4. vollständig überarbeitete und aktualisierte Auflage

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1 Karl Werdan Hans-Peter Schuster Ursula Müller-Werdan (Hrsg.) Sepsis und MODS 4. vollständig überarbeitete und aktualisierte Auflage

2 III Karl Werdan Hans-Peter Schuster Ursula Müller-Werdan (Hrsg.) Sepsis und MODS 4. vollständig überarbeitete und aktualisierte Auflage Mit 40 Abbildungen 23

3 Prof. Dr. Karl Werdan Universitätsklinik und Poliklinik für Innere Medizin III Klinikum Kröllwitz der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg Ernst-Grube-Str Halle/Saale Prof. Dr. Hans-Peter Schuster Städtisches Krankenhaus Hildesheim Weinberg 334 Hildesheim ISBN Springer Medizin Verlag Heidelberg Bibliografische Information der Deutschen Bibliothek Die Deutsche Bibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über abrufbar. Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. Springer Medizin Verlag. Ein Unternehmen von Springer Science+Business Media springer.de Springer Medizin Verlag Heidelberg 2005 Printed in The Netherlands Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutzgesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften. Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literarturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Planung: Ulrike Hartmann, Heidelberg Projektmanagement: Gisela Schmitt, Heidelberg Copyediting: Dr. Elke Wolf, Garbsen Design: deblik Berlin SPIN Satz: medionet AG, Berlin Druck: Krips, Meppel Gedruckt auf säurefreiem Papier 22/ PD Dr. Ursula Müller-Werdan Universitätsklinik und Poliklinik für Innere Medizin III Klinikum Kröllwitz der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg Ernst-Grube-Str Halle/Saale

4 V Inhaltsverzeichnis I. Klinische Grundlagen Definition und Diagnose von Sepsis und Multiorganversagen H.-P. Schuster, U. Müller-Werdan 2 Abriss der Pathophysiologie als Grundlage der Therapie U. Müller-Werdan, H.-P. Schuster 3 Sepsismarker, Sepsismonitoring, Verlaufsbeurteilung der Sepsis U. Müller-Werdan, H.-P. Schuster 4 Systematik der Therapie bei Sepsis und Multiorgandysfunktionssyndrom (MODS) K. Werdan, M. Buerke, C. Kuhn, U. Müller-Werdan, H.-P. Schuster 5 Epidemiologische und ökonomische Aspekte der Sepsis O. Moerer, L. de Rossi, R. Rossaint, H. Burchardi II. Antiinfektiosa und Immunmodulation Prävention und Therapie III. Prophylaxe und Therapie der Organdysfunktionen Septischer Kreislaufschock und septische Kardiomyopathie U. Müller-Werdan, K. Werdan 2 Die akute respiratorische Insuffizienz im Rahmen des multiplen Organdysfunktionssyndroms H. Burchardi, M. Sydow 3 Mediatorenelimination: Hämofiltration, Plasmapherese, Hämoperfusion D. Barckow 4 Dysfunktion des Hepatogastrointestinaltrakts 42 M. Winkler 5 Stoffwechsel und Ernährung bei Sepsis K.G. Kreymann 6 Auswirkungen der Sepsis auf das Nervensystem: Pathophysiologie, Klinik, Prophylaxe und Therapie der»critical-illness«-enzephalopathie, -Neuropathie und -Myopathie A. Lindner, S. Zierz 7 Endokrine Störungen und Spurenelementdefizienzen M.W.A. Angstwurm, R. Gärtner 6 Prävention der nosokomialen Sepsis F. Ackermann, P. Gastmeier, B. Ruf 7 Antimikrobielle Therapie A.C. Rodloff 8 Endotoxinbindende Proteine, Antiendotoxinantikörper P. Zabel 9 Prävention und Therapie mit Immunglobulinen Gesichertes und wenig Gesichertes K. Werdan 0 Mediatorblockade und Immunmodulation Konzepte und Praxisreifes W. Seeger, F. Grimminger, D. Walmrath IV. Sepsis und Gerinnung 8 Der Einfluss von Zytokinen auf die Endothelzellfunktion: das Endothel als Motor der Sepsis? M. Brückmann, M. Riewald, G. Huhle 9 Veränderungen der Hämostase bei Sepsis: disseminierte intravasale Gerinnung, Verbrauchskoagulopathie und sepsis - assoziierte Purpura fulminans C.-E. Dempfle 20 Labordiagnostik der mit Sepsis assoziierten Hämostasestörung M. Cobas-Meyer, M. von Depka

5 VI Inhaltsverzeichnis Heparin, Antithrombin, Gewebethrombo - plastin inhibitor und aktiviertes Protein C: Stellenwert für die Therapie der schweren Sepsis? C. Putensen, P. Kujath, R. Bouchard, I. Heinze, C. Thees 22 Therapie der Sepsis mit antikoagulanten Proteinen C. Pechlaner, C.J. Wiedermann V. Sepsis bei speziellen Patientengruppen 23 Sepsis bei Tumorerkrankungen und Neutropenie H.-J. Fricke, K. Blumenstengel, K. Höffken 24 Neugeborenensepsis H. Stopfkuchen 25 Die Frau als Sepsispatientin U. Müller-Werdan 26 Der ältere Sepsispatient U. Müller-Werdan, K. Werdan VI. Statt eines Ausblicks 27 Der Sepsispatient in der Postintensiv - stationsphase K. Werdan, S. Reith, R.R. Flieger, U. Müller-Werdan Anhang Behandlung der schweren Sepsis und des septischen Schocks Kurzfassung der Evidenzbasierten Therapie-Empfehlungen der»surviving Sepsis Campaign« Sachverzeichnis

6 VII Autorenverzeichnis Ackermann, F., Dr. Städtisches Klinikum St. Georg, 2. Klinik für Innere Medizin, Delitzscher Str. 4, 0429 Leipzig de Rossi, L. Priv.-Doz. Dr. Boehringer Ingelheim Pharma GmbH, Klinische Forschung, Birkendorfer Str. 65, Biberach an der Riss Angstwurm, M.W.A., Dr. Medizinische Klinik Innenstadt der Universität München, Ziemssenstr., München Dempfle, C.-E., Priv.-Doz. Dr. I. Medizinische Klinik, Fakultät für Klinische Medizin Mannheim der Universität Heidelberg, Theodor-Kutzer-Ufer 3, 6867 Mannheim Barckow, D., Prof. Dr. Universitätsklinikum Charité, Medizinische Fakultät der Humboldt-Universität zu Berlin, Augustenburgerplatz, 3353 Berlin Blumenstengel, K., Dr. Praxis für Innere Medizin, Georgenstr. 8, 9987 Eisenach Flieger, R.R. Universitätsklinik und Poliklinik für Innere Medizin III, Ernst-Grube-Str. 40, Halle/Saale Fricke, H.-J., Priv.-Doz. Dr. Klinik für Innere Medizin, Innere Medizin II, Klinikum der Friedrich-Schiller-Universität, Postfach, Jena Bouchard, R. Klinik für Chirurgie, Campus Lübeck, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Ratzeburger Allee 60, Lübeck Brückmann, Martina, Dr. I. Medizinische Klinik, Fakultät für Klinische Medizin Mannheim der Universität Heidelberg, Theodor-Kutzer-Ufer 3, 6867 Mannheim Buerke, M., Priv-Doz. Dr. Universitätsklinik und Poliklinik für Innere Medizin III, Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, Ernst-Grube-Str. 40, Halle/Saale Burchardi, H., Prof. Dr. Am Weinberge 8, 3720 Bovenden Cobas-Meyer, M., Dr. Innere Medizin und Intensivmedizin, Lilly Deutschland GmbH, Saalburgstr. 53, 6350 Bad Homburg Gärtner, R., Prof. Dr. Klinikum Innenstadt der Universität München, Ziemssenstr., München Gastmeier, Petra, Priv.-Doz. Dr. Institut für Hygiene, Heubergweg 6, 4059 Berlin Grimminger, F., Dr. Medizinische Klinik II, Justus-Liebig-Universität Gießen, Klinikstr. 36, Gießen Heinze, I., Dr. Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie und Spezielle Intensivmedizin, Universitätsklinikum Bonn, Siegmund- Freud-Str. 25, 5305 Bonn Höffken, K., Prof. Dr. Klinik für Innere Medizin II, Klinikum der Friedrich-Schiller-Universität, Postfach, Jena

