Tumormarker Ca125 prophylaktische Operation

72 BRCA Risiko durch prophylakt. Operation BRCA BRCA Oophoroektomie Ovar-CA, Oophoroektomie Ovar-CA BRCA Mastektomie

73 Tumor-Risiko BRCA1-Mutation Prostata-CA: 3x erhöhtes Risiko (kumulatives Risiko mit 70 J.: 8%-16%) CRC: leicht erhöhtes Risiko (kumulatives Risiko mit 70 J.: bis 6%) BRCA2-Mutation, leicht erhöhte Risiken Darm-, Magen-, Ösophagus-, Pankreas-, Prostata-, Larynx-, Gallenblasen-Ca, Melanome, hämatologische Erkrankungen

74 Fall Brustkrebs ED 39J. Unterleibskrebs ED 40J Eierstockkrebs ED 59J Darmpolyp ED 37J. Darmkrebs ED 31J. BRCA2-Mutation

75 Prädisposition für BRCA 102 genomische Loci statistisch assoziiert mit BRCA europ asiat. BRCA-Patienten europ asiat. Kontrollen 18% des familiären Risikos erklärt

76 Fazit Krebs V.a. erbliche Tumordisposition - jung erkrankte Person - 1 Person: mehrere Tumore - mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum