Fortschritte in der Diagnose und Therapie der rheumatoiden Arthritis. Dr. E. Edelmann Bad Aibling Vortrag 2/2004

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1 Fortschritte in der Diagnose und Therapie der rheumatoiden Arthritis Dr. E. Edelmann Bad Aibling Vortrag 2/2004

2 Fortschritte in der (Früh) Diagnose der RA Kernspintomographie der Hand- u. Fingergelenke Antikörper gegen Cyclisch Citrullinierte Peptide (Anti-CCP) Fortschritte in der Behandlung der RA -Kombinationsbasistherapien Biologika ( Enbrel, Remicade, Humira, Kineret,) -Cox II-Hemmer

3 Neue Medikamente in der Rheumatologie biologicals - oder Biologika - Remicade (Infliximab 3mg/kg KG) Infusion alle 8 Wo HWZ 8-10 Tg. - Enbrel (Etanercept 25mg) Injektion s.c. 2x/ Woche HWZ 4 Tg. - Humira (Adalumibab 40mg) Injektion s.c. alle 2 Wochen HWZ 12 Tg. - Kineret (Anakinra 100mg) Injektion s.c. 1x täglich HWZ 6-8 h Leflunomid 1 Tbl. täglich Cox II-Hemmer - Celecoxib / - Rofecoxib / - Valdecoxib

4 Verlaufstypen der rheumatoiden Arthritis nach Genth, Aachen selbstlimitiert ca % Hausarzt Rheumatoide Arthritis Geringe Progredienz ca % Chronisch progredient ca % Hausarzt und Rheumatologe Deutliche Progredienz ca %

5 Welche Symptome sprechen für die Diagnose einer (frühen) )rheumatoiden Arthritis? Symmetrische Synovitis der Fingergrund- mittel- und Handglk. Nächtliche Gelenkschmerzen, Ruheschmerzen Besserung im Tagesverlauf bei Bewegung Morgensteifigkeit > 1 h Minderung der groben Kraft beider Hände Druckempfindlichkeit der Fingergrundglk. (Gaensslen pos.) Flexionschmerz des Handgelenkes Schmerzen in den Fußballen (Zehengrundgelenke) Nackenschmerzen Relativ gutes Ansprechen auf Corticosteroide

6 Rheumatoide Arthritis ARA-Klassifikationskriterien American Rheumatism Association, 1987 morgendliche Gelenksteifigkeit > 1 h Schwellung von mehr als 3 Gelenken Schwellung von Handglk., Fingergrund- und Fingermittelglk. symmetrische Gelenkschwellung* erosive Röntgenveränderungen des Handskelettes Rheumaknoten Rheumafaktor positiv Mindestens 4 von 7 Kriterien müssen erfüllt sein * Dauer mindestens 6 Wochen Sensitivität %, Spezifität 89 %

7 Gelenkbefall und rheumatoide Arthritis Häufigkeit des Gelenkbefalls in Prozent nach 1-3 J. Krankheitsdauer nach Keitel 1993 nach J. Krankheitsdauer

8 Wichtigste Differentialdiagnosen der rheumatoiden Arthritis: seronegative Spondylarthritiden z.b. Psoriasisarthritis, Arthritis bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen polyarticuläre Arthritis bei reaktiver Arthritis z.b. Arthritis nach Infektion mit Chlamydien, Yersinien, Parvo- Virus B19, Hepatitis B oder C etc. polyarticuläre Lyme-Arthritis Polyarthritis bei Kollagenosen (Sjögren-Syndrom, Systemischem Lupus erythematodes, M.Wegener etc.) und Vaskulitiden Polyarthritis bei Polymyalgia rheumatica Arthritis bei Sarkoidose Aktivierte Fingerpolyarthrose

9 Radiologisch negative Erosion Os trapez SE T1 3mm i.v. Gadolinium 3D GE-T1 0.8 mm

10 Erosionen mit Hochfeld-MRT 1.5 T Gyroscan ACS NT (Philips Med Sys) McGonagle D. et al. Arthritis Rheumatism : TSE T2 Fettsuppression 3mm SE T1 2 mm