7 VIII Autorenverzeichnis Huhle, G. I. Medizinische Klinik, Fakultät für Klinische Medizin Mannheim der Universität Heidelberg, Theodor-Kutzer-Ufer 3, 6867 Mannheim Kreymann, G., Prof. Dr. Universitätsklinikum Eppendorf, Medizinische Kernklinik und Poliklinik, Martinistr. 52, Hamburg Kuhn, C., Dr. Universitätsklinik und Poliklinik für Innere Medizin II, Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, Ernst-Grube-Str. 40, Halle/Saale Kujath, P., Prof. Dr. Klinik für Chirurgie, Campus Lübeck, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Ratzeburger Allee 60, Lübeck Lindner, A., Priv.-Doz. Dr. Neurologische Klinik, Marienhospital Stuttgart, Postfach 0363, Stuttgart Moerer, O. Zentrum für Anästhesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin, Georg-August-Universität Göttingen, Robert-Koch-Str. 40, Göttingen Müller-Werdan, Ursula, Priv.-Doz. Dr. Universitätsklinik und Poliklinik für Innere Medizin III, Klinikum Kröllwitz der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, Ernst-Grube-Str. 40, Halle/Saale Pechlaner, C., Dr. Medizinische Intensivstation und Notfallaufnahme, Abteilung Allgemeine Innere Medizin, Universitätsklinik für Innere Medizin Innsbruck, Anichstr. 35, 6020 Innsbruck, Österreich Putensen, C., Prof. Dr. Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie und Spezielle Intensivmedizin, Universitätsklinikum Bonn, Siegmund-Freud-Str. 25, 5305 Bonn Riewald, M. Dept. of Immunology, The Scripps Research Institute, La Jolla, CA, USA Reith, S. Universitätsklinik und Poliklinik für Innere Medizin III, Ernst-Grube-Str. 40, Halle/Saale Rodloff, A.C., Prof. Dr. Institut für medizinische Mikrobiologie und Infektionsepidemiologie, Universität Leipzig, Liebigstr. 24, 0403 Leipzig Rossaint, R., Prof. Dr. Klinik für Anästhesiologie, Universitätsklinikum Aachen, Pauwelsstr. 30, Aachen Ruf, B.R., Prof. Dr. Klinikum St. Georg, 2. Klinik für Innere Medizin, Delitzscher Str. 4, 0429 Leipzig Schuster, H.-P., Prof. Dr. Städtisches Krankenhaus Hildesheim, Weinberg, 334 Hildesheim Seeger, W., Prof. Dr. Medizinische Klinik II, Zentrum für Innere Medizin der Justus-Liebig-Universität, Klinikstr. 36, Gießen Stopfkuchen, H., Prof. Dr. Kinderklinik, Klinikum der Johannes-Gutenberg- Universität, Langenbeckstr., 550 Mainz Sydow, M., Priv.-Doz. Dr. Zentrum für Anästhesiologie, Rettungs- und Intensivmedizin, Georg-August-Universiät Göttingen, Robert-Koch-Str. 40, Göttingen Thees, C. Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie und Spezielle Intensivmedizin, Universitätsklinikum Bonn, Siegmund-Freud-Str. 25, 5305 Bonn

8 Autorenverzeichnis IX von Depka, M., Priv.-Doz. Dr. Abteilung Hämatologie und Onkologie, Medizinische Hochschule Hannover, Carl-Neuberg-Str., Hannover Walmrath, D., Dr. Medizinische Klinik II, Justus-Liebig-Universität Gießen, Klinikstr. 36, Gießen Werdan, K., Prof. Dr. Universitätsklinik und Poliklinik für Innere Medizin III, Klinikum Kröllwitz der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, Ernst-Grube-Str. 40, Halle/Saale Wiedermann, C.J., Prof. Dr. 2nd Department of Internal Medicine, Central Hospital of Bolzano/Bozen, Lorenz Böhler Street 5, 3900 Bolzano, Italy Winkler, M., Dr. Universitätsklinik und Poliklinik für Innere Medizin, Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, Ernst-Grube-Str. 40, Halle/Saale Zabel, P., Prof. Dr. Medizinische Klinik, Forschungszentrum Borstel, Parkallee 35, Borstel Zierz, S., Prof. Dr. Universitätsklinik und Poliklinik für Neurologie der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, Ernst-Grube-Str. 40, Halle/Saale

9 XI Vorwort Die Sepsis ist und bleibt eine der größten Herausforderungen für den Intensivmediziner: dies haben die Leser der ersten Auflage der»intensivtherapie bei Sepsis und Multiorganversagen«sicherlich so empfunden, und die Leser der vorliegenden vierten Auflage werden dies nicht anders sehen. Eines aber hat sich seit dem Erscheinen der dritten Auflage vor fünf Jahren geändert: in die Sepsisbehandlung ist Bewegung geraten! Die vielen Enttäuschungen der letzten Jahre sind verblasst, und innovative, Evidenz-basierte und anscheinend erfolgreiche Therapiekonzepte geben Anlass zur Hoffnung: frühe, zielgerichtete Herz-Kreislauftherapie, Hydrocortisonsubstitution, Erzielen von Normoglykämie, Therapie mit aktiviertem Protein C, das sind neue Behandlungsansätze, die schon heute viele Intensivmediziner in die Tat umzusetzen versuchen, um damit die Überlebenschancen ihrer Sepsispatienten zu erhöhen. Die vierte Auflage der»intensivtherapie bei Sepsis und MODS«trägt diesen neuen Entwicklungen natürlich Rechnung. Die bewährte Grundstruktur der bisherigen Auflagen wurde zwar beibehalten, aber durch zahlreiche neue Aspekte ergänzt: 5 Vier Kapitel»Sepsis und Gerinnung«(8 22) führen in die enge Verzahnung von Endothel, Gerinnung und Inflammation ein und berichten über die spannenden Ergebnisse der großen Studien mit gerinnungsaktiven Substanzen. Dabei wird das positive Ergebnis der PROWESS-Studie (Kapitel 2) mit Leitlinienempfehlung (Anhang) die letalitätssenkende Wirkung der Gabe von aktiviertem Protein C durchaus kritisch und dennoch konstruktiv hinterfragt (Kapitel 22). 5 Wer sich rasch über spezifische Aspekte der Sepsistherapie informieren möchte, kann dies im Kapitel 4 tun. Besonderer Wert wurde auf praktische Empfehlungen zur Antibiotikatherapie der Sepsis gelegt (Kapitel 4 und 7). Erstmals wurde auch die Prävention der nosokomialen Sepsis mit einem Kapitel (6) bedacht. Ökonomische Aspekte (Kapitel 5) werden in Zukunft immer mehr in unsere Überlegungen einzubeziehen sein. 5 Die Themen Prophylaxe und Therapie der Organdysfunktionen wurden um die Kapitel»Hepatogastrointestinaltrakt«(4) und»endokrine Störungen und Spurenelementdefizienzen«(7) erweitert. Aufmerksamkeit wollen wir lenken auf die Frau (Kapitel 25) und den älteren Menschen (Kapitel 26) als Intensivpatienten. Und wir fragen uns abschließend auch, wie es um die Lebensqualität der Patienten mit Sepsis und MODS nach der Entlassung aus dem Krankenhaus bestellt ist (Kapitel 27). 5 Die Survival Sepsis Campaign hat 2004 ihre Leitlinien zur Behandlung der Sepsis publiziert und damit der Sepsistherapie zu einem qualitativen Sprung nach vorne verholfen. Im Anhang sind die wichtigsten Empfehlungen für unsere Leser zusammengefasst. Dank gebührt den»treuen«und ehemaligen Autoren und den neuen Autoren/Autorinnen F. Ackermann, M.W.A. Angstwurm, R. Bouchard, M. Brückmann, M. Buerke, H. Burchardi, M. Cobas-Meyer, C.-E. Dempfle, M. v. Depka, R. Gärtner, P. Gastmeier, I. Heinze, G. Huhle, K.G. Kreymann, C. Kuhn, P. Kujath, O. Moerer, C. Pechlaner, C. Putensen, M. Riewald, R. Roissant, B. Ruf, L. de Rossi, C. Thees, C.J. Wiedermann, M. Winkler. In die Sepsisbehandlung ist Bewegung geraten! Die vierte Auflage der»intensivtherapie bei Sepsis und MODS«möchte mithelfen, Erkenntnisse der Grundlagenforschung und klini-

