Brustkrebsrisiko und Prävention

Transkript

1 Diagnostik und Therapie primärer und metastasierter Mammakarzinome Brustkrebsrisiko und Prävention

2 Brustkrebsrisiko und Prävention Version 2003: Kiechle, Schmutzler Version : Albert / Blohmer / Fehm / Maass / Mundhenke / Schmutzler / Thomssen Version 2013: Schmutzler / Thomssen

3 Allgemeine Prinzipien in der Prävention Frauen mit einem erhöhten Erkrankungsrisiko für Brustkrebs sind Ratsuchende und nicht Patientinnen Dem Angebot präventiver Maßnahmen geht eine umfassende und ausführliche Beratung mit Nutzen/Risikoabwägung voraus. Das Nichtschadensprinzip steht dabei im Vordergrund (Primum nil nocere)

4 Wer sollte auf Mutationen in den Genen BRCA1 und BRCA2 getestet werden? Oxford LOE: 2b GR: B AGO: ++ Familien mit (je aus einer Familienseite) * mindestens drei an Brustkrebs erkrankten Frauen unabh. vom Alter mindestens zwei an Brustkrebs erkrankten Frauen, von denen eine vor dem 51 Lebensjahr (LJ) erkrankt ist mindestens einer Brust- und einer an Eierstockkrebs erkrankten Frau mindestens einer an Brust- und Eierstockkrebs erkrankten Frau mindestens zwei an Eierstockkrebs erkrankten Frauen mindestens einer an beidseitigem Brustkrebs erkrankten Frau mit einem Ersterkrankungsalter vor dem 51. LJ mindestens eine an Brustkrebs erkrankte Frau vor dem 36. LJ mindestens ein an Brustkrebs erkrankter Mann und mindestens ein/e weitere/r Erkrankte/r an Brust- oder Eierstockkrebs *Einschlusskriterien (EK) des deutschen Konsortiums für Familiären Brust- und Eierstockkrebs(GCHBOC) basierend auf Mutationsnachweisrate 10 %

5 Checkliste für die Einschlusskriterien* *Erstellt durch die Ärztekammer Westfalen-Lippe basierend auf den Einschlusskriterien des Deutschen Konsortiums

6 Rekrutierung im Dt. Konsortium für Familiären Brust- und Eierstockkrebs (GC-HBOC)

7 Mutationsnachweisraten basierend auf Familien, die untersucht wurden Familiäre Risikosituation >= 3 BrCa 23% Anteil mit Mutation >= 2 BrCa, 1 > 51 y 22% >= 1 BrCa und>= 1 OvCa (in 2 Fraune) 39% >= 1 BrCa und >= 1 OvCa (in one woman) 48% >= 2 OvCa 54% >= 1 männliches BrCa und >= 1 Br- or OvCa 33% >= 1 BrCa < 36 y 30% 1 bilaterales BrCa, das 1. < 51 y 35% Legende: BrCa = Mammakarzinom, OvCa = Ovarialkarzinom bei weiblichen Familienmitgliedern, sofern nicht anders ausgewiesen

8 Drittes Hochrisiko-Gen im Konsortium identifiziert Nature Genetics April 18, BRCA1/2 negative Risikofamilien: 670 Brustkrebsfamilien und 430 Brust- und Eierstockkrebsfamilien 6 pathogene Mutationen in Brust- und Eierstockkrebsfamilien ( 1.5%)

