Zürcher Unterländer Symposium Diabetes mellitus: Fallbeispiele. Dr. A. Bühler Leitende Aerztin Endokrinologie/Diabetologie Spital Bülach

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1 Zürcher Unterländer Symposium Diabetes mellitus: Fallbeispiele Dr. A. Bühler Leitende Aerztin Endokrinologie/Diabetologie Spital Bülach

2 Fall 1 52-jähriger Patient mit Diabetes mellitus Typ 2, ED 2007 Status: BMI 34kg/m2,kardiopulmonal kompensiert, BD 150/90mmHg, noch keine diabetes-assoziierten Spätfolgen Labor: HbA1c von 7.9%, Cholesterin 5.4mmol/l, LDL-Cholesterin 3.3mmol/l, HDL-Cholesterin 0.9mmol/l, Triglyceride 2.1mmol/l Therapie bisher: Lifestyle-Massnahmen, Metformin 2x1g/d und Diamicron MR Procedere?

3 Therapie-algorithmus (CH) Stufe 1 HbA1c bei Dia<10% keine akute KH: Lifestyle Modifikation Metformin HbA1c bei Diagnose >10% HbA1c >8.5% und KH Stufe 2 HbA1c >7% HbA1c >8.5% +Sulfonylharnstoff oder Glinid in ausgewählten Situationen Glitazone oder Glinide oder GLP-1 Analoge Insulintherapie (IIT) beginnen, sekundär bei guter BZ-Kontrolle Reduktion auf Basis-Insulin und/oder oad HbA1c >7% + Glitazone oder Gliptin oder GLP-1-Analogon zusätzlich Sulfonylharnstoff HbA1c >7% zusätzlich lang wirksames Insulin (am effektivsten) HbA1c >7% Intensivierte Insulintherapie nach Basis-Bolus-Prinzip Schweiz. Med. Forum 2009;9(3); 50-55

4 Fall 1 Beginn mit Basis-Insulin Insulatard (beste Evidenz) oder Therapieversuch mit Byetta oder Victoza oder Kombi mit Januvia oder Galvus oder Kombi mit Glitazon

5 Entstehung des Diabetes mellitus Typ 2 Gestörte Blutzucker- Produktion der Leber Insulinresistenz Hoher Blutzucker Veränderung der Insulinausschüttung Verminderte Insulinausschüttung Funktionsstörung des Pancreas

6 Beta-Zellfunktion beim DM Typ 2 Abnahme der Beta-Zellfunktion Therapieanpassung zum Erreichen der Zielwerte UKPDS Diabetes 1995

7 Medikamente mit Verbesserung der Insulinresistenz Glitazone: Pioglitazon (Actos ), Rosiglitazon (Avandia ) Wirkung: erhöht die Insulinsensitivität bei Muskel-, Fettzellen vermindert Glukose-Freisetzung aus der Leber vermindert Freisetzung von Fettsäuren vermehrte Bildung von Fettzellen Indikation: Diabetes mellitus Typ 2, insbesondere bei Hyperlipidämie, Lipodystrophie-Syndromen (Actos ) Vorteil: wenig Hypoglykämien Vorsicht: Gewichtszunahme! Oedeme, Achtung bei schwererer Herzinsuffizienz, Erhöhung der Leberwerte, vermehrte Osteoporose Kombinationspräparate mit Metformin (Avandamet,Competact )

8 Praktisch alle Therapien resultieren in einer Gewichtszunahme 8 UKPDS: up to 8 kg in 12 years 100 ADOPT: up to 4.8 kg in 5 years Change in weight (kg) Insulin (n=409) Glibenclamide (n=277) Weight (kg) Metformin (n=342) Years from randomisation Time (years) Conventional treatment (n=411); diet initially then sulphonylureas, insulin and/or metformin if FPG >15 mmol/l Rosiglitazone Metformin Glibenclamide UKPDS 34. Lancet 1998:352: n=at baseline; Kahn et al (ADOPT). New Engl J Med 2006;355:

9 Incretine Hormone des Magen/Darm-Apparates 1. Glucagon-Like-Peptide-1 (GLP-1) wichtigstes Incretin (70-80% des Incretin-Effekts) 2. Glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP) ) Ausschüttung von den L- Zellen des Dünndarms nach Nahrungsmittelaufnahme rascher Abbau durch DPP-IV (Dipeptidyl-Pepitdase- IV)