10 XII Vorwort scher Studien dem praktisch tätigen Intensivmediziner nutzbar zu machen und ihm bei der Umsetzung einer Evidenz-basierten erfolgreichen Sepsis-Therapie zu helfen! Karl Werdan, Hans-Peter Schuster, Ursula Müller-Werdan Halle/Saale und Hildesheim, im Januar 2005

11 I Klinische Grundlagen Definition und Diagnose von Sepsis und Multiorganversagen 3 2 Abriss der Pathophysiologie als Grundlage der Therapie 23 3 Sepsismarker, Sepsismonitoring, Verlaufsbeurteilung der Sepsis 63 4 Systematik der Therapie bei Sepsis und Multiorgandysfunktionssyndrom (MODS) 77 5 Epidemiologische und ökonomische Aspekte der Sepsis 35

12 Definition und Diagnose von Sepsis und Multiorganversagen H.-P. Schuster, Ursula Müller-Werdan Zur Geschichte der Sepsis 3 Definition der Sepsis 4 Klinische Diagnose der Sepsis 0 Prognose von SIRS, Sepsis und septischem Schock 6 Definition des Multiorgandysfunktions-Syndroms und Multiorganversagens 6 Diagnose und Klinik des Multiorgandysfunktions-Syndroms und Multiorganversagens 7 Literatur 20 Zur Geschichte der Sepsis [23] Schon Hippokrates beobachtete etwa im Jahr 400 v. Chr. ein Fieber, das verursacht wird durch eine Materie, die fault. Eine»Fäulnis des Blutes«, die ein kontinuierliches Fieber bedingt, wurde von Ibn Sina (Aviceuna) um 000 n. Chr. beschrieben. In der Neuzeit postulierte H. Boerhaave 75 eine schädliche Substanz, die über die Luft in die Wunden eindringt und eine systemische Erkrankung hervorruft. Um 860 etablierten Koch und Pasteur die moderne Mikrobiologie. Die Ära der Endotoxinforschung seit 892 bis zur Jetztzeit ist verbunden mit Namen wie Pfeifer, Centanni, Boivin, Morgan, Goebel, Shear, Westphal, Rietschel. Seit den 70er-Jahren dieses Jahrhunderts fokussierte sich das wissenschaftliche Interesse auf die Aufklärung des pro- und anti-inflammatorischen Mediator-Zytokinnetzwerkes. Das immense Ausmaß des Sepsisproblems in der Vorantibiotikaära, v. a. das unvorstellbare Leid werdender Mütter und das hohe Schwangerschaftsrisiko quoad vitam, kann anhand einiger Zahlen erahnt werden: 847 gelang es Ignaz Semmelweis, die Kindbettsterblichkeit durch die Einführung der Händedesinfektion mit Chlorwasser zu verringern in der Vorstellung, dadurch die Über tragung eines putriden Giftes zu verhindern. Die Wöchnerinnensterblichkeit betrug um 850 an der Wiener Universitätsklinik 3 %, in der Stadt Pest, in der Semmelweis wirkte, dagegen 0,75 %! Prof. Schottmüller, Ordinarius für Innere Medizin in Ham-

13 4 Kapitel Definition und Diagnose von Sepsis und Multiorganversagen burg, berichtete 99 anlässlich seiner Antrittsvorlesung über mehr als Patientinnen mit septischem Abort, die er selbst behandelt hatte. Das septische Multiorganversagen ist heute die häufigste Todesursache auf unseren Intensivstationen. Die Sepsis verursacht annähernd so viele Todesfälle wie der akute Myokardinfarkt. Um der Relevanz des Krankheitsbildes Rechnung zu tragen, wurde 200 die»deutsche Sepsisgesellschaft«gegründet ( Definition der Sepsis Definition der Sepsis im Wandel Auf Schottmüller geht die infektiologisch-klinische Begriffsbestimmung der Sepsis aus dem Jahr 94 zurück [42]: Eine Sepsis liegt dann vor, wenn sich innerhalb des Körpers ein Herd gebildet hat, von dem konstant oder periodisch pathogene Bakterien in den Blutkreislauf gelangen, und zwar derart, dass durch diese Invasion subjektive und objektive Krankheitserscheinungen ausgelöst werden. In dieser Abhandlung geht Schottmüller auch bereits auf die Rolle der bakteriellen Toxine in der Entstehung der klinischen Krankheitserscheinungen ein. Spätere Sepsisdefinitionen aus infektiologischer Sicht haben die Begriffsbestimmung Schottmüllers zwar variiert, aber nicht substantiell geändert: * Der Begriff Septikämie sollte nicht mehr verwendet werden. Sepsis ist der pathogenetische Sammelbegriff für alle Infektionszustände, bei denen, ausgehend von einem Herd, konstant oder kurzfristig periodisch, Erreger in den Blutkreislauf gelangen und bei denen die klinischen Folgen dieses Geschehens das Krankheitsbild auf die Dauer beherrschen [9]. Unter Sepsis oder Septikämie* verstehen wir eine bakterielle Allgemeininfektion mit ausgeprägten Krankheitserscheinungen, die das Ergebnis einer dauernden oder intermittierenden Einschwemmung von Bakterien aus einem Sepsisherd in die Blutbahn darstellt [27]. Auch Sepsisdefinitionen im angelsächsischen Schrifttum lehnten sich an diese ursprüngliche Begriffsbestimmung an: Sepsis is defined as the physiologic alterations and clinical consequences of the presence of microorganisms or their products in the blood stream or tissues. Virtually any organisms infecting any site with or without documented bacteremia can produce the various manifestations of sepsis [8]. Nach dem heutigen Wissensstand kann die mikrobielle Sepsis folgendermaßen definiert werden: Sepsis ist die Gesamtheit der lebensbedrohlichen klinischen Krankheitserscheinungen und pathophysiologischen Veränderungen als Reaktion auf die Aktion pathogener Keime und ihrer Produkte, die aus einem Infektionsherd in den Blutstrom eindringen, die großen biologischen Kaskadensysteme und spezielle Zellsysteme aktivieren und die Bildung und Freisetzung humoraler und zellulärer Mediatoren auslösen. Diese Definition trägt der Komplexität der Sepsis Rechnung. Sie stützt sich auf die 5 Grundpfeiler des septischen Prozesses: 5 den Infektionsherd oder die Infektionsquelle als Ausgangspunkt (septischer Fokus), 5 die Invasion pathogener Keime und toxischer Keimprodukte (Invasion), 5 die Bildung und Aktivierung von Mediatoren (Mediatorexplosion) 5 die Zellfunktionsstörungen und morphologische Destruktion von Zellmembranen und Zellstrukturen und/oder Auslösung von Apoptose als Grundlage der Organschädigungen (Zellschädigung), 5 die Multiorgandysfunktion/-insuffizienz als deren klinischer Ausdruck und Multiorganversagen als Endpunkt des septischen Prozesses (Multiorgandysfunktion und Multiorganversagen).