11 MRT und frühe RA Sugimoto H. et al. Radiology V.216, , Pat. mit Polyarthralgien, unauff. Röntgen u. Verdacht auf rheum. Arthritis 30 % vorzeitige Diagnose über MRT, höhere Sensitivität (96%) als ARA Kriterien 1987 McQueen F. et al., Ann Rheum Dis 1998, 57: Pat. Frühe RA ( im Mittel 4 Mo) Erosionen 3x häufiger i. MRT, Korrelation von MRT-Synovitis mit CRP und von MRT-Erosions-Score mit Krankheitsaktivität (DAS) und Knochenmarksödemen MRT ist für die Frühdiagnostik der RA geeignet

12 MRT und konventionelle Radiologie Diagnostik von Erosionen bei rheumatoider Arthritis Gindele A. et al. Annual Meeting Am. Roentgen Ray Society 1996 Von 263 Erosionen im MRT 0.2 Tesla nur 45% i. konv. Röntgen Palmer W.E. et al. Radiology 1995 V.196: fach höhere Rate an Erosionen im MRT 0.2 Tesla Ostergaard M. et al Arthritis & Rheumatism : fach höhere Rate an Erosionen im MRT 1.5 Tesla Backhaus et al Arthritis&Rheumatism : ca. 3 fach höhere Rate an Erosionen im MRT 0.2 Tesla MRT ist signifikant sensitiver in der Diagnostik von Erosionen

13 Radiologisch negative Erosionen im MRT MCP MCP MCP 4 3

14 Verlaufskontrolle Erosionen J, m,ra ½ J

15 MRT und RA-Verlaufskontrolle Omeract MRI group: Sequenzen: T1 coronar u. axial, T2-fettsupprimiert bzw. STIR Scoring-System für Erosionen, Synovitis und Knochenmarksödeme Für Gelenkspaltweite / Knorpeldicke MRT der Hand nicht geeignet Hoher intra-reader ICC für Erosionen (0.92) Verlaufskontrolle des MRT ist auch in Studien möglich

16 MRT und frühe RA Miniarthroskopie - R. Peters, B. Ostendorf et al. Z Rheumatol 61: (2002) - Ostendorf et al. Arthritis & Rheumatism 2001 T1-Wichtung coronar und axial nach i.v. Gadolinium Usuren MCP II und MCP III Miniarthroskopie mit Defekt und synovialer Hypertrophie

17 Anti-CCP - Antikörper gegen Cyclisch Citrullinierte Peptide Höhere Spezifität als der RF % (RF) vs ,8 % (anti-ccp) Etwas niedrigere Sensitivität wie der RF 54-62% (RF) vs % (anti-ccp) Messung von anti-ccp mit RF höchste Spezifität: 98 % 99,6 % Indikator f. einen erosiven Verlauf Pat. mit anderen rheumatischen Erkrankung sind deutlich seltener anti-ccp pos. als RF pos. Anti-CCP Antikörper sind ein wertvolles zusätzliches diagnostisches Hilfsmittel und erleichtern die Diagnose einer rheumatoiden Arthritis In Bayern leider im GKV-System nicht (mehr) abrechenbar

18 Rheumatoide Arthritis? 56 J w. Symptome seit 5 Mo Symmetrische Synovitis Fingermittelgelenke Handgelenke Schmerzen Handgelenke u. DGG li Morgensteifigkeit 90 min

19 Frühe RA 81 J. w. seit 6 Wochen Schmerzen, Synovitis Hand- Fingergelenke seit >6 Monaten Schmerzen bd. Schultergelenke Morgensteifigkeit >2 h Ibuprofen bis 1600mg/Tag nicht wirksam Röntgen Hände: altersentsprechende Fingerpolyarthrose

