RAS Wildtyp. Immer EGFR AK in der Erstlinie? Prof. V. Heinemann

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1 RAS Wildtyp Immer EGFR AK in der Erstlinie? Prof. V. Heinemann Comprehensive Cancer Center München Klinikum der Universität München Campus Grosshadern

2 Offenlegung potentieller Interessenkonflikte 1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposition keine 2. Beratungstätigkeit Merck, Amgen, Sanofi, Roche 3. Aktienbesitz keiner 4. Honorare Merck, Amgen, Sanofi, Roche 5. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen Merck, Roche, Amgen, Sanofi 6. Gutachtertätigkeit keine 7. Andere finanzielle Beziehungen keine

3 Verteilung der Mutationen beim mcrc: RAS Wildtyp bei etwa 50% der Patienten New RAS mt ~10% KRAS mt ~40% RAS wt ~50%

4 PRIME study: RAS Wildtyp FOLFOX4 ± panitumumab in 1 st -line treatment of mcrc mcrc 1 (n = 1183) R 1:1 FOLFOX4 (Q2W) + panitumumab 6 mg/kg (Q2W) FOLFOX4 (Q2W) WT RAS 2,3 Panitumumab + FOLFOX4 (n = 259) FOLFOX4 (n = 253) Median PFS, mo* HR (95% CI) P-value 0.72 ( ) P = Median OS, mo* Primary endpoint: PFS Prospective-retrospective extended RAS analysis HR (95% CI) P-value ORR, %* 59 (95% CI) (52 65) Odds ratio P-value 0.78 ( ) P = P = (40 53) 1. Douillard JY, et al. J Clin Oncol 2010;28: ; 2. Douillard J-Y, et al. N Engl J Med 2013;369: ; 3. Vectibix EPAR Assessment Report. 2013; EMA/CHMP/367675/2013. Design amended to focus on prospective hypothesis testing in the WT KRAS (codons 12 and 13) stratum; By central radiological assessment. ORR in 149 and 144 patients, respectively; Adjusted odds ratio; *Primary analysis. ORR, objective response rate; Q2W, every 2 weeks. RAS ascertainment rate: 90%. WT RAS = WT KRAS and NRAS exons 2, 3, 4 (includes 7 patients harbouring KRAS/NRAS codon 59 mutations).

5 Panitumumab ist nicht wirksam bei RAS Mutation PFS OS Douillard J-Y, et al. NEJM 2013

6 Behandlung des initial nicht-resektablen mcrc (Konversionstherapie) Ziel: maximale Tumorverkleinerung = Konversion zur Resektabilität R0-Resektion; Verlängerung von PFS und OS

7 Targeted Therapy in etablierten Regimen Effekt auf ORR Anti-EGFR- AK n Comparators ORR Odds Ratio (p) Incremental response rate PRIME* 512 FOLFOX + Panitumumab FOLFOX 59% # 46% # 1.63 (p=0.009) 13% CRYSTAL* 367 FOLFIRI + Cetuximmab FOLFIRI 66% 39% 3.11 (p<0.0001) 27% *RAS wild-type, # Vectibix EPAR assessment report Bevacizumab n Comparators ORR NO16966* 1401 MAX* 289 AVEX* 280 FOLFOX/XELOX + Bevacizumab FOLFOX/XELOX Capecitabine + Bevacizumab Capecitabine Capecitabine + Bevacizumab Capecitabine *unselected patients unfit patients: not able to tolerate irinotecan or oxaliplatin 47% 49% 38% 30% 19% 10% Odds Ratio (p) Incremental response rate 0.90 (p=0.31) 0% na +8% (0.04) +9%

8 R0 resection (%) Response (%) CRYSTAL: Effekt von Cetuximab auf RR, R0 Resektionsrate (RAS wt) R FOLFIRI + Cet Prim. Endpoint = OS FOLFIRI LLD Non-LLD Odds ratio: 8.99 p< Odds ratio: 2.44 p= LLD: liver-limited disease 16 Cet + CT (n=43) Odds ratio: 2.68 p= CT alone (n=46) Odds ratio: 5.94 p=0.04 Cet + CT (n=135) 4 1 CT alone (n=143) Kohne CH, et al. Ann Oncol (2014) 25 (suppl 4): iv184 (541P)

9 Panitumumab plus FOLFOX vs FOLFIRI bei LLD ORR und Resektabilität bei RAS-wt Tumoren R 1: 1 N = 77 FOLFOX + Pan Prim. Endpoint = ORR FOLFIRI + Pan >4 Lebermetastasen mindestens 1 Lebermetastase >10cm technisch nicht resektable Lebermetastasen PLANET Study: Abad A, et al., ESMO 2014

10 Chemotherapy +/- cetuximab in unresectable liver metastasis KRAS wild-type R N = 138 Chemo + Cet OP Chemo + Cet prim. endpoint = conversion to resection Chemo OP Chemo total of 12 cycles ORR: 57.1% vs 29.4%, p<0.01 Chemotherapy: FOLFIRI or FOLFOX6 Le-Chi Ye, et al. JCO 2013

