Tyrosinkinase- Rezeptoren

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1 Tyrosinkinase- Rezeptoren für bestimmte Hormone gibt es integrale Membranproteine als Rezeptoren Aufbau und Signaltransduktionsweg unterscheiden sich von denen der G- Protein- gekoppelten Rezeptoren Polypeptide mit nur einer hydrophoben Domäne, die die Membran durchspannt Gemeinsamkeit: Bindung des Hormons löst eine od. mehrere Autophosphorylierungen an Tyrosylresten des Rezeptorproteins aus Rezeptor ist integrales Membranprotein, das über ligandenaktivierte Tyrosinkinase verfügt, die dann eine Autophosphorylierung katalysiert aus: Löffler, Petrides: Biochemie und Pathobiochemie, 6. Aufl.,1998, Springer- Verlag Aufbau: modulartig > alle besitzen cytosolische Tyrosinkinasedomäne, Unterschied in extrazellulärer Domäne

2 Hormone, deren Rezeptoren Tyrosinkinaseaktivität zeigen: Insulin Insulinähnlicher Wachstumsfaktor I (IGF-I) Plättchen- Wachstumsfaktor (PDGF) Epidermaler Wachstumsfaktor (EGF) Transformierender Wachstumsfaktor β (TGF-β) Fibroblasten Wachstumsfaktor (FGF) α 2 β 2 (tetrameres Molekül) α2β2 monomer (Dimerisierung erst nach Ligandenbindung) monomer monomer monomer Mechanismus: phosphorylierte Tyrosylreste dienen als Erkennungssignale für die Anlagerung einer Adapterproteinreihe aus: Löffler, Petrides: Biochemie und Pathobiochemie, 6. Aufl.,1998, Springer-Verlag Umgebung des phosphorylierten Tyrosylrest entscheidet, welches Protein gebunden wird

3 Beispiel Insulinrezeptor tetrameres Molekül aus je zwei identischen Untereinheiten α2β 2 einzelne Untereinheiten durch Disulfidbrücken verknüpft ein tetramerer Rezeptor bindet jeweils ein Insulinmolekül aus: Löffler, Petrides: Biochemie und Pathobiochemie, 6. Aufl.,1998, Springer-Verlag Bindung des Insulins führt zu Konformationsänderung der β- Untereinheit dies führt zu Autophosphorylierung spezifischer Tyrosylreste an der cytosolischen Domäne des Rezeptors Autophosphorylierung des Insulinrezeptors löst Assoziation eines spezifischen Proteins an Rezeptor aus an diesen kann wiederum eine Reihe von Proteinen andocken, die die intrazelluläre Signaltransduktion des Insulins übernehmen

4 aus: Löffler, Petrides: Biochemie und Pathobiochemie, 6. Aufl.,1998, Springer-Verlag Insulin wird im endokrinen Teil des Pankreas synthetisiert und gespeichert, speziell in B-Zellen der Langerhans schen Inseln steigert die Aufnahme von Glucose aus dem Blut in die Zelle fördert Abbau von Glucose, senkt Blutzuckerspiegel Anstieg der Glucosekonzentration im Blut steigert Insulinfreisetzung, Abfall hemmt sie

5 aus: Löffler, Petrides: Biochemie und Pathobiochemie, 6. Aufl.,1998, Springer-Verlag

6 Primärstruktur des Humaninsulins: aus: Löffler, Petrides: Biochemie und Pathobiochemie, 6. Aufl.,1998, Springer-Verlag

7 Na + / K + -Pumpe aktives Ionentransportsystem wird als Pumpe bezeichnet, da Natrium aus Zelle heraus und Kalium in Zelle hinein gepumpt wird dient zur Aufrechterhaltung einer hohen extrazellulären Natrium- und intrazellulären Kaliumkonzentration Na+/ K+-ATPase katalysiert aktiven Transport von Na+- und K+-Ionen, d.h. Transport ist ATP- verbrauchend Energie für Transport der Kationen durch Hydrolyse von ATP Aktivität des Enzyms auch von Magnesiumionen abhängig tetrameres Protein zwei α- und zwei β- Untereinheiten α-untereinheit: drei Bereiche aus: Löffler, Petrides: Biochemie und Pathobioche mie, 6. Aufl.,1998, Springer- Verlag mittlerer Teil: cytosolischer Anteil N- und C- terminale Stücke in Plasmamembran eingebaut enthält Bindungsstellen für Natrium, Kalium, ATP über Lysylrest sowie Aspartylseitenkette, die reversibel phosphoryliert wird

8 aus: Löffler, Petrides: Biochemie und Pathobiochemie, 6. Aufl.,1998, Springer-Verlag Natriumionen stimulieren Phosphorylierung des Aspartylrestes durch das an Lysylrest gebundene ATP 3 Natriumionen werden in Pumpe aufgenommen Konformationsänderung Abgabe in Extrazellulärraum zwei gleichzeitig gebundene Kaliumionen führen zu Dephosphorylierung des Enzyms Vorraussetzung für neue ATP-Bindung