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Hilko Stieber
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Konsensus Statement der Österreichischen Gesellschaft für Rheumatologie und Rehabilitation zur T-Zell modulierenden Therapie bei rheumatoider Arthritis (RA) Präambel Obwohl mit der Einführung der

1 Konsensus Statement der Österreichischen Gesellschaft für Rheumatologie und Rehabilitation zur T-Zell modulierenden Therapie bei rheumatoider Arthritis (RA) Präambel Obwohl mit der Einführung der TNF-Antagonisten eine wesentliche Verbesserung der Therapie der rheumatoiden Arthritis möglich wurde, kann bei etwa 50% der Patienten auch mit diesen Strategien keine ausreichend niedrige Krankheitsaktivität erreicht werden. In diesem Fall oder bei Unverträglichkeit der TNF-Hemmer steht mit Abatacept ein neues Therapieprinzip, nämlich die gezielte Modulierung der T-Lymphozyten-Costimulation zur Verfügung. Auf der Basis der vorliegenden Evidenz und nach der Meinung der beteiligten RheumatologInnen wurde folgender Konsens erarbeitet. Definition des nicht ausreichenden Therapieerfolges - Anhaltende Krankheitsaktivität ( z.b. definiert durch DAS28> 3,2, CDAI>10 oder SDAI > 11) nach 4-6 Monaten Therapiedauer - Steroidbedarf von 10mg/Tag Prednisolonäquivalent - Aktivität oder Progredienz in den bildgebenden Verfahren Bei der Therapieplanung ist auch der individuelle Krankheitsverlauf und nicht nur die Höhe der eingesetzten Meßgrößen heranzuziehen, insbesondere bei PatientInnen mit langer Krankheitsdauer. Ziel der Behandlung der rheumatoiden Arthritis ist die Klinische Remission, definiert durch: DAS28 < 2,6/SDAI 3.3/CDAI 2.8 Dies beinhaltet in aller Regel die gleichzeitige Erfüllung folgender Kriterien : - keine geschwollenen Gelenke - höchstens 2 druckschmerzhafte Gelenke - CRP, BSG im Normbereich - Krankheitsaktivitätsbewertung durch ÄrztIn und PatientIn < 1 cm auf einer 10cm VAS Skala - Einschätzung der Schmerzintensität durch PatientIn < 1 cm auf einer 10 cm VAS Skala Scoringsysteme zur Aktivitätsmessung der RA sind zur Dokumentation des Verlaufes dringend zu empfehlen. Stand September

2 Therapieoptionen nach Versagen eines TNF-Inhibitors - Anderer TNF alpha Blocker (Adalimumab, Etanercept, Infliximab) - B-Zell-Depletion (Rituximab) - T-Zell-Costimulations-Blockade (Abatacept) - Blockade des IL-6 Rezeptors (Tocilizumab) Zum gegenwärtigen Zeitpunkt (April 2009) können all diese Alternativen als gleichberechtigt angesehen werden, solange keine direkten Vergleichstudien existieren. Zusätzlich bestehen folgende Möglichkeiten, für die es allerdings keine hinreichende klinische Evidenz für Wirksamkeit nach Versagen von TNF alpha Blockern gibt: - Blockade des IL-1 Rezeptors (Anakinra) - Nicht biologische Basistherapeutika - Experimentelle Therapien Patientenspezifische Parameter wie z.b.: Komorbiditäten, Praktikabilität, sind zu berücksichtigen. Für die TNF Blockade und B Zell Depletion bestehen bereits Konsensus- Statements. Die direkte Hemmung der T Lymphozyten Aktivierung ist nunmehr ein klinisch etabliertes Wirkprinzip. Modulation der T-Zell Aktivierung Zur vollen Aktivierung von T-Lymphozyten werden zwei Signale benötigt: das Erkennen eines spezifischen Antigens durch einen T-Zell-Rezeptor (Signal 1) und ein zweites, das co-stimulatorische Signal (2). Ein wichtiges co-stimulatorisches Signal wird durch die Bindung von CD80- und CD86 Molekülen auf der Oberfläche der Antigen präsentierende Zelle an den CD28-Rezeptor auf T-Lymphozyten vermittelt. Abatacept ist ein Fusionsprotein aus der extrazellulären Domäne des humanen zytotoxischen T-Lymphozyten-Antigens-4 (CTLA-4) und einem modifizierten Fc- Teil des humanen Immunglobulins G1. Abatacept hemmt diesen Signalweg selektiv, indem es spezifisch an CD80 und CD86 bindet. Stand September

