Nr. 01/2018 vom

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1 Klinikdirektor Prof. Dr. med. Dr. phil. Gerhard Rogler Nr. 01/2018 vom UniversitätsSpital Zürich Gastroenterologie und Hepatologie Rämistrasse 100 CH-8091 Zürich Direktionssekretariat Tel Fax Mail IBD Leitender Arzt PD Dr. med. Luc Biedermann Oberärzte PD Dr. med. Benjamin Misselwitz Prof. Dr. med. Michael Scharl RRSehr geehrte Damen und Herren Gerne möchten wir Sie wieder betreffend unserer IBD-Studien am UniversitätsSpital Zürich informieren. Diese neue Information bekommen Sie aktuell, weil wir in letzter Zeit eine Reihe neuer Studien mit neuen Substanzen initiieren konnten oder kurz davorstehen. All diese neuen Substanzen erachten wir als vielversprechend und wir denken, dass diese gute Optionen für bisher Therapie-refraktäre Patientinnen und Patienten darstellen. Die neuen Therapien scheinen auch in Bezug auf die Nebenwirkungen in vielen Fällen eine Verbesserung darzustellen. Wir bitten Sie daher zu prüfen, ob für den/die einen oder anderen Ihrer Patient(inn)en die Studienteilnahme eine Alternative zum Beginn einer konventionellen Therapie mit bereits zugelassenen und erhältlichen Substanzen sein könnte. In der Anlage senden wir Ihnen eine Übersicht (Seite 2), sowie ausführliche Informationen (Seite 3 ff.) zu den derzeit am USZ im IBD Team laufenden klinischen Studien, bei denen noch Patienten eingeschlossen werden können. Zum Schluss dieses Newsletters finden Sie zudem noch einen Ausblick auf bald anlaufende Studien. Um die Therapieoptionen im Bereich der IBD weiterentwickeln zu können, sind wir als Studienzentrum sehr über Ihre Mithilfe dankbar. Wir denken, dass auch nach der Markteinführung einiger neuer Medikamente eine solche Weiterentwicklung notwendig ist. Letztendlich können wir alle, ganz besonders aber unserer Patientinnen und Patienten davon profitieren. 1

2 Einschlusskriterien Weitere Studienname Details 1. Studien zu Morbus Crohn (MC) 1.1. Studie zur Erfassung der Wirksamkeit und Sicherheit eines IL-23 Antikörpers (anti-p19) (Lilly) Neu initiiert im März 2018 mit voraussichtlichem Einschlussfenster für lediglich wenige Monate 1.2. Studie zur Erfassung der Wirksamkeit und Sicherheit von Filgotinib, einem JAK1 Inhibitor (GILEAD) 1.3. Studie zur Erfassung der Wirksamkeit und Sicherheit einer Adalimumab High dose Induction bei MC (Abbvie) 2. Studien zu Colitis ulcerosa (CU) 2.1. Studie zur Erfassung der Wirksamkeit und Sicherheit von Filgotinib, einem JAK1 Inhibitor (GILEAD) 2.2. Studie zur Erfassung der Wirksamkeit und Sicherheit eines JAK1 Inhibitors (Abbvie) 2.3. Studie zur Erfassung der Wirksamkeit und Sicherheit einer Adalimumab High dose Induction bei CU (Abbvie) 3. Weitere Studien 3.1. Schweizerische IBD-Kohorten Studie (SIBDCS) MC-Patienten/ Patientinnen MC-Patienten/ Patientinnen MC-Patienten/ Patientinnen CU-Patienten/ Patientinnen CU-Patienten/ Patientinnen CU-Patienten/ Patientinnen Alle IBD-Patienten/ Patientinnen 4. Studienstart demnächst 4.1. Risankizumab: p19 Antikörper bei Morbus Crohn Patienten MC-Patienten/ Patientinnen mit mittelschwerer bis schwerer Erkrankung 4.2. ACRE: Anthocyanin rich extract bei Colitis Ulcerosa CU-Patienten/ Patientinnen mit mittelschwerer bis schwerer Erkrankung 4.3. SHP647: MAdCAM1 Inihbitor bei Colitis Ulcerosa CU-Patienten/ Patientinnen mit mittelschwerer bis schwerer Erkrankung Seite 3 Seite 4 Seite 5 Seite 6 Seite 7 Seite 8 Seite 9 Seite 9 Seite 9 Seite 10 2

