Das hereditäre Mammakarzinom: Genetik, Prävention, Therapie. PD Dr. med. Nicole Bürki Chefärztin Frauenklinik
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- Elsa Fischer
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1 Das hereditäre Mammakarzinom: Genetik, Prävention, Therapie PD Dr. med. Nicole Bürki Chefärztin Frauenklinik
2 Brustkrebsrisiko Incidence 5285 Mortality 1352 Per age class in percentage ASRT/VSKR Per age class in percentage ASRT/VSKR von 8-10 Frauen (10-13%) entwickelt im Verlaufe ihres Lebens einen Brustkrebs 1/5 der Patientinnen sind < 50 Jahre alt
3 Familiärer und hereditärer Brust- und Eierstockkrebs
4 Risikofaktoren für Brustkrebs Brustkrebs in der Familie RR 1 1º Verwandte mit Brustkrebs º Verwandte mit Brustkrebs º Verwandte mit Brustkrebs º Verwandte mit Brustkrebs 2.2 Genmutationsträgerinnen BRCA-1 (45-85% life time risk) BRCA-2 (45-85% life time risk)
5 Risikofaktoren für Brustkrebs Gynäkologische Vorgeschichte RR frühe Menarche (< 12 J.) 1.3 späte Menopause (>40 Mens.) Kinderlosigkeit späte 1. Geburt (>30 J.) Ovulationshemmer, während Exp Ovulationshemmer, 10 J. nach Exp. 1.0 Hormonersatztherapie >5 J Hormonersatztherapie, 5 J. nach Exp. 1.0
6
7 Triagequiz für Brustkrebs
8 Vorlage für Selbsterhebung eines Stammbaumes
9 Hereditärer Brustkrebs nur 5-10% aller Mammakarzinome autosomal dominanter Erbgang mit hoher Penetranz in 2/3 der Fälle Mutationen von BRCA 1 oder BRCA 2 junges Erkrankungsalter
10 Betroffene Gene bei familiärem Brustkrebs Gene % erblicher Fälle BRCA 1 35% BRCA 2 35% AT 3% p53 1% MSH2, MLH1, PMS1, PMS2? 1% nicht identifiziert 25%
11 BRCA 1 und BRCA 2 BRCA1 BRCA2 Lokus 17q21 13q12-13 Grösse 22 Exons 100kb 27 Exons 70kb Transkript 7.8kb 1863 AS 10.4kb 3418 AS Mutationen > 600 >450
12 Charakteristika von BRCA 1 und 2 phylogenetisch hoch konservierte Gene multifunktionale Eiweisse Regulation von Wachstum und Differenzierung der Brustdrüsen Beteiligung an DNA-Reparaturvorgängen
13 Prävalenz von BRCA1/2-Mutationen Die Prävalenz aller Mutationen (mehr als 1000) in der Allgemeinbevölkerung ist etwa 0.3% Die Prävalenz der drei typischen Mutationen in der Ashkenazi jüdischen Population liegt bei 3%
14 Risiko für Brust- und Eierstockkrebs bei Mutationsträgerinnen ASCO Curriculum Cancer Genetics & Predisposition Testing, 2nd Edition, 2004
15 BRCA1 Stammbaum gestorben Nichtträger der Mutation BRCA1-Mutationsträger, gesund BRCA1-Mutationsträger, erkrankt
16 Tumoreigenschaften bei BRCA1- Mut.-Brustkrebs multizentrisch beidseitig ER/PR negativ Her-2-neu seltener positiv P53 überexprimiert G3 Basaloider Zelltyp im Microarray seltene Histologien (medullär) Seltener DCIS alleine oder mit invasivem Ca
17 BRCA2 Stammbaum Nichtträger der Mutation Nichtträger der Mutation BRCA2-Mutationsträger, gesund BRCA2-Mutationsträger, erkrankt Brustkrebs Eierstockkrebs Prostatakrebs
18 Berechnung der Risiken für Brustkrebs oder das Vorliegen einer BRCA1/2-Mutation
19 Wahrscheinlichkeit für Mutation von BRCA 1/2 < 10% Einzelfall BC oder OC 10% Einzelfall BC < 35 J % 2 Fälle BC < 50 J % 3 Fälle BC < 50 J. 4-5 Fälle BC, kein OC Einzelfall BC und OC 50% > 1 Fall BC und OC > 6 Fälle BC > 4 Fälle BC und OC-Fälle
20 BRCAPRO-Programm Computerprogramm zur Berechnung der Wahrscheinlichkeit für eine BRCA1/2-Mutation aufgrund von: - FA für Brust- und Eierstockkrebs inkl. Alter bei Diagnosestellung - aktuelles Alter/Alter beim Tod bei nicht befallenen Verwandten (1º und 2º) Als Arzt freier Zugang (nach Anmeldung) unter:
21 Wer soll einen BRCA1/2-Gentest veranlassen? Ärztinnen und Ärzte, welche eine genetische Beratung und Risikoevaluation anbieten im Sinne der schweizerischen Krankenpflege- Leistungsverordnung (präsymptomatisch) Genetische Beratungsstellen haben Verbindung zu Testlaboratorien (in der CH in Aarau, Genf und Lugano)