3 Forschungsnotwendigkeiten Zusätzliche Indikationen sowie die Langzeitverträglichkeit werden erforscht Abatacept-Update des Konsensusstatement der ÖGR für den Arzt zur Basistherapie chronischen Polyarthritis und anderen entzündlich rheumatischen Gelenkserkrankungen Abatacept ist ein Fusionsprotein aus der extrazellulären Domäne des humanen zytotoxischen T-Lymphozyten-Antigens-4 (CTLA-4) und einem modifizierten Fc- Teil des humanen Immunglobulins G1; es wird durch rekombinante DNA- Technologie aus Ovarialzellkulturen des Chinesischen Hamsters gewonnen. Handelspräparat Orencia 250mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Dosierung Dosierschema in Abhängigkeit vom Körpergewicht: < 60 kg: 500 mg; 60 kg bis 100 kg: 750 mg; > 100 kg: mg Abatacept wird als 30-minütige intravenöse Infusion verabreicht. Abatacept wird in Woche 0, 2 und 4 und anschließend alle 4 Wochen angewendet. Indikation Abatacept ist in Kombination mit Methotrexat für die Behandlung der mäßig bis hoch aktiven Rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen zugelassen, wenn das Ansprechen auf andere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (Basistherapeutika, DMARDs), einschließlich mindestens eines Tumor-Nekrose- Faktor-(TNF)-Inhibitors nicht ausreichend ist oder wenn diese nicht vertragen werden. Prämedikation Nicht erforderlich Wirkeintritt Zumeist zwischen 14 Tagen und 6 Monaten Stand September

4 Welches Screening soll vor der Behandlung mit Abatacept durchgeführt werden? Es sollten folgende Screening Untersuchungen durchgeführt werden: Anamnese und klinische Untersuchung o Erhebung möglicher Kontraindikationen o Erwägung eines Thoraxröntgens o Systemisches Tb-Screening Routinemäßige Laborparameter Hepatitis B, -C Serologie eventuell fehlende Impfungen ergänzen Verlaufskontrollen Routinelaborblock alle 3 Monate und klinische Untersuchung Kontraindikationen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile; Schwere und unkontrollierte Infektionen Nebenwirkungen In placebokontrollierten klinischen Studien mit Abatacept wurden bei 52,2% der mit Abatacept behandelten Patienten und bei 46,1% der mit Placebo behandelten Patienten unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAWs) gemeldet. Die am häufigsten gemeldeten UAWs ( 5%) bei den mit Abatacept behandelten Patienten waren Kopfschmerzen und Übelkeit. Der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund von UAWs abbrachen, lag bei 3,4% der mit Abatacept behandelten Patienten und 2,2% der mit Placebo behandelten Patienten. Ein Zusammenhang von Abatacept mit dem Auftreten von Malignomen ist derzeit nicht bekannt, allerdings waren PatientInnen mit Malignomanamnese an der Teilnahme von klinischen Studien ausgeschlossen. Daher ist bei PatientInnen mit Tumoranamnese besondere Vorsicht geboten. Interaktionen Eine Dosisanpassung ist bei Anwendung in Kombination mit anderen DMARDs, Kortikosteroiden, Salicylaten, nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSARs) oder Analgetika nicht erforderlich. Die Kombination mit TNF Blockern wird nicht empfohlen. Operationen Vor Operation Kontaktaufnahme mit dem behandelnden Rheumatologen Stand September

5 Impfungen Impfungen mit Totimpfstoffen wie Hepatitis B, Pneumokokken und Influenza sollten vor dem Beginn der Abatacept Therapie durchgeführt werden. Lebendvakzine (z.b.: Gelbfieber, Masern, Mumps, Röteln, Tuberkulose, Windpocken, Kinderlähmung, Schluckimpfng, Typhus Schluckimpfung) dürfen nicht gleichzeitig oder innerhalb von 3 Monaten nach Absetzen von Abatacept gegeben werden. Arzneimittel, die wie Abatacept auf das Immunsystem wirken, können die Wirksamkeit mancher Immunisierungen schwächen. Schwangerschaft Abatacept darf laut Fachinformation nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und bis zu 14 Wochen nach der letzten Abatacept-Dosis zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Stand September

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