10 Inkretine und Insulinausschüttung Plasma glucose Insulin response Plasma glucose (mmol/l) Time (min) Plasma glucose (mg/dl) Insulin (mu/l) Incretin effect Time (min) Oral glucose load (50 g) IV glucose infusion Die Insulinausschüttung ist nach oralem Glucoseload grösser als bei i.v. Gabe bei ähnlichen Plasmaglucose-Werten Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46 52, healthy volunteers (n=8)

11 Wirkungen der Inkretine Pancreas Insulin- Sekretion (glucose-abhängig) and beta-cell- Sensitivität Insulin-Synthese Glucagon-Sekretion (glucose-abhängig) Beta-cell mass* Brain verminderte Energieaufnahme Liver Hepatischer glucoseoutput GI tract Motility Gewichtsreduktion *in Tierstudien

12 Incretin-basierte Therapien GLP-1 receptor Agonisten DPP-4 inhibitoren, z.b., sitagliptin, vildagliptin, saxaglipitin Human GLP-1 analoga, z.b. Liraglutide Exendin-basierte Therapien, z.b. Exenatide

13 Incretine Exenatide (Byetta ) = Künstlich hergestelltes Gila monster: Heloderma suspectum Exendin-4 (GLP-1 ähnlich) Liraglutid (Victoza ) = humanes GLP-1-Analogon Indikation: - Diabetes mellitus Typ 2, nur in Kombination mit Metformin und/oder Sulfonylharnstoffen/Glitazonen, KEINE Kombination mit Insulin Zulassung: - Byetta : seit Dez zugelassen - Victoza : seit 2009 zugelassen

14 Incretine Exenatide Byetta Häufige Nebenwirkungen Gastrointestinale Symptome (Uebelkeit, Erbrechen, Durchfall), Kopfschmerzen, Schwindel Vorsicht: Hypoglykämie in Kombination mit Sulfonylharnstoffen Keine Langzeiterfahrungen / Studien Negativ: 2x tgl. sc. Injektion 1h vor der Mahlzeit Teuer: Tageskosten 5 und 10ug: 6.70CHF Positiv: Gewichtsreduktion Pankreasprotektion? To come: Byetta als Wochenspritze Liraglutide Victoza Häufige Nebenwirkungen Gastrointestinale Symptome (Uebelkeit, Erbrechen, Durchfall), Kopfschmerzen, Schwindel Vorsicht Hypoglykämie in Kombination mit Sulfonylharnstoffen Keine Langzeiterfahrungen / Studien Negativ: Teuer: Tageskosten 0.6mg/d 2.85, 1.2mg/d 5.70, 1.8mg/d 8.50CHF Positiv: 1xtgl. unabhängig von Mahlzeit Gewichtsreduktion vergleichbar mit Exenatide Pankreasprotektion?

15 Incretine: DPP-IV-Inhibitoren Sitagliptin (Januvia ), Vildagliptin (Galvus ) Neu: Saxagliptin (Onglyza ) Wirkung: Orale DPP-IV- Hemmer Hemmung des Abbaus von GLP-1 und GIP Nebenwirkungen: Juckreiz, Nausea, Durchfall, Schwindel Vorsicht: Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz, DPP-IV ist verantwortlich für den Abbau von > 20 anderen Hormonen, Langzeitwirkung nicht klar Kombinationspräparate: Janumet, Galvumet (50/500, 50/850, 50/1000mg)

16 Therapieoptionen Alle oralen Antidiabetika und Incretine senken das HbA1c um % Kontraindikation bei Schwangerschaft, Typ- 1-Diabetes mellitus, nach Pankreasresektion

17 Kosten Antidiabetika/Inkretine Metformin 1g : 0.44CHF bei Tagesdosis Diamicron MR30 : 0.71CHF bei Tagesdosis Januvia 100mg: 2.83CHF bei Tagesdosis Janumet 50/1000mg: 2.83CHF bei Tagesdosis Galvus 50mg: 2.70CHF bei Tagesdosis Galvumet 50/1000mg 2.70CHF bei Tagesdosis Actos 30mg 2.60CHF bei Tagesdosis Levemir /Lantus 2.12CHF bei Tagesdosis 30I.E. Novorapid 1.56CHF bei Tagesdosis 30I.E. Novomix CHFbei Tagesdosis 40I.E. zusätzlich Verbrauchsmaterial Byetta 5ug und 10ug 6.70CHF pro Tag Victoza 0.6mg 2.85CHF pro Tag Victoza 1.2mg 5.70CHF pro Tag Victoza 1.8mg 8.50CHF pro Tag zusätzlich Verbrauchsmaterial