3 1. Studien zu Morbus Crohn 1.1. Phase II, multizentrisch, Parallelarm, Placebo kontrollierte Studie des Wirkstoffes LY , einem Interleukin (IL)-23 Antikörper, der spezifisch an die p19 Untereinheit des IL bindet. Bei Patienten mit aktivem Morbus Crohn (Lilly) Der IL-23 Stoffwechselweg spielt eine entscheidende Rolle bei Morbus Crohn. Das Studienmedikament soll dabei spezifisch an die p19 Untereinheit des IL-23 binden. In experimentellen Studien konnte gezeigt werden, dass die Blockade von IL-23 eine suffiziente Weise darstellt, autoimmune Entzündungen zu reduzieren. Im Vergleich zu anderen IL-23 Antikörpern, welche unspezifisch oder zusätzlich an die p40-untereinheit binden, treten weniger Nebenwirkungen auf. Durch die p40-untereinheit wird unter anderem auch der IL-12 Stoffwechselweg stimuliert. Die Patienten werden über 6 Wochen mit unterschiedlichen Dosierungen (1000mg, 600mg oder 200mg; i.v.) oder Placebo behandelt. Im Anschluss erfolgt eine Rerandomisierung (dann i.v. oder s.c. Injektionen). Patienten, welche im Placebo Arm sind, erhalten nach 6 Wochen automatisch eine Induktionstherapie mit 1000mg i.v.. Nach Abschluss folgt eine open-label Erhaltungstherapie. Einschlusskriterien: Patienten/ Patientinnen mit aktivem Morbus Crohn Männer und Frauen 18 und 75 Jahren Stuhlfrequenzen 4 (ungeformt oder wässrig) und/ oder abdominelle Schmerzen 2 SES-CD Score 7 respektive 4 bei reinem Ileum Befall 5-ASA, Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Metothrexat und Steroide 20 mg als Begleitmedikation in stabiler Dosierung möglich (3 respektive 4 Wochen) Vorbehandlung mit 1 Biologika erlaubt Keine rezente Therapie (vor 8 Wochen) mit TNF-Hemmer oder Vedolizumab (vor 12 Wochen) Extrem selektiver und - auf Basis der dermatologischen Literatur - auch äusserst sicherer Biologika -Therapie- Ansatz. Studien-Daten bei der Psoriasis deuten darauf hin, dass die klinische Wirksamkeit trotz selektiverer Zytokinhemmung (nur noch IL-23, aber nicht zusätzlich IL-12 wie bei Ustekinumab) sogar therapeutisch wirksamer sein könnte, als die kombinierte IL-12/23 Hemmung. Bisher refraktäre Patienten auf sämtliche Biologika (ausser Ustekinumab Ausschlusskriterium), oder auch Biologika-naive Patienten, könnten aufgrund des guten Nutzen-Risikoprofils von dieser Therapie profitieren. In Kürze erwarten wir auch den Beginn einer Studie mit dieser Substanz bei Colitis ulcerosa. 3

4 1.2. Doppel verblindete, randomisierte, Placebo kontrollierte Phase IIb/III Studie zur Evaluierung der Wirksamkeit und Sicherheit von Filgotinib in der Induktions- sowie Erhaltungstherapie (bei Remission) bei Patienten mit mässig bis schwer aktivem Morbus Crohn (GILEAD) Januskinasen (JAKs) sind intrazelluläre cytoplasmäre Tyrosinkinasen, welche im Transduktionsweg von Zytokinen eine Rolle spielen. Unter anderem werden die Signalwege von Zytokinen, Growth-Factors und Hormonen (inklusive IL-6) blockiert. Während der Studie werden drei Kohorten unterschieden: 200mg Filgotinib, 100mg Filgotinib oder Placebo, jeweils einmal täglich. Nach der Induktionsphase