14 Definition der Sepsis 5 Diese Definition entspricht der heutigen Theorie, dass der Krankheitsverlauf der Sepsis primär durch Ausmaß und Ablauf der Reaktion des Patienten auf die auslösende Noxe und weniger von der Art, Zahl, Pathogenität und Virulenz der Erreger bestimmt wird. Das Krankheitsbild der Sepsis entsteht, wenn eine an sich sinnvolle Abwehrreaktion (»host response«) aus der Kontrolle der physiologischen Inhibitormechanismen gerät und damit in unkontrollierter, überschießender, generalisierter Form nicht mehr nur die auslösenden Pathogene eliminiert, sondern autodestruktive Schädigungen körpereigener Zellsysteme und Organe verursacht. Dieses Konzept der Sepsis ist nach neuerer Vorstellung dahingehend erweitert, dass nicht nur infektiöse, sondern auch nichtinfektiöse Stimuli zur Auslösung dieser Abwehrkaskaden führen können (. Abb. -) und damit ein der bakteriellen Sepsis klinisch sehr ähnliches Krankheitsbild auslösen [48]. Beispiele solcher nichtinfektiöser Aggressionen sind Traumata, Verbrennungen, nichtinfektiöse Entzündungen, wie die Pankreatitis, Intoxikationen, Ischämie/Reperfusion oder auch Vaskulitiden und Transplantatabstoßungen. Unabhängig von der auslösenden Ursache laufen die Mediatorbildung und -freisetzung analog ab und manifestieren sich als mediatorinduzierte Multiorgandysfunktion und Multiorganversagen. In der deutschen Nomenklatur wird die Situation eines polyätiologisch verursachten Syndroms mit homogener Pathogenese und homogener klinischer Erscheinungsform als ein Syndrom der 2. Ordnung bezeichnet. Dieser Definition entsprechen das mediatorinduzierte Dysfunktionssyndrom bzw. das mediatorinduzierte Multiorganversagen als Syndrome mit vielfältigen ursächlichen Auslösemechanismen bei einheitlicher Pathogenese und einheitlichem klinischem Erscheinungsbild. Die akut entzündliche Allgemeinreaktion wird nach einer Konsensusvereinbarung unabhängig von der auslösenden Ursache als systemisches Inflammationssreaktionsyndrom oder»systemic inflammatory response syndrome«(sirs) bezeichnet,wenn die in. Übersicht - genannten klinischen Zeichen vorliegen.. Übersicht -: Terminologie und Definitionen. (Zusammenstellung nach [3, 29, 48] Infektion: Entzündliche Gewebereaktion auf Mikroorganismen oder Invasion von Mikroorganismen in normalerweise steriles Gewebe. Bakteriämie: Vorhandensein vitaler Bakterien im Blut; die Anwesenheit von Viren, Pilzen, Parasiten oder anderen Pathogenen in der Blutbahn sollte entsprechend benannt werden. SIRS (»systemic inflammatory response syndrome«,»systemisches Entzündungsreaktionssyndrom«): systemisch-entzündliche Reaktion 6. Abb. -. Ätiopathogenese von Sepsis und SIRS: Bakterielle Toxine führen zur Freisetzung von Mediatoren aus Makrophagen (Ma.) und Granulozyten (Gr.). Auch durch nicht infektiöse Stimuli kann es zu einem SIRS kommen.

15 6 Kapitel Definition und Diagnose von Sepsis und Multiorganversagen auf verschiedene schwere klinische Insulte, charakterisiert durch 2 oder mehr der folgenden Symptome:. Körpertemperatur >38,0 o C oder <36,0 o C, 2. Herzfrequenz >90/min, 3. Atemfrequenz >20/min oder p a CO 2 <32mmHg 4. Leukozyten >2.000/mm 3 oder <4.000/ mm 3, oder >0 % unreife (stabförmige) Formen; CARS (»compensatory anti-inflammatory response syndrome«): Kompensatorisches anti-inflammatorisches Reaktionssyndrom, das sich im Anschluss an die proinflammatorische Phase als Anergie, als erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Infektionen oder als beides manifestiert. MARS (»mixed antagonistic response syndrome«): antagonistisches Reaktionssyndrom, das sich aus mehreren SIRS- und CARS-Phasen zusammensetzt. Sepsis: systemische Reaktion auf eine Infektion, charakterisiert durch 2 oder mehr der folgenden, durch die Infektion hervorgerufenen Symptome:. Körpertemperatur >38,0 o C oder <36,0 o C, 2. Herzfrequenz >90/min, 3. Atemfrequenz >20/min oder p a CO 2 <32mmHg 4. Leukozyten >2.000/mm 3 oder <4.000/ mm 3, oder >0 % unreife (stabförmige) Formen; schwere Sepsis: Sepsis, assoziiert mit Organdysfunktion, Minderperfusion oder Hypotonie. Minderdurchblutung und Durchblutungsstörungen können beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf: Laktatazidose, Azidose, Oligurie oder eine akute Änderung der Bewusstseinslage; MODS (»multiple organ dysfunction syndrome«): Dermaßen geänderte Organfunktion bei Akutkranken, dass die Homöostase ohne Intervention nicht mehr aufrechterhalten werden kann; 6 sepsisinduzierte Hypotonie: systolischer Blutdruck <90mmHg oder Reduktion um >40 mmhg des Ausgangswerts bei Fehlen anderer Hypotonieursachen; septischer Schock: sepsisinduzierter Schock mit Hypotonie trotz adäquater Volumensubstitution, einhergehend mit Hypoperfusionszeichen oder Organdysfunktionszeichen; letztere können beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf: Laktatazidose, Azidose, Oligurie oder eine akute Änderung der Bewusstseinslage. Patienten, die infolge einer Therapie mit inotropen oder vasokonstriktiven Substanzen nicht mehr hypotensiv sind, aber dennoch Zeichen der Hypotension oder Organdysfunktion aufweisen, werden trotzdem dem Stadium des septischen Schocks zugeordnet; refraktärer septischer Schock: septischer Schock ohne rasches Ansprechen auf Volumengabe (z. B. 500 ml NaCl in 30 min) und Vasopressoren; akute septische Kardiomyopathie: Herzschädigung im Rahmen einer Sepsis mit der Folge einer im Verhältnis zum systemischen Gefäßwiderstand verminderten Pumpfunktion des Herzens. Wodurch es zur Anstoßung der Mediatorkaskaden bei den nichtentzündlichen Prozessen kommt, ist letztlich nicht geklärt. Häufig wird das Phänomen einer Translokation von Bakterien und Endotoxin aus dem Darm infolge einer Darmwandischämie als Trigger der systemischen Entzündungsreaktion angehen [a]. Für die mikrobielle Sepsis lassen sich Patienten mit dem Bild einer Sepsis und positivem Keimnachweis in der Blutkultur als Untergruppe abgrenzen. Aus der Sicht des Klinikers und Therapeuten sind die verschiedenen Ätiologien eines mediatorbedingten Multiorganversagens in aller Regel unterscheidbar in Kenntnis des Gesamtbildes des Patienten. Auch erscheint die Differenzierung therapeutisch relevant. Der praktisch tätige Intensivmediziner wird durchaus zu unterschiedlichen