9 Andere Risiko-Gene und deren klinische Bedeutung In jüngerer Zeit wurden weitere hoch-penetrante Gene entdeckt, e.g. RAD51C, RAD51D. Auf Grund der niedrigen Mutationsrate, dem bisher ausschließlichen Mutationsnachweis in Familien mit Brust- und Eierstockkrebs und unzureichender Daten zur Genotyp-/Phänotyp- Korrelation sollten Mutationsanalysen nur innerhalb des Konsortiums erfolgen. Basierend auf der Hypothese, dass Krebs-Disposition auch durch die Vererbung mehrerer Gene verursacht sein kann (polygener Erbgang), konnten neue Dispositions-Gene u.a. durch genom-weite Assoziations-Studien identifiziert werden, welche ein niedriges bzw. mittleres Risiko verursachen (z.b. ATM, CHEK2, PALB, FGFR2, TNRC9 ). Allerdings erlauben die Risikoprofile der bekannten Varianten bisher keine Risiko-Stratifikation, um klinische Prävention oder Früherkennungsstrategien zu empfehlen. Oxford / AGO LOE / GR Klinische Testung auf RAD51C-Mutationen 2 B +/- Klinische Testung auf CHEK2-Mutationen 2a B +/- Klinische Testung für Varianten niedrigen Risikos 3b D - - Mutationsträgerinnen an spezialisierte 5 D ++ Zentren verweisen

10 Genetisch definierte Tumorsubtypen weisen ein unterschiedliches Erscheinungsbild auf Genetisch definierte Subtypen weisen ein unterschiedliches Erscheinungsbild auf. Voraussetzung für das Angebot präventiver Maßnahmen sollte die Klärung folgender Fragen sein: Weist der Subtyp charakteristische histopathologische Kriterien auf? Wie hoch ist die Validität der zur Verfügung stehenden diagnostischen Verfahren in diesem Subtyp? Führt die Früherkennung zu einem verbesserten Überleben in diesem Subtyp?? Wie ist der natürliche Krankheitsverlauf in diesem Subtyp? Wie ist das Therapieansprechen in diesem Subtyp?? Genotyp-Phänotyp-Korrelation erforderlich

11 Voraussetzungen für die Einführung neuer prädiktiver oder diagnostischer genetischer Marker Das Risikokollektiv ist durch klinisch-anamnestische Risikokriterien eindeutig identifizierbar Der positive prädiktive Wert der Risikokriterien im Hinblick auf das Vorliegen des genetische Risikofaktors ist bekannt Der Schwellenwert für eine genetische Testung ist in einem transparenten Konsensusprozess festgelegt worden Der genetische Test ist valide und reliabel Ein Spektrumbias wurde ausgeschlossen bzw. definiert Es existiert eine klinische Präventionsstrategie, die zur Mortalitätsreduktion durch Früherkennung oder Verhütung im Risikokollektiv führt

12 Nicht-direktive Beratung vor der Durchführung präventive Maßnahmen Berücksichtigung des Gendiagnostikgesetzes Berücksichtigung des Medizinproduktegesetzes, e.g. Risikokalkulation mittels Software-Programmen erfordert ein professionelles Training und Erfahrung Kommunikation absoluter Risiken in einem überschaubaren Zeitraum Kommunikation konkurrierender Risiken, e.g. Rezidivund Metastasierungsrisiko im Vergleich zum Zweitkarzinomrisiko bei bereits erkrankten Frauen Angemessene Bedenkzeit vor prophylaktischen Operationen

13 Definition von Frauen mit hohem Erkrankungsrisiko Mutation in den Genen BRCA1, BRCA2 oder RAD51C Heterozygotenrisiko >= 20% oder verbleibendes Lebenszeitrisiko >= 30% (nach standardisiertem Prädiktionsmodell) Überlebende nach kindlichen Tumoren mit therapeutischer Radiatio der Brustwand (z.b. M. Hodgkin) Oxford / AGO LOE / GR 1a A ++ 2b B + 2a B ++

14 Multimodales Früherkennungsprogramm bei hohem Risiko* Oxford / AGO LOE / GR Zum Nachweis früher Tumorstadien 2a B ++ Ärztliche Tastuntersuchung >=25 Jahre halbjährlich Ultraschall >=25 Jahre halbjährlich Mammographie >=30 Jahre jährlich Kernspintomographie >=25 Jahre jährlich Zur Mortalitätsreduktion 5 D + *Das Früherkennungsprogramm sollte nur in den 15 spezialisierten Zentren für Familiären Brust- und Eierstockkrebs durchgeführt werden (GC-HBOC). Die Adressen sind über die Deutsche Krebshilfe oder die S3-Leitlinie Mammakarzinom erhältlich).