18 Fall 1 52-jähriger Patient mit Diabetes mellitus Typ 2, ED 2007 Status: BMI 34kg/m2,kardiopulmonal kompensiert, BD 150/90mmHg, noch keine diabetes-assoziierten Spätfolgen Labor: HbA1c von 7.9%, Cholesterin 5.4mmol/l, LDL-Cholesterin 3.3mmol/l, HDL-Cholesterin 0.9mmol/l, Triglyceride 2.1mmol/l Therapie bisher: Lifestyle-Massnahmen, Metformin 2x1g/d und Diamicron MR Procedere?

19 Kampf gegen alle cardiovaskuläre Risikofaktoren!

20 Steno II Studie Risikoreduktion nach 7.8y 53% für CVD 61% für Nephropathie 58% für Retinopathie 63% für autonome NP NEJM 2003; 348:383-93

21 Steno II follow-up ARR 20%; NNT 5 ARR 29%; NNT 3 Dominante Strategie bezüglich Überleben und Kosteneffektivität im Setting des Allgemein- Praktikers in Dänemark Gaede P, NEJM 9/2008, EASD 2006 STENO 2 Presentation

22 Behandlungsziele bei Diabetes mellitus HbA 1c < 7.0%, < 6.5% falls keine Hypoglykämien Blutdruck < 130/80 mmhg Bei Proteinurie < 125/75 mmhg Lipide Cholesterin < 5.0 mmol/l Quotient: Tot-C/HDL-C < 5 LDL-Cholesterin < 2.6 mmol/l (Prim-präv.) < 1.8 mmol/l (Sek.präv.) HDL-Cholesterin > 1.0mmol/l (Männer, >1.3mmol/l (Frauen) Triglyzeride < 1.7 mmol/l Gewichtsreduktion falls BMI > 25 kg/m 2 Nikotin-Stopp Intensivierung der körperlichen Aktivität

23 The burden of treatment failure Diabetes care 2004, 27: Int j Clin Pract 2006, 60: Therapieanpassung bei HbA1c >8% 67% wenn vorher nur lifestyle 35% wenn vorher lifestyle und Sulfonylharnstoff 45% wenn vorher lifestyle und Metformin 19% wenn vorher lifestyle, Metformin und SH Zu Beginn der Insulintherapie waren Patienten durchschnittlich 5 Jahre mit HbA1c >8% und mehr als 10 Jahre mit HbA1c >7% Patientencompliance 50% für orale Antidiabetika 50% für Antihypertensiva 70% für Lipidsenkende Medikamente 78% für Aspirin nur 35% nahmen alle verordneten Medikamente ein

24 Take home message Fall 1 Konsequente schrittweise Anpassung und Eskalation der Therapie Keine Zurückhaltung mit Insulintherapie (effiziente Therapie!) Therapie aller kardiovaskulären Risikofaktoren!

25 Fall 2 48-jähriger Patient Anamnese: Oberbauchschmerzen seit 2-3 Monaten, fühlt sich elend und müde, regelmässiger Aethylgenuss, körperlicher Zerfall in den letzten 2 Monaten, Gewichtsverlust von 8kg Status: BMI 26.8kg/m2, Druckdolenz Oberbauch, Kardiopulmonal kompensiert Labor: BZ 29mmol/l, HbA1c 15.6mmol/l, Lipase 1076 U/l, TG 64mmol/l, Cholesterin 9.2mmol/l, LDL nicht bestimmbar bei hohen TG, abga: ph 7.3, BE -5, Urin: Ketonkörper + FA: Grossmutter mit Diabetes mellitus Typ 2 Beurteilung, Procedere?