20 Psoriasisarthritis typische Röntgenmanifestationen

21 Psoriasisarthropathie Pat. mit Polyarthralgien

22 Späte rheumatoide Arthritis, Osteoporose -68 J. w., seit 32 J RA -Schmerzen occipital -CRP 3.5 mg/dl (normal <0.5 mg/dl) -polyarticuläre Schmerzen VAS 7 -Morgensteifigkeit ca. 1 Std. Therapie: Leflunomid, low-dose Cortison Stabilisierende KG Bisherige Basistherapien: Resochin, Gold, Sulfasalazin, Azathioprin, MTX-Unverträglichkeit 5 mg Prednisolon täglich, NSAR

23 Späte rheumatoide Arthritis - Omarthritis 65 J w. RA seit 25 J., - CRP 5,6 mg/dl, starke Schmerzen Schulter rechts Z.n. bakterieller Arthritis nach TEP Ellenbogen links 2001 Basistherapien: Gold/Resochin/Sulfasalazin/MTX/ CyA/ D-Penicillamin/Azat Seit 2002 Basistherapie mit Leflunomid 20mg/Tag, 5mg Prednisolon, COX 2 Bei Progredienz seit 2003 Kombinationsbasistherapie mit Kineret u. Lefluno

24 Zytokin-Ungleichgewicht bei rheumatoider Arthritis pro-inflammatorisch antiinflammatorisch Feldmann M, et al. Cell. 1996; 85:

25 Fusionsprotein Etanercept: löslicher TNFα Rezeptor S S S S S S S S Etanercept SS SS SS Humanidentisch zum natürlichen und physiologischen p75 Rezeptor des Menschen C H 3 C H 2 Fc Region des humanen IgG1 Extrazelluläre re Domäne des humanen p75 TNF Rezeptors

26 Mediane Anzahl druckdolenter und geschwollener Gelenke 89 Patienten Mediane Anzahl Gelenke ENBREL/Methotrexat druckdolent geschwollen Plazebo/Methotrexat druckdolent geschwollen Dauer der Behandlung (Wochen) Weinblatt ME et al, N Engl J Med 340: , 1999

27 Langzeitbeobachtung RA unter Enbrel Mediane Anzahl Gelenke Gelenkstatus nach über 4 Jahren Geschwollene Gelenke Druckdolente Gelenke Monate Moreland. Arthritis Rheum

28 Langzeitbeobachtung RA unter Enbrel Patienten (%) ACR Ansprechen nach 42 Monaten ACR20 ACR50 ACR Monate Moreland. Arthritis Rheum

29 Langzeitbeobachtung RA unter Enbrel Steroid-Dosierung Gesteigert 5% Reduziert 59% Reduziert um 50% 44% Abbruch 29% Patienten (%) n = 337 Patienten Moreland. Arthritis Rheum

30 Monotherapie mit Enbrel frühe rheumatoide Arthritis Änderung des Total Sharp Score und der Erosionen nach 2 Jahren Etanercept 25 mg 217 P. Methotrexat 20 mg 207 P. Änderung Ausgangswerte (mittel) Monate *p = Total Sharp Scores * Erosionen Monate *p = Genovese. Arthritis Rheum *

31 Frühe RA - ACR Ansprechen nach zwei Jahren 80 ACR 20 ACR 50 ACR 70 72% * Patienten (%) % 42% 49% 24% 29% 20 0 *p<0.05 MTX 20 mg Etanercept 25 mg MTX 20 mg Etanercept 25 mg MTX 20 mg Etanercept 25 mg Genovese. Arthritis Rheum

32 Frühe RA --- Klinische Ergebnisse nach 3 Jahren Jährliche Änderung im Erosionsscore 2 MTX Etanercept Etanercept 10 mg 25 mg Erosionsscore Änderung Mittelwert 1 1,11 0,81 ERA Open-label 3. Jahr (Etanercept 25 mg) 0,49 0,52 0,44 0,37 0,22 0 0,03 0,06 J1 J2 J3 J1 J2 J3 J1 J2 J3

33 Späte RA - hochgradig destruierend 51 J, w, RA seit 19 Jahren, berufstätig, CRP 2,5 mg/dl Synovits MCP/FMG MTX und low-dose Cortison, NSAR Kombinationen von MTX und Resochin/Sulfasalazin bzw. Leflunomid ohne zufriedenstellenden Effekt