erfolgt nach 10 Wochen eine Wirksamkeitsbeurteilung und Re-Randomisierung für die Maintenance-Studie bis Woche 58. Non-Respondern wird die Möglichkeit gegeben, open-label Filgotinib im Umfang einer Langzeitstudie zu erhalten. Einschlusskriterien: Patienten/ Patientinnen mit mässig bis schwerem Morbus Crohn Männer und Frauen 18 und 75 Jahre Endoskopisch und histopathologisch verifizierter Morbus Crohn 6 Monate CDAI 220 und 450 sowie PRO2 score 2 oder Stuhlfrequenz 4/ Tag SES-CD 6 Begleitmedikation mit 5-ASA, 6-MP oder MTX unter stabiler Dosis (4 Wochen) sowie orale Corticosteroide unter stabiler Dosis ( 30mg/ Tag Prednisolon, 2Wochen) erlaubt Vorbehandlung mit TNF Antagonisten oder naiv JAK-Inhibitoren werden mit grossem Erfolg bereits seit längerem in der Rheumatologie eingesetzt. Bisher noch keine Zulassung für Colitis ulcerosa oder M. Crohn. Die Substanz bietet sich also gerade auch für Patienten an, welche bisher ein ungenügendes Ansprechen auf TNF-Hemmer oder Vedolizumab gezeigt haben, aber aufgrund des schnellen Wirkeintritts und der peroralen Gabe aber auch für anti-tnf naive Patienten. Die guten Studiendaten mit dem Tofacitinib und die Tatsache, dass sehr viele Firmen verschiedene JAK-Inhibitoren, sowohl für Colitis als auch Crohn entwickeln sprechen zudem für sich. 4

5 1.3. Studie zur Evaluation eines neuen High-dose-Induction Therapieschemas mit Adalimumab (Humira) zur Behandlung eines mässig aktiven bis schweren Morbus Crohn (Abbvie) Diese Phase III Studie soll zeigen, dass mit einer höheren Adalimumab-Induktionsdosierung höhere Remissionsraten erzielt werden können. Die Patienten/ Patientinnen erhalten, falls sie in den Hochdosisbehandlungsarm randomisiert werden 160 mg Adalimumab wöchentlich, 4 Wochen lang. Anschliessend erfolgt die Standarderhaltungstherapie mit 40 mg alle 2 Wochen. Einschlusskriterien: Patienten/ Patientinnen mit mässig aktivem oder schwerem Morbus Crohn Männer und Frauen 18 Jahre 75 Jahre Endoskopisch verifizierter Morbus Crohn 3 Monate CDAI 220 und 450, SES-CD 6 5-ASA, Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Metothrexat und Steroide 40 mg als Begleitmedikation in stabiler Dosierung möglich Remicade-Erfahrung erlaubt, falls sekundärer Wirkverlust oder Intoleranz zum Abbruch der Therapie führte Seit längerem geht man davon aus, dass die Induktionsdosis gerade bei aktiver Erkrankung bei den subkutanen TNF-Hemmern zu tief sein könnte. Für Patienten ist die Studie insofern hoch attraktiv, als dass es kein Risiko einer Placebo-Gruppe gibt, sondern lediglich die Aussicht auf eine deutlich höhere und wahrscheinlich auch effizientere Induktion mit einer etablierten und sicheren Substanz. 5

6 2. Studien zu Colitis ulcerosa 2.1. Doppel verblindete, randomisierte, Placebo kontrollierte Phase IIb/III Studie zur Evaluierung der Wirksamkeit und Sicherheit von Filgotinib in der Induktions- sowie Erhaltungstherapie (bei Remission) bei Patienten mit mässig bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (GILEAD) Januskinasen (JAKs) sind intrazelluläre cytoplasmäre Tyrosinkinasen, welche im Transduktionsweg von Zytokinen eine Rolle spielen. Unter anderem werden die Signalwege von Zytokinen, Growth-Factors und Hormonen (inklusive IL-6) blockiert. Während der Studie