22 Zugelassene Testzentren
23 Kosten und Dauer für Gentest Die Kosten von ca bis SFr. für die erste Untersuchung und ca Sfr. für weitere Familienmitglieder müssen von der Krankenkasse übernommen werden, wenn eine genetische Beratung an anerkannter Stelle erfolgt ist Dauer für 1. Untersuchung ca. 3-6 Mte., dann 4 Wochen für weitere Angehörige
24 Was braucht es für einen BRCA1/2-Gentest? 20ml EDTA-Blut
25 Management bei BRCA1/2 Mutations-positiven Individuen Positives BRCA1 oder BRCA2 Testresultat Identifizierung aller Erwachsenen at risk; Angebot genetischer Beratung/Gentest Intensive Früherkennung Chemoprävention Prophylaktische Chirurgie
26 Strategie für die Brust bei BRCA1- oder BRCA2-Mutation Selbstpalpation 1x/Monat ab 18 J. klinische Kontrolle 2-4x/Jahr ab 25 J. Mamma-US 2x/Jahr ab 25 J. MG resp. MRI 1x/Jahr ab 25 J. Chemoprävention mit Tamoxifen, evt. OH prophylaktische Brustentfernung und/oder beidseitige Eierstock-/Eileiterentfernung
27 Risikoreduktion durch prophylaktische Chirurgie American Cancer Society Award and Lecture Breast Cancer Risk Assessment: A Paradigm for Personalized Medicine, Presenter: Barbara L. Weber, MD
28 Pro und Contra Früherkennung und Chemoprävention Früherkennung Chemoprävention Pro Nicht invasiv Keine NW Fertilität nicht tangiert alle Optionen offen Kann Risiko verringern, Ausmass unklar Kann andere positive Nebeneffekte haben Contra Reduziert Risiko nicht Effizienz nicht klar Risiko falsch +/- Eliminiert Risiko nicht vollständig Risiko für NW Fertilität tangiert
29 Pro und Contra prophylaktischer Operationen Prophylaktische bds. Eierstockund Eileiterentfernung Prophylaktische Brustentfernung Pro Reduziert OCA- Risiko substanziell Reduziert MCA- Risiko prämenop. Reduziert MCA- Risiko substanziell Contra Minimales OP-Risiko Risiko für Peritonealkarzinose bleibt Induziert Menopause prämenopausal Fertilität beendet OP-Risiko und Erholung Restrisiko für MCA Verändert Körperbild und Sexualität
30 BRCA1/2-Mutationen und Hormone Die Wirkung der Östrogene auf Brustkrebszellen wird auch bei BRCA1/2- Mutationsträgerinnen durch Rezeptoren vermittelt, aber.. BRCA 1 Mammakarzinome: BRCA 2 Mammakarzinome: 80% ER negative 80% ER - positive Übersetzt und adaptiert aus dem SGGG-Workshop 2012 von PD Dr. Gabriele Merki-Feld / USZ
31 Offene Fragen: Hormone bei BRCA1/2-Mutationsträgerinnen Erhöhen hormonelle Kontrazeptiva das Brustkrebsrisiko? Beeinflussen Schwangerschaften dieses Risiko negativ? Birgt Stillen eine Gefahr? Wie ist das Risiko bei einer Hormonersatztherapie nach prophylaktischer Entfernung der Ovarien? Übersetzt und adaptiert aus dem SGGG-Workshop 2012 von PD Dr. Gabriele Merki-Feld / USZ
32 Kombinierte hormonelle Kontrazeption (CHC) und Mammakarzinom-Risiko bei BRCA1/2-Mutationsträgerinnen CHC : orale Ovulationshemmer, Nuvaring, Evra-Patch
33 CHC und Mammakarzinomrisiko Allgemeinbevölkerung Aktuelle Anwendung von CHC RR 1.24* 10 J. nach Absetzen von CHC RR 1.07 Früher Start(<20J.) mit CHC RR 1.59 * RR von 1.24 bedeutet in der aktuellen Studie: 1 zusätzlicher Fall von BC in Frauen, die mit J. CHC einnahmen. Norwegische und Schwedische Studien von 2002/2005 fanden noch höhere Risiken für aktuelle oder kürzliche Einnahme von CHC: OR Lancet 1996: beinhaltet 54 epidemiologische Studien Collaborative reanalysis: Collaborative group on Hormonal Factors in Breast cancer
34 CHC und Mammakarzinom in BRCA1/2 Mutationsträgerinnen Studie Design und N BRCA1 CHC vs. Neveruser BRCA2 CHC vs. Neveruser Bemerkung Vessey 2006 Cohort/casecontrol 981 BRCA BRCA2 Brohet 2007 Retrospektiv Pasanini BRCA1 412 BRCA2 Case-control 3123 Mammakarzinom <45j.; 1.2 * 0.9 Nächste Folie 1.47* 1.49 n.s. BRCA1: 4-8J. OR 1.5* 1.3* genetic cases N=382 BRCA2: 4-8J. OR 2.3* CHC 18-20J OR 1.6