34 Späte rheumatoide Arthritis 48 J, w, RA seit 30 J Schmerzen Mittelfuß li kaum sonstige Synovitiden, CRP 0.3 Enbrel u. MTX 7.5, Prednisolon 2.5mg/Tag Röntgen Arthrose Os cuboid GE-STIR GE-T2 Sprunggelenk sagittal Arthritis mit Sekundärarthrose und Knochenmarksödem zwischen Os cuboid und Calcaneus

35 Neutralisation von TNFα durch Infliximab Makrophage oder aktivierte T-Zelle TNF alpha Infliximab TNF- Rezeptor Zielzelle Feldman M, et al. Advances in Immunology. 1997; 64:

36 ATTRACT Remicade bei rheumatoider Arthritis Hemmung der Gelenkzerstörung Änderung im van der Heijde/ Sharp-Score Score (Mittelwert) Progression Änderung des radiologischen Scores (Mittelwert) Wochen MTX- Kontrolle 3 mg/kg alle 8 Wo. + MTX Infliximab (gesamt) + MTX 36

37 Behandlung mit Infliximab Langzeitdaten CRP 0 Endpunkt Jahre Verbesserung Veränderung CRP (mg/dl) -0,5-1 -1,5-2 -2,5-3 CRP -3,5 Arthritis Rheum 2001; 44 (suppl 9): A721

38 DE007 Humira in DMARD failures 284 Pat. Humira: ACR20/50/70 Response % Responders ACR20 ACR50 ACR Year

39 Humira Röntgenprogression Mittelwert der Veränderung des Total Sharp Score DE019 Inhibiting Disease Progression 619 Patienten 2.7 Mittelwert P 0.01 vs. placebo P vs. placebo Wochen 0.1 Placebo + MTX Adalimumab (D2E7) 20 mg weekly + MTX Adalimumab (D2E7) 40 mg eow + MTX

40 IL-1 Typ I Rezeptor mit IL-1β, Anakinra und IL-1Ra IL-1β Anakinra IL-1Ra Vigers G, et al. J Biol Chem. 2000;275:

41 Veränderungen in der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQOL) unter Anakinra 3 Mobilität Schmerz Energie Schlaf Emotionen Isolation HRQOL-Score (mm) *** Plazebo * ** Anakinra * *p<0,05 **p<0,01, ***p<0,001 Emery P et al. EULAR 2001 Europäische Monotherapiestudie

42 Median Anakinra Röntgenprogression Veränderungen im Sharp Gesamt-Score modifiziert nach Genant 2,5 2 Anakinra 1,5 1 0, Monate 12 Monate Plazebo* 30 mg 75 mg 150 mg Anakinra nach 6 Mo * Plazebokohorte nach 6 Monaten auf Anakinra umgestellt Europäische Monotherapiestudie

43 Klinische Studien: Schwerwiegende Infektionen unter Remicade Plazebo Alle Studien Infliximab Behandelte Patienten Durchschnittliche Beobachtungszeit (Wochen) Patienten mit 1 13 (6.8%) 87 (6.3%) schwerwiegenden Infektion Pneumonie 1 (0.5%) 14 (1.0%) Sepsis 2 (1.0%) 8 (0.6%) Tuberkulose 0 (0%) 2 (0.1%) Coccidiomycose 0 (0%) 1 (0.1%) Herpes Zoster 0 (0%) 3 (0.2%)

44 Klinische Studien: Infusionsreaktionen/ Injektionsreaktionen Infusionsreaktionen Infliximab: Alle Studien Plazebo Infliximab Anzahl der Patienten Anzahl der Infusionen Patienten mit 0% 0.9% schweren Infusionsreaktionen Injektionsreaktionen Etanercept ca. 30 % Leichte Injektionsreaktionen Adalumimab ca. 10 % Injektionsreaktionen Anakinra ca. 70 %