werden drei Kohorten unterschieden: 200mg Filgotinib, 100mg Filgotinib oder Placebo, jeweils einmal täglich. Nach der Induktionsphase erfolgt nach 10 Wochen eine Wirksamkeitsbeurteilung und Re-Randomisierung für die Maintenance-Studie bis Woche 58. Non-Respondern wird die Möglichkeit gegeben open-label Filgotinib im Umfang einer Langzeitstudie zu erhalten. Einschlusskriterien: Patienten/ Patientinnen mit mässig aktiver Colitis ulcerosa Männer und Frauen 18 Jahre 75 Jahre Endoskopisch verifizierte CU mit histopathologischer Befundsicherung 6 Mon. Mayo-Score 6-12 mit endoskopischem Score: 2 Inadäquates Ansprechen auf Steroide, Immunmodulatoren oder Biologika 5-ASA, Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Metothrexat und Steroide 30 mg als Begleitmedikation in stabiler Dosierung TNF-a-Antikörper Vorbehandlung erlaubt, aber auch naive Patienten JAK-Inhibitoren werden mit grossem Erfolg bereits seit längerem in der Rheumatologie eingesetzt. Bisher noch keine Zulassung für Colitis ulcerosa oder M. Crohn. Die Substanz bietet sich also gerade auch für Patienten an, welche bisher ein ungenügendes Ansprechen auf TNF-Hemmer oder Vedolizumab gezeigt haben, aber aufgrund des schnellen Wirkeintritts und der peroralen Gabe aber auch für anti-tnf naive Patienten. Die guten Studiendaten mit dem Tofacitinib und die Tatsache, dass sehr viele Firmen verschiedene JAK-Inhibitoren, sowohl für Colitis als auch Crohn entwickeln sprechen zudem für sich. 6

7 2.2. Doppel verblindete, randomisierte, Placebo kontrollierte Phase 2b/3 Studie zur Evaluierung der Wirksamkeit und Sicherheit von ABT-494 in der Induktions- sowie Erhaltungstherapie bei Patienten mit mässig bis schwer aktiver Colitis Ulcerosa (Abbvie) Januskinasen (JAKs) sind intrazelluläre cytoplasmäre Tyrosinkinasen, welche im Transduktionsweg von Zytokinen eine Rolle spielen. Unter anderem werden die Signalwege von Zytokinen, Growth-Factors und Hormonen (inklusive IL-6) blockiert. Während der Studie werden vier Kohorten unterschieden: ABT mg, 15mg, 30mg, 40mg oder Placebo. Nach der 8-wöchigen Induktionsphase erfolgt eine Wirksamkeitsbeurteilung und Re- Randomisierung für die Maintenance-Studie bis Woche 44. Non-Respondern wird die Möglichkeit gegeben, open-label ABT-494 im Umfang einer Langzeitstudie zu erhalten. Einschlusskriterien: Patienten/ Patientinnen mit mässig bis schwerer Colitis Ulcerosa Männer und Frauen 18 und 75 Jahre Colitis Ulcerosa-Diagnose >90 Tage Adaptierter Mayo-Score 5-9 mit endoskopischem Score: 2 Inadäquates Ansprechen auf Steroide, Immunmodulatoren oder Biologika 5-ASA, Metothrexat und Steroide 30 mg als Begleitmedikation in stabiler Dosierung möglich TNF-a-Antikörper Vorbehandlung erlaubt, aber auch naive Patienten JAK-Inhibitoren werden mit grossem Erfolg bereits seit längerem in der Rheumatologie eingesetzt. Bisher noch keine Zulassung für Colitis ulcerosa oder M. Crohn. Die Substanz bietet sich also gerade auch für Patienten an, welche bisher ein ungenügendes Ansprechen auf TNF-Hemmer oder Vedolizumab gezeigt haben, aber aufgrund des schnellen Wirkeintritts und der peroralen Gabe aber auch für anti-tnf naive Patienten. Die guten Studiendaten mit dem Tofacitinib und die Tatsache, dass sehr viele Firmen verschiedene JAK-Inhibitoren, sowohl für Colitis als auch Crohn entwickeln sprechen zudem für sich. 7