16 Definition der Sepsis 7 Therapieplänen kommen, je nachdem, ob es sich beispielweise um eine bakterielle Pneumonie, eine Meningitis, eine Pyelonephritis, eine postoperative abdominelle Infektion oder aber um einen Verkehrsunfall mit multiplen Frakturen, eine schwere Paraquatintoxikation oder eine akute generalisierte Vaskulitis handelt. So erscheint es aus klinischer Sicht nach wie vor sinnvoll, das infektionsbedingte Krankheitsbild der mikrobiellen Sepsis von einem primär nichtinfektiös bedingten, wenn auch sehr ähnlichen Krankheitszustand zu unterscheiden und beide als Varianten eines allgemeinen Syndroms zu begreifen.. Übersicht -, fasst die derzeit gültigen Definitionen der Sepsis und assoziierter Erkrankungen zusammen. Eine amerikanische Konsensuskonferenz aus Vertretern der Thoracic Society und der Society of Critical Care Medicine hat sich 99 auf Definitionen von Sepsis und SIRS geeinigt [29]. Das»Internationale Sepsis-Forum«hat die Gültigkeit dieser Definitionen im Jahre 200 bestätigt [28a]. Danach ist SIRS eine allgemeine, entzündliche Abwehrreaktion auf unterschiedliche Aggressionen und manifestiert sich durch das Auftreten von 2 oder mehr der folgenden Reaktionen: Temperatur über 38 C (oder unter 36 C), Herzfrequenz über 90 Schläge/min, Atemfrequenz über 20 Atemzüge/ min oder paco 2 unter 32 mmhg, Leukozytenzahl über 2.000/mm 3 oder unter 4.000/mm 3 oder mehr als 0 % unreife Neutrophile. Sepsis ist definiert als das Auftreten dieser allgemein entzündlichen Antwort als Reaktion auf eine mikrobiologische Infektion. Der septische Patient ist danach der Patient mit einem SIRS aus infektiöser Ursache. Der Begriff Septikämie sollte nicht mehr verwendet werden. Im Verständnis der deutschen Medizin kommt diese Sepsisdefinition einer Inflation des Sepsisbegriffs gleich. Für unser Verständnis ist Sepsis nach wie vor eine schwere, lebensbedrohliche Erkrankung. Diesen Charakter verliert die Sepsis jedoch, wenn man der Definition der Konsensuskonferenz folgt. Viel eher würden wir die Diagnose einer Sepsis stellen können, wenn die Situation der»severe sepsis«in der Definition der Konsensuskonferenz vorliegt. So wird in den folgenden Abschnitten auch die Diagnose»Sepsis«aufgefasst und dargestellt werden. Der schwere Verlauf wird durch Manifestation von Hypotension/Minderperfusion und/oder Dysfunktion vitaler Organsysteme definiert (. Tabellen - und -2).. Tabelle -. Klinischer Ablauf der Sepsis. Übersicht über klinische Zeichen und Laborparameter Aktuelle Definitionen von Sepsis, SIRS und sepsisassoziierten Erkrankungen Invasion von Bakterien/ Toxinen Respiratorische Insuffizienz Metabolische Störungen Herz-/ Kreislaufinsuffizienz Gerinnungsaktivierung Niereninsuffizienz Enzephalopathie Polyneuropathie, Myopathie Verschlechterung des Allgemeinzustands, anhaltendes Fieber (seltener Hypothermie), Schüttelfrost, Leukozytose (seltener Leukopenie) Tachypnoe, Hypokapnie bei Hyperventilation, Hypoxämie Herzfrequenzbeschleunigung, Blutdruckinstabilität, Blutdruckabfall, Haut heiß-rot-trocken (seltener kühl-blass-feucht) AT-Verminderung, Fibrinmonomere, Fibrin(ogen)spaltprodukteanstieg, Thrombozytenabfall, Thrombozytenfunktionsstörung Hyperglykämie (seltener Hypoglykämie), Blutlaktatanstieg, Negativierung der Stickstoffbilanz Diureserückgang, Kreatininclearanceabfall, Serumkreatininanstieg Somnolenz, Unruhe, Verwirrtheit Weaning off-probleme

17 8 Kapitel Definition und Diagnose von Sepsis und Multiorganversagen Tabelle -2. Formen und diagnostische Kriterien des Multiorganversagens. Übersicht über klinische Zeichen und Laborparameter Organ Dysfunktion Diagnose- und Differentialdiagnosehilfen Lunge (s. auch 7 Kap. 2) Niere (s. auch 7 Kap. 3) Gehirn (s. auch 7 Kap. 6) Peripheres Nervensystem, Skelettmuskel (s. auch 7 Kap. 6) Herz (s. auch 7 Kap. ) Kreislauf (s. auch 7 Kap. ) Gastrointestinaltrakt (s. auch 7 Kap. 4) Leber (s. auch 7 Kap. 4) Lungenödem mit erhöhtem Kapillardruck: kardiales Lungenödem Lungenödem mit erhöhter Kapillarpermeabilität: Acute lung injury (ALI: p a O 2 /FIO 2 <300 mmhg) Acute respiratory distress syndrome (ARDS) (p a O 2 /FIO 2 <200 mmhg) Prärenales Nierenversagen Akute Tubulusnekrose Rindennekrose Enzephalopathie: ischämisch septisch hepatisch Polyneuropathie des Schwerstkranken Myopathie des Schwerstkranken Myokardischämie Septische Kardiomyopathie Myokarddepression bei SIRS (SIRS-Kardiomyopathie) Supraventrikuläre und ventrikuläre Arrhythmien bradykarder und tachykarder Genese Sepsis Anaphylaxie Bakterielle/Endotoxintranslokation Ileus Submuköse Darmblutung Eroxive Gastritis Stressulkus Akalkulöse Cholezystitis Pankreatitis,»Schockpankreas«[4] Ischämische Hepatitis Intrahepatische Cholestase»Schockleber«Hypoxämie (p a O 2 unter der Altersnorm bei Atmung von Raumluft), pathologisch-radiologischer Befund im Thoraxröntgenbild, Respiratortherapie erforderlich Anstieg des Serumkreatinins >3 mg/dl, Urinausscheidung <20 ml/h, Kreatininclearance <5 ml/min,73 m 2 trotz Normalisierung von Blutdruck und Flüssigkeitshaushalt, Nierenersatzverfahren erforderlich neurologischer Status, CCT, EEG, Glasgow-Coma-Scale, Ammoniak Neurologischer Status, EMG, Muskelbiopsie, Glasgow-Coma-Scale Swan-Ganz-Katheter, Blutdruckmessung, Linksventrikulärer Schlagarbeitsindex Systemischer Gefäßwiderstand Enzymdiagnostik, Endoskopie, Sonographie, CT Anstieg Serumbilirubin >2mg/dl Erhöhung Transaminasen >2faches der Norm