35 CHC und Mammakarzinom in BRCA1/2 Mutationsträgerinnen Retrospektive Studie n=405 Frauen mit MCA und CHC-Gebrauch in Anamnese Anwendungsdauer von CHC < or > 7 Jahre Resulte: signifikanter Risikoanstieg für Mammakarzinom bei BRCA Mutations-Trägerinnen und bei Frauen mit positiver Familienanamnese für MCA oder OCA, wenn CHC länger als 7 Jahre eingenommen Iatrakis, G. Clin Exp Obstet Gynecol 2011
36 CHC und Ovarialkarzinom in BRCA 1 / 2 Mutations-Trägerinnen Protektiver Effekt!! BRCA 1 : OR 0.5 BRCA 2 : OR 0.4 Mehrere Studien zeigen, dass die Risikoreduktion mit der Dauer der Einnahme grösser wird. Ganducci,A..Gynecol Endocrinol 2010; Mc Laughlin, Lancet Oncol 2007)
37 Konklusion für BRCA 1- Mutationsträgerinnen 1. CHC erhöht das MCA-Risiko in BRCA1-Mutationsträgerinnen (RR ) 2. Das Risiko ist besonders hoch bei frühem Beginn vor dem Alter von 20 Jahren ( OR ) 3. Die Dauer der Einnahme modifiziert und intensiviert das Risiko (> 5 Jahre OR ) 4. Der Effekt von reinen Gestagenpräparaten (POC) auf das Brustkrebsrisiko ist unbekannt. Deshalb können diese Präparate im Moment nicht empfohlen werden. 5. CHC reduziert das OCA-Risiko um 50% für BRCA1 Mutationsträgerinnen
38 Empfehlungen für BRCA1 Mutationsträgerinnen CHC kann nicht bedenkenlos empfohlen werden, speziell bei jungen Frauen vor 20 J. Hormon-freie IUDs sind eine sichere Antikonzeptions-Option für diese Frauen Um das Risiko für OCA zu reduzieren, empfiehlt sich eine bilaterale Adnexektomie im Alter von 40 Jahren nach Abschluss der Familienplanung als Methode der Wahl mit gleichzeitiger Risikoreduktion für MCA (RR 50%)
39 Konklusion für BRCA2- Mutationsträgerinnen Die Datenlage ist uneinheitlich ABER Fehlende statistische Signifikanz kann hier das Resultat ungenügender Power der Studien sein bei kleinen Patientenzahlen. Aber das MCA-Risiko für diese Frauen ist kleiner als für BRCA 1 Mutationsträgerinnen 2 Studien mit mehr Teilnehmerinnen zeigen ein erhöhtes Risiko für MCA bei Einnahme von mehr als 5 Jahren
40 Empfehlungen für BRCA2-Mutationsträgerinnen CHC können eingesetzt werden, aber Vor- und Nachteile müssen sorgfältig abgewogen werden CHC sollen nur zur Kontrazeption eingesetzt werden und nicht zur Therapie von anderen Problemen wie Akne oder Dysmenorrhoe Die Dauer der Einnahme soll beschränkt werden, als Alternative Kupfer-IUD vorschlagen und diskutieren Um das Risiko für OCA zu reduzieren, empfiehlt sich eine bilaterale Adnexektomie im Alter von 40 Jahren nach Abschluss der Familienplanung als Methode der Wahl mit gleichzeitiger Risikoreduktion für MCA (RR 50%)
41 Die wichtigsten Punkte zusammengefasst
42 Welche Frauen mit Brustkrebs sollen beraten werden? Patientin mit Mammakarzinom < 40 J. Tumor beidseitig, multizentrisch Tripelnegativer Brustkrebs (ER, PR, Her2) Seltene Histologien Andere familiäre Tumoren, Krankheiten Detaillierten Stammbaum erheben und gegebenenfalls Beratung zuführen
43 Wer soll sonst noch beraten werden (Stammbaum)? MCA u/o OCA vor Alter 40-50J. bei Pat. Verwandte 1º oder 2º mit MCA vor 50J. Verwandte 1º oder 2º mit OCA Männlicher Verwandter mit MCA Bekannte genetische Veranlagung für MCA und OCA bei Verwandten Stammbaum detailliert analysieren und Beratung zuführen
44 BRCA1/2-Mutation und CHC Das Vorliegen einer Mutation beeinflusst die Familienplanung und die Antikonzeption Deshalb lohnt es sich, auch junge Frauen aus Familien mit Mutationen frühzeitig (ab 20 J.) zu testen Generell keine CHC bei BRCA1-Mutation, Zurückhaltung mit CHC bei BRCA2-Mutation
45 Wunsch an Sie! Seien Sie offen gegenüber Frauen, die auch radikale Massnahmen zur Krebsprävention in Anspruch nehmen Unterstützen Sie diese Frauen mit Ihrem fundierten Hintergrundswissen in ihrem Entscheidungsprozess
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