8 2.3. Studie zur Evaluation eines neuen High-dose-Induction Therapieschemas mit Adalimumab (Humira) zur Behandlung einer mässig aktiven bis schweren Colitis ulcerosa (Abbvie) Diese Phase 3 Studie soll zeigen, dass mit einer höheren Adalimumab-Induktionsdosierung höhere Remissionsraten erzielt werden können. Die Patienten/ Patientinnen erhalten, falls sie in den Hochdosisbehandlungsarm randomisiert werden 160 mg Adalimumab wöchentlich, 4 Wochen lang. Anschliessend erfolgt die Standarderhaltungstherapie mit 40 mg alle 2 Wochen, bzw. eine auf dem gemessenen Talspiegel basierte Behandlung. Einschlusskriterien: Patienten/ Patientinnen mit mässig bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa Männer und Frauen 18 Jahre 75 Jahre Endoskopisch verifizierte Colitis ulcerosa 90 Tage Mayo-Score: 6-12 mit endoskopischem Subscore: ASA, Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Metothrexat und Steroide 40 mg als Begleitmedikation in stabiler Dosierung möglich Remicade-Erfahrung erlaubt, falls sekundärer Wirkverlust oder Intoleranz zum Abbruch der Therapie führte Seit längerem geht man davon aus, dass die Induktionsdosis gerade bei aktiver Erkrankung bei den subkutanen TNF-Hemmern zu tief sein könnte. Für Patienten ist die Studie insofern hoch attraktiv, als dass es kein Risiko einer Placebo-Gruppe gibt, sondern lediglich die Aussicht auf eine deutlich höhere und wahrscheinlich auch effizientere Induktion mit einer etablierten und sicheren Substanz. 8

9 3. Weitere Studien 3.1. Schweizer IBD-Kohorten Studie Alle Patienten/ Patientinnen/ Patientinnen, welche an einem Morbus Crohn oder an einer Colitis ulcerosa leiden, können an dieser Studie teilnehmen. Das Ziel dieser, durch den Nationalfonds unterstützten IBD-Kohorten- Studie, ist es, weitere Informationen zum natürlichen Verlauf der Erkrankungen und über das Ansprechen auf die Therapie zu erlangen. Diese Untersuchungen werden langfristig helfen nicht nur die Versorgung für IBD- Patienten/ Patientinnen zu verbessern, sondern auch die Vergütung für die aufwändige Therapie zu erhalten. Zudem sollen soziale und psychische Einflüsse in der IBD-Kohorte untersucht werden. Sollten Sie Patienten/ Patientinnen mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen behandeln, wären wir Ihnen dankbar, wenn diese Patienten/ Patientinnen ebenfalls in die Schweizerische IBD-Kohorten Datenbank eingeschlossen werden könnten. Selbstverständlich bleiben Sie bei Einschluss weiterhin der betreuende Arzt/ Gastroenterologe. Falls Sie daran interessiert sind, freuen wir uns über eine Kontaktaufnahme. In der Schweiz haben wir die exzellente Möglichkeit, mehr über den Langzeitverlauf von Patienten mit IBD zu erfahren hinsichtlich Komplikationen, Medikation, Lebensqualität und diversen anderen Aspekten. Dieses Wissen kommt dann nicht nur den Patienten, sondern allen behandelnden Ärzten zu Gute. Für gute repräsentative Daten, die ein möglichst präzises Abbild der Realität vermitteln können, ist es besonders wichtig, dass auch Patienten, die abseits der Universitätsspitäler von niedergelassenen oder im Spital arbeitenden Kollegen berücksichtigt werden. 