11 Effekt einer Triplet Therapie auf incrementelle Response Raten n Falcone 244 Comparators FOLFOXIRI 60% FOLFIRI 34% Incremental response rate 26% Souglakos 283 FOLFOXIRI 43% FOLFIRI 34% 9% TRIBE 508 FOLFOXIRI + Bev 65% FOLFIRI + Bev 53% 12% OLIVIA 80 FOLFOXIRI +Bev 81% FOLFOX + Bev 62% 19%

12 Grad 3-4 Toxizität FOLFIRI + Cetuximab FOLFOXIRI FOLFOXIRI + Bev Study FIRE-3 Falcone TRIBE Diarrhoe Neutropenie Febrile Neutropenie Tage Mortalität FOLFOXIRI (+ Bev) ist mit einer höheren Toxizität verbunden als FOLFIRI + Cetuximab

13 Triplet Therapie plus anti-egfr AK Referenz n Regime ORR (%) PFS (mo) Folprecht* # 20 FOLFOXIRI + Cetuximab Saridaki* 30 FOLFOXIRI + Cetuximab Fornaro** 87 FOLFOXIRI + Panitumumab Salvatore** 101 FOLFOXIRI + anti-egfr 82 na * KRAS wt ** all RAS, BRAF wt # Phase I-II TTP Folprecht G, et al. BMC Cancer 14: 521, 2014 Saridaki Z, et al. Br J Cancer 107: 1932, 2012 Fornaro L, et al. Ann Oncol 24: 2062, 2013 TRIP (Pani) and MACBETH (Cet) Salvatore L, etv al. ASCO-GI 2015

14 Behandlung des nicht-resektablen mcrc (ESMO Gruppen 2-3) Ziel: Verlängerung von PFS und OS

15 OS Benefit durch anti-egfr AK bei RAS wt mcrc Anti-EGFR- AK n Comparators OS HR (p) Incremental gain (mo) PRIME 1 * 512 FOLFOX + Panitumumab FOLFOX 26.0 mo 20.2 mo 0.78 p= CRYSTAL 2 * 367 FOLFIRI + Cetuximab FOLFIRI 28.4 mo 20.2 mo 0.69 p= *RAS wild-type 1. Douillard J-Y, et al. N Engl J Med 2013;369: Ciardiello F, et al. J Clin Oncol 2014;32:5s (suppl) (Abstract No. 3506)

16 NO16966: FOLFOX +/- Bevacizumab ORR: FOLFOX/XELOX + Bev: 38% FOLFOX/XELOX: 38% OR, 1.00 (97.5% CI, 0.78 to 1.28) P.99 Overall Survival 19.9 vs 21,3 months HR 0.89, P = Saltz L, et al. JCO 2008.

17 Which is the optimal 1 st -line therapy in RAS wild-type patients? FIRE-3 1 Patients with untreated KRAS wt mcrc N=592 R Cetuximab + FOLFIRI Bev + FOLFIRI CALGB ,3 Patients with untreated KRAS wt mcrc N~1200 (after trial modification) R Cetuximab + FOLFOX/FOLFIRI Bev + FOLFOX/FOLFIRI Bev + cetuximab + FOLFOX/FOLFIRI* *Arm closed to accrual as of 09/10/2009 PEAK 4,5 Patients with untreated KRAS wt mcrc N=285 R Pani + mfolfox6 Bev + mfolfox6 1. Heinemann V, et al. ASCO 2013 (Abstract No. LBA3506); 2. Naughton MJ, et al. ASCO 2013 (Abstract No. 3611); 3. NCT ; 4. Schwartzberg LS, et al. ASCO GI 2013 (Abstract No. 446); 5. Schwartzberg LS, et al. ASCO 2013 (Abstract No. 3631)

18 FIRE-3 RAS wt population PFS OS Median (months) 95% CI Cet+ FOLFIRI Bev + FOLFIRI HR 0.97 ( ) p=0.77 Median (months) 95% CI Cet+ FOLFIRI Bev + FOLFIRI HR ( ) p= Δ = 8.1 months N=400 Cetuximab + FOLFIRI (N=199) Bevacizumab + FOLFIRI (N=201) OR/ (95% CI) p-value ORR, % (95% CI) Primärer Endpunkt 65.3 ( ) 58.7 ( ) 1.33 ( ) 0.18 Stintzing S, et al. Ann Oncol 25 (Suppl 5): v1 v41, 2014

19 Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien: 2014 Patienten ORR Khattak MA, et al. Clin Colorectal Cancer 2015

20 Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien: 2014 Patienten PFS Khattak MA, et al. Clin Colorectal Cancer 2015

21 Meta-Analyse bei Ras-wt Patienten drei randomisierte Studien: 2014 Patienten OS FIRE-3: PEAK: 25.0 vs 33.1 mo 28.9 vs 41.3 mo CALGB: 31.2 vs 32.0 mo Khattak MA, et al. Clin Colorectal Cancer 2015

22 Median tumor diameter of patients not PD FIRE-3: Raschere Tumorverkleinerung unter anti-egfr-therapie (RAS-WT) 100% 75% Cetuximab + FOLFIRI Bevacizumab + FOLFIRI 95% CI 50% maximal response week FOLFIRI + Cet FOLFIRI + Bev Stintzing S, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 5):v1 v41 (Abstract LBA11)

23 Mean change (95% CI) from baseline (%) PEAK: Raschere Tumorverkleinerung unter anti-egfr-therapie (RAS-WT) Bevacizumab + mfolfox6 Panitumumab + mfolfox Weeks Panitumumab + mfolfox Bevacizumab + mfolfox Rivera F, et al. J Clin Oncol 2015;33(Suppl 3):abstract 660 (and poster). Includes those patients evaluable for objective response who had baseline tumour shrinkage data.