18 Definition der Sepsis 9. Tabelle -2. (Fortsetzung) Organ Dysfunktion Diagnose- und Differentialdiagnosehilfen Gerinnungssystem (s. auch 7 Kap. 8 22) Immunsystem (s. auch 7 Kap. 0) Stoffwechsel (s. auch 7 Kap. 5) Organinteraktion (s. auch 7 Kap. u. 6) Disseminierte intravasale Gerinnung Verdünnungsthrombozytopenie Suppression der lokalen Darmimmunbarriere Störung der zellulären Immunantwort Störung der humoralen Immunantwort (sekundäres Antikörpermangelsyndrom) Immunparalyse Zu niedriges O 2 -Angebot, gehemmter zellulärer O 2 -Verbrauch Shift: Proteolyse, Lipolyse Hyperglykämie: gestörte Glukoseaufnahme und -verwertung Autonome Dysfunktion Abfall Thrombozytenzahl (Thrombopenie oder rascher Abfall um /mm ³ ) Abfall der Fibrinogenkonzentration (Hypofibrinogenämie oder rascher Abfall um 50 mg/dl) Pathologische plasmatische Gerinnungstests, mindestens 2 (Quick-Wert, PTT, Faktoren II, V oder X) Immunglobuline, Differentialblutbild, monozytäre HLA-DR-Expression Blutzucker, Blutfette Herzfrequenzvariabilität, Baro- und Chemoreflexsensitivität Hypotension/Hypoperfusion kann bis zum Bild des manifesten septischen Schocks fortschreiten. Aus der initialen Dysfunktion vitaler Organsysteme kann sich ein manifestes Organversagen entwickeln. So können infektiöses und nichtinfektiöses SIRS in Schock oder Multiorganversagen münden (. Abb. -). Ergebnisse der amerikanischen Konsensuskonferenz zur Definition von Sepsis und Organversagen 99 im Einzelnen Empfehlung : Da eine systemisch-inflammatorische Reaktion sowohl durch eine infektiöse als auch durch eine nichtinfektiöse Ursache ausgelöst werden kann, wird der Begriff SIRS (»systemic inflammatory response syndrome«) wie oben definiert eingeführt, der diesen Prozess kennzeichnet, unabhängig von seiner Ursache. Empfehlung 2: Wenn die systemisch-inflammatorische Reaktion durch eine gesicherte infektiöse Ursache bedingt ist, wird sie Sepsis genannt. Empfehlung 3: Infektion und Bakteriämie werden definiert wie in. Übersicht -, aufgeführt. Der Begriff Septikämie wird ersatzlos gestrichen. Empfehlung 4: Schweregrade der Sepsis und ihrer Folgeerscheinungen können im Kontinuum des Krankheitsprozesses anhand von klinischen Daten als schwere Sepsis und septischer Schock abgegrenzt werden, wie in. Übersicht - definiert. Sepsisstadien nach Bone [3] Nachdem die proinflammatorische Phase des septischen Geschehens (SIRS) in den vergangenen Jahren ganz im Vordergrund des Interesses der Sepsisforschung stand, wird in jüngerer Zeit dem

19 0 Kapitel Definition und Diagnose von Sepsis und Multiorganversagen Abb. -2. Sepsisstadien nach Bone [3]. Im Krankheitsverlauf kann entweder ein systemisches Inflammationsreaktionssyndrom (SIRS) oder ein kompensatorisches antiinflammatorisches Reaktionssyndrom (CARS;»compensatory anti-inflammatory response syndrome«) dominieren, oder Phasen pro- und antiinflammatorischer Reaktion können sich abwechseln im Sinne eines gemischten antagonistischen Reaktionssyndroms (MARS;»mixed antagonistic response syndrome«). antiinflammatorischen CARS und dem mehrere pro- und antiinflammatorische Episoden umfassenden MARS mehr Beachtung geschenkt (. Übersicht -,. Abb. -2). Durch eine antiinflammatorische Gegenreaktion können das Krankheitsgeschehen und die Prognose des Patienten durch eine monozytäre Immunparalyse geprägt sein. Aus der diagnostischen Trennung von SIRS und CARS könnten sich zukünftig differentialtherapeutische Ansätze ergeben [0a]. Klinische Diagnose der Sepsis Problematik Ein Hauptproblem für den Kliniker besteht darin, die anerkannte pathophysiologisch-infektiologische Sepsisdefinition in eine praktikable klinische Sepsisdiagnose umzusetzen. Unter therapeutischen Gesichtspunkten muss die Diagnose frühzeitig im Ablauf des septischen Prozesses gestellt werden. Die Kriterien einer klinischen Sepsisdiagnose müssen also biologisch auf Initialzeichen der Sepsis beruhen, und sie müssen organisatorisch im klinischen Routineablauf rasch verfügbar sein. Daraus ergeben sich die Anforderungen an brauchbare Kriterien für die klinische Sepsisdiagnose 5 Erkennung der initialen Sepsis (Diagnose der Sepsis in der Frühphase), 5 rasche Verfügbarkeit (klinische und laborchemische Routinedaten), 5 Begründung durch die Pathophysiologie der Sepsis (hohe Spezifität und Sensitivität), 5 hohe Akzeptanz (möglichst allgemeine Anwendung der Kriterien). Daraus wird klar, dass eine positive Blutkultur oder der Nachweis von Endotoxin und Mediatorsubstanzen derzeit nicht als Kriterium einer frühzeitigen klinischen Sepsisdiagnose herangezogen werden können. Die Nachweisverfahren sind zu zeitaufwendig und stehen den meisten Kliniken als Routinemethode nicht zur Verfügung. Die für eine Sepsisdiagnose brauchbaren Kriterien sind vielmehr unter den Symptomen und Zeichen zu

20 Klinische Diagnose der Sepsis suchen, welche den Ablauf der Sepsis klinisch widerspiegeln. Klinische Symptome und Zeichen der Sepsis Ordnet man den pathogenetischen Grundschritten der Sepsis die jeweils entsprechenden klinischen, pathophysiologischen und pathobiochemischen Befunde zu, so ergibt sich die in. Tabelle - dargestellte Synopsis. Als Ausdruck der Invasion von Erregern und Toxinen kommt es zu einer zwar schwierig quantifizierbaren, dem Kliniker aber meist klar erkennbaren akuten Verschlechterung des Allgemeinzustands mit nachfolgendem anhaltenden Fieber in % der Fälle, bei jedem 3. bis 4. Patienten begleitet von Schüttelfrost, seltener Hypothermie (0 %). In der Mehrzahl der Fälle (60 70 %) findet sich eine Leukozytose im peripheren Blut; eine kleine Untergruppe (0 %) ist leukopenisch. Bei jeweils etwa 20 % der Fälle bleiben Körpertemperatur oder Leukozytenzahl normal. Ein viel versprechender neuerer Parameter zur Diagnose der Infektion in der Sepsis ist das Pro kalzitonin (PCT), ein Propeptid des Kalzitonins. Während die PCT-Spiegel im Blut bei Gesunden sehr niedrig sind (<0, ng/ml), wird das Peptid bei schweren Infektionen von extrathyreoidalen Geweben produziert und sezerniert und kann bei der schweren bakteriellen Sepsis Werte von bis zu >00 ng/ml erreichen [38a]. Als Konsequenz der durch die Invasion ausgelösten Bildung toxischer Mediatoren werden Veränderungen der Respiration und Zirkulation, der Blutgerinnung, des Stoffwechsels und der Bewusstseinslage erkennbar. Zeichen der respiratorischen Störung sind Tachypnoe, Hyperventilation mit Verminderung des arteriellen CO 2 -Partialdrucks und Hypoxämie mit Verminderung des arteriellen po 2 unter die Altersnorm bei Atmung von Raumluft. Zeichen der hämodynamischen Störung sind Herzfrequenzbeschleunigung, Blutdruckinstabilität mit schwankenden Blutdruckwerten und Neigung zu Blutdruckabfall, erhöhter Bedarf an Volumen und Katecholaminen. Die Haut ist in der Mehrzahl der Fälle heiß, rot und trocken, seltener bereits in der Initialphase kühl, blass und feucht. Aktivierte Gerinnungsprodukte sind in der Klinik aus methodischen Gründen schwierig zu fassen, sodass zum Nachweis der Gerinnungs- und Fibrinolyseaktivierung zumeist die Verminderung von Antithrombin, das Auftreten löslicher Fibrinmonomere, der Abfall der Thrombozytenzahl im peripheren Blut und der Anstieg von Fibrin(ogen)spaltprodukten herangezogen werden. Neben einer Verminderung der Thrombozyten ist in der Sepsis auch eine Thrombozytenfunktionsstörung [5] nachweisbar (zur ausführlichen Darstellung der Hämostaseologie 7 Kap. 9 u. 20). Messbare metabolische Veränderungen sind Hyperglykämie bei relativer peripherer Insulinresistenz, seltener Hypoglykämie, Anstieg der Blutlaktatkonzentration, erhöhte Stickstoffausscheidung im Urin. Eine beginnende Niereninsuffizienz zeigt sich in Diureserückgang, Verminderung der endogenen Kreatininclearance und Anstieg des Serumkreatinins. Frühe Zeichen einer septischen Enzephalopathie sind Somnolenz mit zunehmender Bewusstseinstrübung oder Unruhe und Verwirrtheit, bei manchen Patienten auch eine eigenartige Lethargie [26]. Im Verlauf einer Sepsis kann es auch zu einer Polyneuropathie oder Myopathie kommen (7 Kap. 6,»Prophylaxe und Therapie der Criticalillness-Neuropathie, Myopathie, Enzepha lopathie«[26]). In der Klärung derjenigen Zeichen und Symptome, die als klinisch anwendbare und aussagekräftige Kriterien einer Sepsisdiagnose definitiv herangezogen werden können, haben die großen Sepsisstudien der vergangenen Jahre die entscheidenden Schritte getan z. B. [4, 2a, 34, 36, 39, 47]. Die in diesen Studien angewendeten Eingangskriterien sind in den nachfolgenden Übersichten exemplarisch aufgeführt und bilden heute die Grundlage der Sepsisdiagnose. Sie stützen sich auf Symptome, klinische Zeichen und physiologisch-biochemische Normabweichungen, wie sie als Folge der Invasion von Keimen und Toxinen sowie der frühen Reaktion spezieller Organsysteme auf diese Invasion auftreten.