4. Studienstart demnächst 4.1. Risankizumab: A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Induction Study to Assess the Efficacy and Safety of Risankizumab in Subjects with Moderately to Severely Active Crohn's Disease who Failed Prior Biologic Treatment. Mit Risankizumab wird ein weiterer Vertreter der Präparate untersucht, die spezifisch an die p19 Untereinheit des IL-23 binden und somit den IL-23 Pathway hemmen. (Während «first of its kind» Ustekinumab noch p19 und p40 band und somit IL-23 und IL-12 inhibierte, konzentrieren sich die Folgepräparate LY (Siehe 1.1. «Lilly») und Risankizumab nur noch auf p19. Grund dafür ist das bessere Nebenwirkungs-und Nutzenprofil gemäss bisherigen Erkenntnissen. Einige dieser Präparate haben bereits bei anderen autoimmunen Erkrankungen (z.b. Plaque-Psoriasis und Psoriasis-Arthritis) eine signifikante Besserung gezeigt und befinden sich teilweise in Vorbereitung, um auch bei Colitis Ulcerosa getestet zu werden ACRE: A multi-center, multi-national, randomized, double-blind, placebo controlled, parallel group, PHASE IIa Study to evaluate the efficacy, safety and tolerability of an anthocyanin rich extract (ACRE) in PATIENTS with ulcerative colitis Blaubeeren im Speziellen die darin enthaltenen Anthocyanine- stehen (ähnlich wie Curcuma) seit längerem im Verdacht, bei Colitis Ulcerosa auf natürliche Weise eine Besserung herbeiführen zu können. Nach einer vielversprechenden eigenen Pilotstudie sollten die Vorbereitungen für den Start einer klinischen Studie mit angereicherten Anthocyaninen diesen Sommer beendet sein, so dass konzentrierte Blaubeeren voraussichtlich ab Sommer den ersten Patienten im Rahmen dieser Studie zugeführt werden können. 9

10 4.3. SHP647: Phase 2b/3, a multicenter, randomized double-blind, placebo controlled, parallelgroup Induction and Maintenance Study to assess the efficacy and safety of SHP647, a MAdCAM1 inhibitor, in Patients with moderate to severe ulcerative Colitis (Shire) Die Hemmung von MAdCAM1 durch Inhibierung der α4β7 positiven Lymphozyten mittels Bindung an die α4β7 Integrine hat sich mit der Erforschung und Zulassung von Vedolizumab bisher als äusserst sicher und effizient erwiesen. Mit SHP647 wird der Versuch unternommen, MAdCAM1 direkt an der Endothel-Seite zu blockieren und nicht wie bis anhin über Integrine. Durch die selektive Wirkung im Darm erhofft man sich noch bessere Ergebnisse. Zudem könnte man SHP647 subcutan verabreichen und würde die Verabreichung daher deutlich vereinfachen. Sollten Sie weitere Fragen zu unseren Studien haben, oder konkretes Informationsmaterial benötigen, dann zögern Sie bitte nicht, uns zu kontaktieren. Unser Studienarzt Herr René Roth, steht Ihnen gerne für Auskünfte zur Verfügung. René Roth Studienarzt Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie Universitätsspital Zürich Rämistrasse Zürich (Schweiz) Telefon: +41 (0) Mail: Rene.Roth@usz.ch Wir freuen uns auf eine weiterhin gute Zusammenarbeit mit Ihnen. Freundliche Grüsse PD Dr. L. Biedermann, Leitender Arzt Prof. Dr. med. Dr. phil. G.Rogler, Chefarzt Prof. Dr. M. Scharl, Oberarzt; PD Dr. B. Misselwitz, Oberarzt; René Roth, Studienarzt; Sabine Burk, Study Coordinator; Nicole Obialo, Study Coordinator; Mirjam Blattmann, Study Coordinator; Laura Cimander, Study Coordinator 10