45 Jahrestherapiekosten der biologicals Remicade 200mg/Inf. Remicade 300mg/Inf. Kineret Enbrel Humira Inklusive Kosten für Methotrexat oral 15 mg(180 )

46 Indikation f. TNF-Blocker (und IL-1-RA) bei rheumatoider Arthritis...nach einem adäquaten Therapieversuch mit einem anderen effektiven DMARD, wie zum Beispiel MTX (WHO/ EULAR)... nach Versagen zweier konventioneller Basistherapeutika, eines davon MTX, allein oder in Kombination. Vorausgesetzt wird eine adäquate Dosis und Dauer, in der Regel insgesamt 6 Monate. Behandlung durch einen in der Rheumatologie erfahrenen Arzt, in der Regel ein internistischer Rheumatologe (Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft f. Rheumatologie)...wenn eine Therapie mit allen individuell indizierten DMARD`s erfolglos geblieben ist, einschließlich MTX (bis 25mg/Wo). (Bundesausschuss Ärzte und Krankenkassen, Feb. 2002)

47 Hinweise zur Behandlung mit TNF-Blockern TNF-Inhibitoren sollten zu einer signifíkanten, dokumentierten Verbesserung innerhalb von 12 Wo führen Messinstrumente für Indikation und Therapiebeurteilung sind DAS, HAQ, VAS, joint count und CRP, Immunlabor Es gibt keine Differentialindikation f. einen bestimmten TNF-Blocker Die Kombination von TNF-Blocker und Kineret ist obsolet Keine IL-1-RA Therapie/ keine TNF-Blockertherapie bei schweren Infektionen Keine TNF-Blockertherapie bei Tuberkuloseanamnese, pos. Tuberkulintest, postspezif. Induraten im Rö-Thorax

48 Basistherapie der rheumatoiden Arthritis Methotrexat oder Sulfasalazin oder Leflunomid bei Nebenwirkung oder Unwirksamkeit Nach 3 Mo Kombinationsbasistherapie MTX+Sulfasalazin+Resochin MTX+Leflunomid MTX+Cyclosporin A Bei unzureichender Wirksamkeit nach 3 Mo Biologicals Enbrel; MTX+Enbrel /MTX + Remicade / Humira; MTX + Humira / MTX+Kineret

49 Langfristige Verbesserung der Funktionsfähigkeit der Gelenke (HAQ) Behandlung mit Leflunomid 0 Monate LEF n = 51-0,1 SSZ n = 45 Verbesserung -0,2-0,3-0,4 * PL/SSZ n = 21-0,5-0,6-0,7 *# *P < 0,0001 vs. PL; # P < 0,01 vs. SSZ und vs. PL-SSZ # Kalden JR, et al.j Rheumatol 2001; 28:

50 ACR-Responder nach 24 / 48 Wochen % ACR-Responder ,4 58,3 56,3 33,3 35,4 27,1 28,1 8,3 LEF+MTX 24 Wo (n = 96) LEF/LEF+MTX 48 Wo ( n = 96) PL + MTX 24 Wo (n = 96) PL/LEF + MTX (n = 96) 16,7 13,5 11,5 3,1 ACR 20% ACR 50% ACR 70% Kremer J. et al. Arthritis Rheum 2001; 44 (suppl 9): A549

51 Wirksamkeit vs. Toxizitätsindex von Basistherapeutika: Monotherapie Wirksamkeit insgesamt (Effektgröße) Infliximab Etanercept Kineret PL Resochin AUR MT X MTX Leflunomid AZA SSZ Gold Toxizitätsindex Frei modifiziert nach: Felson DT et al, Arthritis Rheum 35: , 1992

52 Patient mit symmetrischer Gelenkschwellung 21 J. m - seit 4 Monaten schmerzlose Schwellung Fingermittelgelenke sowie radialseite der Grundphalanx D3 und D4 rechts - Radiologie negativ

53 rheumatoide Arthritis? 48 J. w. Symptome seit 6 Wo -Morgensteifigkeit >2h -symmetrische Synovitis FMG/ Handglk. -ANA pos.