21 2 Kapitel Definition und Diagnose von Sepsis und Multiorganversagen Kriterien der Sepsisdiagnose für die Behandlungsstudie mit einem monoklonalen Anti-TNF-Antikörperfragment [39] Alle 5 der folgenden Kriterien zur Sepsisdiagnose mussten zum Studieneinschluss in einem Zeitraum von 24 h gemeinsam vorliegen: 5 klinische Evidenz einer Verdachtsdiagnose Sepsis, 5 Hyperthermie (Körpertemperatur >38,0 C) oder Hypothermie (Körpertemperatur <35,6 C), 5 Tachykardie, entsprechend einer Herzfrequenz >90 Schläge/min in Abwesenheit einer ß-Blockerbehandlung, 5 Tachypnoe, definiert als eine Atemfrequenz >20 Atemzüge/min oder als Notwendigkeit mechanischer Beatmung, 5 Hypotension, definiert als ein systolischer Blutdruck <90 mmhg oder ein anhaltender Blutdruckabfall um >40 mmhg bei adäquater Volumensubstitution, oder Anhalt für systemische Toxizität oder verminderte Endorgandurchblutung, definiert durch 2 oder mehrere der folgenden Kriterien: metabolische Azidose (arterieller Blut-pH- Wert <7,3 oder Basenexzess >5 mmol/l), arterielle Hypoxie (po 2 <0 kpa [<75 Torr] bei Raumluft oder po 2 /F I O 2 <250), erhöhter Plasmalaktatwert, akutes Nierenversagen (Urinproduktion <0,5 ml/kg/h über mindestens h), Blutgerinnungsstörung (Prothrombinzeit >5 Kontrolle oder partielle Thromboplastinzeit >,2 Kontrolle), unerklärter Abfall der Thrombozytenzahl (< Thrombozyten/mm 3 oder ein Abfall um mindestens 50 % des Ausgangswerts), akute Verschlechterung des mentalen Status, oder ein Herzindex von >4,0 l/min/m² mit einem systemischen Gefäßwiderstand von <800 dyn cm -5 s. Die retrospektive Stratifizierung der Patienten ergab einen Nutzen für die Patienten mit einem IL- 6-Blutspiegel >.000 pg/ml; dies wurde als Einschlusskriterium für eine Folgestudie angewendet: Die MONARCS-Studie belegte eine signifikante Senkung der Sterblichkeit durch einen monoklonalen Anti-TNF-α-Antikörper bei septischen Patienten mit IL-6-Spiegeln von >000 pg/ml [34a]. Einschlusskriterien der SBITS-Studie, einer Behandlungsstudie mit polyvalentem Immunglobulin G [36] Mindestens 4 der folgenden 9 Sepsiskriterien muss ten zum Einschluss in die Studie erfüllt sein, zusätzlich mussten der APACHE-II-Score 20 bis einschließlich 35 Punkte und der Sepsisscore nach Elebute u. Stoner 2 bis einschließlich 27 Punkte betragen [37]: 5 Temperatur >38,5 C oder <36,0 C, 5 Leukozytenzahl >2 oder <3,5 G/l, 5 Herzfrequenz >00Schläge/min, 5 Atemfrequenz >28/min oder FIO2>0,2, 5 mittlerer arterieller Blutdruck <75 mmhg, 5 Herzindex >4,5 l/min/m² oder systemischer Gefäßwiderstand <800 dyn cm -5 s, 5 Thrombozytenzahl <00 G/l, 5 Blutkulturen positiv, 5 klinische Evidenz der Sepsis positiv (chirurgische oder invasive Prozedur innerhalb der vorausgehenden 48 h oder Vorhandensein eines offensichtlichen primären septischen Herdes). Medizinische Einschlusskriterien einer Behandlungsstudie mit Interleukin-- Rezeptorantagonist [34] 5 Klinische Evidenz einer Infektion, angezeigt durch, aber nicht begrenzt auf die Anwesenheit eines oder mehrerer der folgenden Zeichen innerhalb der vorausgegangenen 72 h: Nachweis von polymorphkernigen Zellen in einer normalerweise sterilen Körperflüssigkeit, positive Kultur oder Gramfärbung zum Nachweis eines pathogenen Mikroorganis-