26 Fall 2 Diagnose: neu diagnostizierter DM und Hyperlipidämie mit mögl. Pankreatitis

27 Erstbehandlung Insulin: Indikation Entgleister Diabetes: Insulinmangel Symptome: Polyurie, Polydipsie, Gewichtsverlust, Katabolismus, Müdigkeit Laborwerte bei Erstdiagnose: HbA1c >10%, HbA1c > 8.5% und KH, Nüchtern- BZ > 14 mmol/l, Gelegenheits-BZ > 16 mmol/l, Ketonurie DD Typ 1 Diabetes HbA1c >7% bei bekanntem DM2 und 2er/3er-Kombination mit oad Besondere Situationen: Akuterkrankung (z.b. Myokardinfarkt, perioperativ, Hypertriglyceridämie, TPN) Schwangerschaft hochdosierte Steroide Schmerzhafte Polyneuropathie

28 Vorteile der frühen Insulintherapie 380 Patienten, neudiagnostizierter Diabetes mellitus Typ 2, Alter Jahre Therapie: Insulinpumpe vs Basis-Bolus-Therapie vs orale Antidiabetika Therapiestop nach 2 Wochen Normoglykämie Remissionrate nach 1 Jahr Insulinpumpe 51% Basis-Bolus 45% orale Antidiabetika 26% Weng J et al, Lancet 2008

29 Insulinwirkung Membraneffekt: Glukose Aminosäuren Kalium, Phosphat intrazellulär Metabolischer Effekt: Anabol: Glukoneogenese, Lipidsynthese, Proteinsynthese Hemmung kataboler Prozesse: Glykogenolyse, Proteolyse, Lipolyse Insulin erhöht die Clearance von Chylomikronen und von VLDL (beide reich an TG) über die Stimulation der LPL

30 Hypertriglyzeridämie Zuviel VLDL und/oder Chylomikronen Bei TG > 20 mmol/l praktisch immer auch Chylomikronen

31 Chylomikronensyndrom - Aetiologie Familiäres Chylomikronensyndrom (Kindesalter, extrem selten) Homozygoter Lipoproteinlipasedefekt (LPL, 1: ) Apolipoprotein C2 Mangel (20 Familien) Primäre Hypertriglyzeridämie Familiär kombinierte Hyperlipidämie (FCHL, 1:200!, KHK ) Familiäre Dysbetalipoproteinämie (Typ III, 1:10 000, Apo E2/E2) Familiäre Hypertriglyzeridämie, heterozygoter LPL-Defekt, UND Sekundäre Hypertriglyzeridämie/exacerbierender Faktor Fett-/Zucker-/Alkoholexzess - Nephrot. Syndrom Entgleister DM - Lipodystrophien Medikamente - Paraproteinämie Schwangerschaft - Glykogenose Typ 1 Cushing

32 Medikamentös induzierte Hypertriglyzeridämie Retinoide (Isotretinoin, Acitretin - Neotigason ) HAART Oestrogene, Tamoxifen, Clomiphen Zyprexa, Leponex Interferon Betablocker Thiazide Ciclosporin Amiodaron Gallensäurebinder

33 Chylomikronensyndrom - Klinik Chylomikronämie, Triglyzeride > 20 mmol/l Akute Pankreatitis Paraesthesien Neuropsychiatrische Symptome Eruptive Xanthome Lipaemia retinalis

34 Eruptive Xanthome

35 Behandlung und Verlauf Fall 2 Procedere: nüchtern wegen TG Gefahr der Pankreatitis Insulintherapie nach BBS (initial Basis und Korrektur, solange nüchtern) Insulin induziert LPL d.h. bei Insulinmangel werden TG nicht abgebaut Heparin E/24h (Freisetzung LPL und hepatischer Lipase aus Endothelzellen) Verlauf nach 2 Wochen: TG 3.2mmol/l, Cholesterin 4.9mmol/l, LDL 2.9mmol/l HDL 0.9mmol/l, normoglykäm unter Insulin nach BSS C. Henzen et al. Schweiz. Med. Wochenschr 1999; 129: Randolph P. cole Archives of Internal Med (15) Nils Ewald et al Current opinion on Lipidology :

36 Take home message Fall 2 Behandlung mit Insulin bei Erstdiagnose wenn HbA1c >10% ohne besondere Begleitumstände oder HbA1c >8.5% mit Begleiterkrankungen - Frühe Insulintherapie wirkt dabei protektiv auf Beta-Zellen - im Verlauf ev. Deeskalation der Therapie bei geringem Insulinbedarf Insulin hat positiven Effekt auf Lipidprofil, Therapie der Wahl bei entgleister Hypertriglyceridämie i.r. eines Chylomikronensyndroms