24 Behandlung nicht fitter Patienten

25 AVEX: 1st-line Phase III: Cape + Bevacizumab vs Cape R N = 280 Capecitabin + Bev Prim. Endpoint = PFS Capecitabin Patienten 70 Jahre, ECOG 0-2; nicht fit für Irinotecan oder Oxaliplatin Cape n = 140 Cape + Bev n = 140 HR P ORR (%) PFS (mo) <0.001 OS (mo) Weitere Antitumortherapie Bevacizumab Cetuximab Cunningham ASCO GI 2013

26 Optimale Sequenz?

27 Proportion of patients (%) Nicht alle Patienten werden über die 1st-line Therapie hinaus behandelt % 53% 28% 13% 1st line 2nd line 3rd line 4th line N = 4877 Therapieeffekte (ORR, PFS) sind in der 1st-line Therapie am größten 1st-line 2nd-line 3rd-line FIRE-3 100% 70% 44% Marschner 100% 68% 45% Abrams TA, et al. J Natl Cancer Inst 2014 US-wide cohort of mcrc patients

28 Sequenzielle Therapie bei RAS-Wildtyp Hypothese zum Behandlungsalgorithmus Primäre anti-egfr Therapie Primäre anti-vegf Therapie Primärer Effekt auf Reduktion der Tumorgröße (ORR, DpR) Rascher Wirkungseintritt (ETS ) Sensitivität für sekundäre anti-vegf Therapie (FIRE-3) Primärer Effekt auf PFS Geringerer Effekt auf die Tumorgröße (ORR ) Kein beschleunigter Wirkungseintritt (ETS ) Keine Sensitivität für sekundäre anti-egfr-therapie (SPIRITT) Wainberg ZA and Drakaki A. Expert Opin Biol Ther 2015

29 mcrc Behandlungsstrategie basierend auf RAS- und Performance Status RAS Mutation Performance Status WT FOLFIRI/FOLFOX + Pani FOLFIRI/ FOLFOX + Cet oder Triplet/Doublet + Bev schlecht Capecitabin oder Doublet plus Bevacizumab gut Triplet oder Doublet plus Bevacizumab Doublet plus Bevacizumab oder Aflibercept Doublet plus Bevacizumab oder Aflibercept Regorafenib Regorafenib

30 mcrc Behandlungsstrategie bei RAS WT und BRAF- Mutation BRAF Mutation Performance Status WT FOLFIRI/FOLFOX + CET or FOLFOX + PANI oder Triplet/Doublet + Bev schlecht Capecitabine oder Doublet plus Bevacizumab gut Triplet + Bev FOLFIRI/FOLFOX + Cet FolFIRI/FOLFOX + Pani Doublet plus Bevacizumab oder Aflibercept Doublet plus Bevacizumab or Aflibercept Regorafenib Regorafenib

31 AIO Statement Die primäre Bestimmung des RAS-Mutationsstatus (KRAS und NRAS) wird bei Patienten mit metastasiertem KRK empfohlen. Patienten mit einer RAS Mutation haben keinen Vorteil durch eine anti-egfr Therapie. In der AIO KRK-0306 Studie (FIRE-3) sowie in der PEAK Studie ist der Einsatz eines anti-egfr Antikörpers in Kombination mit FOLFIRI bzw. FOLFOX in der Erstlinientherapie mit einem klinisch relevanten Überlebensvorteil verbunden gewesen. Bei Vorliegen eines RAS- Wildtyps und prinzipieller Eignung der Patienten sollte der primäre Einsatz eines anti-egfr Antikörpers im Therapiekonzept berücksichtigt werden.

32 The HERACLES Trial Siena, et al. ASCO 2015

33 The HERACLES Trial Trastuzumab + Lapatinib in HER2+ / KRAS-wt pts refractory to ani-egfr AK 849 Patienten gescreent, 46 Patienten (5.4%) HER2+ (2+/3+); 23 Patienten evaluable for response ORR 35%, DCR 78% Siena, et al. ASCO 2015

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35 ITACa randomisierte 1st-line Studie PFS R N = 376 Chemo + Bev Prim. Endpoint = PFS Chemo FOLFOX 59% / 61% FOLFIRI 41% / 39% OS Alessandro Passardi ASCO 2013

36 AFFIRM Studie Taiep et al. WCGIC 2012 R n=236 mfolfox6 + Aflibercept mfolfox6 Primärer Endpunkt 12-Mo-PFS Fazit Kein Benefit durch Zugabe von Aflibercept zu FOLFOX4 in der 1stline Therapie des mcrc