22 Klinische Diagnose der Sepsis 3 mus in Blut, Sputum, Urin oder einer normalerweise sterilen Körperflüssigkeit, Thoraxröntgenaufnahme ist vereinbar mit der Diagnose einer Pneumonie Infektionsfokus ist visuell identifiziert (z. B. Darmruptur mit Nachweis von freier Luft oder Darminhalt im Abdomen während eines operativen Eingriffs; Wunde mit purulenter Drainage; röntgenologischer oder computertomographischer Nachweis eines Abszesses oder einer Osteomyelitis; usw.), der Patient hat eine Grundkrankheit oder Bedingung, die wahrscheinlich mit einer Infektion assoziiert ist (z. B. aszendierende Cholangitis, Darmischämie, usw.). 5 Anhalt für eine systemische Reaktion auf eine Infektion, definiert durch die Anwesenheit aller der folgenden Zeichen während der vorausgegangenen 24 h: Fieber oder Hypothermie (Kerntemperatur > 38,0 C [>00,4 o F] oder <36,0 C [<96,8 F]), Tachykardie (Herzfrequenz >90/min), außer bei Patienten, die ß-Blocker erhalten oder einen frequenzkontrollierten Schrittmacher tragen Tachypnoe (>20 Atemzüge/min bei Spontanatmung) oder Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung. Darüber hinaus muss eines der beiden folgenden Kriterien erfüllt sein: 5 anhaltende Hypotension oder Gebrauch von Vasopressoren (außer Dopamin <5,0 µg/kg/ min) minimal über h bei adäquater Volumensubstitution und ohne Anwendung antihypertensiver Medikation. Anhaltende Hypotension wurde definiert als 2 oder mehr Blutdruckmessungen im Abstand von minimal h mit einem systolischen Blutdruckwert <90 mmhg oder einem mittleren arteriellen Blutdruck <65 mmhg. 5 Anhalt für eine Endorgandysfunktion oder -hypoperfusion, definiert durch 2 oder mehr der folgenden Zeichen, die nicht das Resultat einer Grundkrankheit sind, sondern einer Sepsis zuzuordnen sind: arterielle Hypoxämie (p a O 2 <75 Torr [<0 kpa] oder p a O 2 /F I O 2 <250 [höhenkorrigiert]), metabolische Azidose (ph-wert >7,30 oder Basendefizit >5,0 mmol/l oder eine erhöhte Plasmalaktatkonzentration), anhaltende Oligurie (Urinmenge <0,5 ml/ kgkg/h über minimal 2 h bei adäquater Flüssigkeitssubstitution), neu (innerhalb von 24 h) aufgetretene Gerinnungsanomalie (Prothrombinzeit >,2faches des oberen normalen Limits [<60 % Aktivität] oder partielle Thromboplastinzeit >,2faches des oberen normalen Limits), Thrombozytopenie [Thrombozytenzahl< Zellen/mm 3 ; (< 00 6 /l)] Herzindex >4,0 l/min/m² bei einem systemischen Gefäßwiderstand von <800 dyn cm -5 s. Wertigkeit der Sepsisdiagnosekriterien Unterschieden werden»obligate«, d. h. für die Sepsis diagnostische, und»fakultative«, d. h. für die Sepsisdiagnose konfirmierende Kriterien. Obligate Kriterien der Sepsisdiagnose Als obligate Kriterien der Sepsisdiagnose können aufgrund der bereits angeführten Sepsisstudien sowie der Erfahrung in anderen klinischen Arbeiten die nachfolgend aufgeführten Daten gelten, wobei die Angaben an die Definitionen der amerikanischen Konsensuskonferenz angeglichen sind. Klinisch offenkundiger Sepsisherd: 5 Infektionsherd 5 chirurgischer oder invasiver Eingriff innerhalb der vorausgegangenen 24 h, 5 4 der nachfolgenden 5 Kriterien: Fieber (rektal >38,0 C) oder Hypothermie (rektal <36,0 C), Tachypnoe (>20 Atemzüge/min) oder Hypokapnie (p a CO 2 <32 mmhg), Tachykardie (>90 Schläge/min), Leukozytose (>2.000/mm³) oder Leukopenie (<4.000/mm³), Nachweis von zumindest einem Indikator inadäquater Organperfusion oder gestörter Organfunktion nach Ausschluss anderer Ursachen: Veränderung des mentalen

23 4 Kapitel Definition und Diagnose von Sepsis und Multiorganversagen Status (Somnolenz, Verwirrtheit, Lethargie) oder Hypoxämie (p a O 2 <75 mmhg bei Atmung von Raumluft) oder Laktatanstieg (>,6 mmol/l) oder Diureserückgang (<30 ml/ h) oder Blutdruckabfall (<90 mmhg systolisch oder Abfall von >40 mmhg vom Ausgangswert). Fakultative Kriterien der Sepsisdiagnose Als fakultative Kriterien, welche die Diagnose unterstützen, ohne jedoch für die Sepsisdiagnose obligat zu sein, können die nachfolgend aufgeführten Kriterien gelten (Inzidenz in %): 5 Positive Blutkulturen (Erregernachweis; 40 %) 5 Positiver Limulustest (Endotoxinnachweis; %) 5 Thrombopenie (<00.000/mm³; 0 %) 5 Thrombozytenabfall (30 % des Ausgangswertes; 80 %) 5 AT-Erniedrigung (<70 % der Norm; 80 %). Die Angaben zur Inzidenz beziehen sich auf die Größenordnung, in der nach den Angaben der Literatur [4, 6, 0, 7, 33, 47] das jeweilige Kriterium in einem Patientenkollektiv anzutreffen ist, wenn anhand der obligaten Kriterien eine Sepsis diagnostiziert wurde. Diagnostizierte Patientenkollektive in Abhängigkeit von Infektionsquellennachweis Es bleibt festzuhalten, dass die Diagnose der Sepsis in der Klinik aufgrund eines Datenmosaiks aus Symptomen, Zeichen und Befunden erfolgt. Bei einem Patienten, der das geforderte Datenmosaik erfüllt, wird die Diagnose Sepsis gestellt. Intensivmediziner bezeichnen einen Patienten als»septisch«, wenn er diese diagnostischen Sepsiskriterien bietet. Die Abgrenzung einer mikrobiellen Sepsis von dem nichtinfektiös bedingten SIRS hängt vom Nachweis eines Sepsisherdes oder einer Infektionsquelle ab. Für das Verständnis von Studienergebnissen, aber auch für die interdisziplinäre Diskussion zwischen Klinikern und klinisch-theoretischen Wissenschaftlern ist schließlich die Feststellung von großer Bedeutung, dass eine in dieser Weise diagnostizierte Sepsis kein homogenes Krankheitsbild darstellt. In einem Kollektiv von Patienten mit der klinischen Diagnose Sepsis sind ätiologisch zumindest folgende Untergruppen enthalten: 5 Patienten mit gramnegativer Infektion und nachgewiesener Bakteriämie, 5 Patienten mit gramnegativer Infektion ohne Erregernachweis im Blut, 5 Patienten mit grampositiver Infektion und nachgewiesener Bakteriämie, 5 Patienten mit grampositiver Infektion ohne Erregernachweis im Blut, 5 Patienten mit Infektionen durch andere Keime, z. B. Pilze oder Viren, oder Mischinfektionen 5 Patienten ohne primäre Infektionen. Über die Größe der letzten Gruppe entscheiden die Anforderungen, die an die Feststellung eines Infektionsherdes oder einer Keimquelle gestellt werden. Je schärfer die Kriterien hierfür gefasst werden, desto eher handelt es sich um eine mikrobielle Sepsis im strengen Sinne. Je liberaler diese gehandhabt werden, desto eher werden auch Patienten mit einem nichtinfektiös bedingten SIRS im Diagnosekollektiv enthalten sein. Leider gibt es bisher für den Nachweis einer Infektionsquelle keine vergleichbar scharfen Kriterien wie für die Diagnose von Sepsis und SIRS selbst. Inzidenz der Sepsis (s. auch 7 Kap. 5) In den USA geht man nach einer neueren Schätzung [] von jährlich etwa Fällen einer schweren Sepsis aus, entsprechend einer Inzidenz von 0,3 %. Die Inzidenz nimmt in dieser epidemiologischen Studie altersabhängig um mehr als den Faktor 00 zu (0,02 % bei Kindern bis zu 2,62 % bei den über 85-Jährigen). Die Letalität beträgt 28,6 %, das entspricht jährlich etwa Todesfällen. Auch bei der Letalität zeigt sich eine Altersabhängigkeit (von 0 % bei Kindern bis auf 38,4 % bei den über 85-Jährigen). Die Inzidenz und auch die Sterblichkeit waren bei Frauen altersbezogen niedriger, wobei die Unterschiede in der Letalität durch Unterschiede bei den zugrunde liegenden