15 Chirurgische Prävention bei gesunden BRCA1/2 Mutationsträgerinnen Prophylaktische bilaterale Salpingo-Oophorektomie (PBSO) 2a B ++* - Reduziert die Brustkrebsinzidenz und -mortalität - Reduziert die Eierstockkrebsinzidenz und -mortalität - Reduziert die Gesamtmortaliät Oxford / AGO LOE / GR Prophylaktische bilaterale Mastektomie (PBM) 2a B +* - Reduziert die Brustkrebsinzidenz und -mortalität Die PBSO wird nach Abschluss der Familienplanung empfohlen Die Abladate nach PBM zeigen eine erhöhte Rate an prämaligen Läsionen *Studienteilnahme über die 15 Zentren für familiären Brust- und Eierstockkrebs empfohlen

16 + Gesamtprognose muss berücksichtigt werden *Mortalitätsreduktion nicht belegt, Verweis an spezialisierte Zentren empfohlen Prophylaktische Interventionen bei an Brustkrebs erkrankten Mutationsträgerinnen Oxford / AGO LoE / GR Prophylaktische bilaterale Salpingo- Oophorektomie (PBSO) 2b B +* Reduziert die Ovarialkarzinominzidenz und -mortalität Reduziert die Brustkrebs- und Gesamtmortalität (Reduktion der kontralaterale (cl) MaCa Inzidenz unklar ) Prophylaktische bilaterale Mastektomie + (PBM) 2b B +/-* (reduziert die cl MaCa Inzidenz) Tamoxifen (reduziert die cl MaCa Inzidenz) 2b B +/- Die Indikation für die PBM soll das Alter bei Erstkarzinom und das betroffene Gen berücksichtigen 2a B ++*

17 PBSO und Mortalitätsreduktion Domchek et al. JAMA 2010; Table 4.

18 Kontralaterales Brustkrebsrisiko in 6235 BRCA1/2 positiven und negativen Frauen (retrospektiv) Version N=135 second cancer events Rhiem et al. BCR Dec. 2012

19 Therapie des BRCA1/2-assoziierten Mammakarzinoms + Es liegen prospektive Kohortenstudien mit begrenzter Nachbeobachtungszeit vor Oxford / AGO LOE / GR Brusterhaltende OP: Adäquate lokale Tumorkontrolle (~10 Jahre Follow-up) 2a B + Systemische Therapie nach den allgemeinen Standards 3a B + BRCA1 Mutationsstatus ist ein prädiktiver Faktor für das Ansprechen auf Chemotherapie 3b B + Platinum-basierte Regime 3 B +/-* PARP-Inhibitoren bei metastasiertem Mammakarzinom 2a B +/- + Gesamtprognose muss berücksichtigt werden * Studienteilnahme empfohlen

20 Medikamentöse Prävention für Frauen mit erhöhtem Risiko Oxford / AGO LOE / GR Tamoxifen für Frauen > 35 Jahre 1a A +* Reduktion des invasiven MaCa, DCIS und LN Raloxifen für postmenopausale Frauen 1b A +* Reduktion des invasiven MaCa Aromatasehemmer für postmenopausale Frauen 5 D +/- Exemestan 1b A + Chemopräventive Therapien sollten nur nach individueller und umfassender Beratung angeboten werden. Der Nutzen hängt vom Risikostatus, Alter und vorbestehenden Risiken für Nebenwirkungen ab. *Risiko definiert wie in der NSABP P1-Studie (1.66% in 5 Jahren)

21 Risikoreduktion für das ipsi- und kontralaterale Mammakarzinom Frauen nach Brustkrebs haben ein erhöhtes Risiko für ein kontralaterales Zweitkarzinom Oxford / AGO LOE / GR Tamoxifen* 1a A + Aromatasehemmer* 1a A + GnRHa + Tamoxifen* 1b B + *Nur für das HR positive sporadische MaCa belegt