Situation AB-Verbrauch & Erreger- Resistenz in der Humanmedizin

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1 Symposium I: Antibiotikaverbrauch und -resistenz Symposium der Initiative GERMAP Situation AB-Verbrauch & Erreger- Resistenz in der Humanmedizin Michael Kresken Antiinfectives Intelligence GmbH Campus Hochschule Bonn-Rhein-Sieg, Rheinbach

2 Antibiotikaverbrauch im ambulanten Bereich Mengen und Umsatz in Mio. Verordnungen Mio. DDD Mio. DDD 753 Mio Mio Quelle: WIdO, GKV-Arzneimittelindex GERMAP Humanbereich / 2

3 Antibiotikaverbrauch im ambulanten Bereich Antibiotika-Verordnungsvolumen, 2007 vs Verordnete Tagesdosen Basispenicilline (Oral-Penicilline, Aminopenicilline) 105,3 Tetracycline 82,5 Oral-Cephalosporine, Aminopenicilline/BLI, Flucloxacillin 56,3 Neuere Makrolide, Ketolide, Azalide 48,9 Chinolone 36,4 Folsäure-Antagonisten 20,8 Nitrofurantoin, Nitroxolin, Fosfomycin-Trometamol 9,3 Erythromycin u.a. ältere Makrolide 7,1 Lincosamide, Streptogramine, Fusidinsäure 6,9 Quelle: WIdO, GKV-Arzneimittelindex GERMAP Humanbereich / 3

4 Antibiotikaverbrauch im ambulanten Bereich Antibiotika-Verordnungsvolumen, 2007 vs Verordnete Tagesdosen Basispenicilline (Oral-Penicilline, Aminopenicilline) 105,0 105,3 Tetracycline 84,0 82,5 Oral-Cephalosporine, Aminopenicilline/BLI, Flucloxacillin 44,4 56,3 Neuere Makrolide, Ketolide, Azalide 47,1 48,9 Chinolone 35,5 36,4 Folsäure-Antagonisten 21,1 20,8 Nitrofurantoin, Nitroxolin, Fosfomycin-Trometamol 8,0 9,3 Erythromycin u.a. ältere Makrolide 8,3 7,1 Lincosamide, Streptogramine, Fusidinsäure 6,8 6,9 Quelle: WIdO, GKV-Arzneimittelindex GERMAP Humanbereich / 4

5 Antibiotikaverbrauch im ambulanten Bereich Ciprofloxacin Levofloxacin Norfloxacin Moxifloxacin Änderungen im Verordnungsvolumen (DDD) von Fluorchinolonen in verschiedenen Regionen, Quelle: WIdO, GKV-Arzneimittelindex GERMAP Humanbereich / 5

6 Antibiotikaverbrauch im ambulanten Bereich Regionale Verordnungsdichte 2003 und 2008 (DDD/1.000) Quelle: WIdO, GKV-Arzneimittelindex GERMAP Humanbereich / 6

7 Antibiotikaverbrauch im ambulanten Bereich Regionale Verordnungsdichte, 2008 (DDD/1.000) Region Ost Süd West Basispenicilline (Oral-Penicilline, Aminopenicilline) 2,2 3,7 5,1 Tetracycline 2,9 3,0 3,5 Oral-Cephalosporine, Aminopenicilline/BLI, Flucloxacillin 1,7 2,3 2,3 Neuere Makrolide, Ketolide, Azalide 1,7 1,8 2,0 Chinolone 1,3 1,5 1,4 Folsäure-Antagonisten 0,7 0,7 0,9 Erythromycin u.a. ältere Makrolide 0,2 0,2 0,3 Lincosamide, Streptogramine, Fusidinsäure 0,3 0,2 0,3 Ost: neue Bundesländer Süd: Baden-Württemberg, Bayern West: übrige alte Bundesländer Quelle: WIdO, GKV-Arzneimittelindex GERMAP Humanbereich / 7

8 Antibiotikaverbrauch im ambulanten Bereich Verbrauchsdichte im europäischen Vergleich, 2006 (orange) vs DDD/1000 CH RUS NL EST DE A DE SLO DK Einwohner bzw. Versicherte S UK N CZ BG HU FIN LIT SP PL ICE HRO IRE SK P LU B I F CY GR Quellen: WIdO, ESAC GERMAP Humanbereich / 8

9 Antibiotikaverbrauch im ambulanten Bereich Verordnungsdichte, 2008 DDD/1.000 Einwohner Deutschland Schweden Penicilline (J01C) 4,38 7,37 Andere β-lactame (J01D) 1,92 0,30 Tetracycline (J01A) 3,21 3,22 Makrolide, Lincosamide, Streptogramine (J01F) 2,39 0,45 Chinolone (J01M) 1,42 0,83 Sulfonamide und Trimethoprim (J01E) 0,81 0,57 Andere 0,41 1,87 Gesamt (J01) 14,54 14,60 Quelle: ESAC GERMAP Humanbereich / 9

10 Antibiotikaverbrauch im Krankenhaus Vergleichsweise wenige aktuelle Daten verfügbar Ein Anstieg der Verbrauchsdichte über die letzten Jahre ist wahrscheinlich, der alleine mit der gestiegenen Fallzahl und reduzierten Verweildauer erklärt werden kann. Daten aus dem MABUSE-Netzwerk für die Jahre 2003 und 2004: 50 DDD / 100 Pflegetage Im Mittel wurde jeder Patient 3,5 Tage antibiotisch behandelt. Geringe saisonale Schwankungen GERMAP Humanbereich / 10

11 Antibiotikaverbrauch im Krankenhaus Verbrauchsdichten - Median (Interquartilbereiche) in DDD/100 Pflegetage N* N* Q1 Q2 Q3 Q4 N* Q1 Q2 Q3 Q4 Operative Normalstation Nichtoperative Normalstation (33-49) 45 (36-56) (34-74) 59 (43-88) 49 (31-74) 56 (40-86) 47 (43-72) 58 (40-90) 51 (35-76) 63 (44-91) (35-73) 57 (39-81) 49 (30-76) 54 (38-83) 50 (34-79) 57 (41-82) 51 (36-80) 60 (45-87) Intensivstation (87-141) (79-147) 108 (80-145) 112 (79-158) 125 (90-155) (84-169) 110 (84-156) 127 (83-170) 119 (87-186) *Zahl der Stationen Quelle: MABUSE-Netzwerk, Daten für 2004 (IMS-Health) sowie 2007/2008 (ADKA-if-Projekt) GERMAP Humanbereich / 11

12 Antibiotikaverbrauch im Krankenhaus Studien zur Verbrauchsdichte im Krankenhaus DDD/100 Pflegetage Quelle Europa 2004 (n=139) 50 MacKenzie et al. Schweden (n=80) SWEDRES Dänemark (n=66) DANMAP Niederlande (n=86) NethMap Deutschland 2004 (n=184) 2008 (n=30) GERMAP Frankreich 2007 (n=360) Dumartin et al. USA (n=130) 79 Polk et al. GERMAP Humanbereich / 12

13 Antibiotikaverbrauch im Krankenhaus Verbrauch auf operativen Normalstationen, 2007 (Anteil in % RDD*) sonstige Betalaktame Breitspektrum-Betalaktame Aminoglykoside Glykopeptide Fluorchinolone *recommended daily doses Quelle: MABUSE-Netzwerk (ADKA-if-Projekt) GERMAP Humanbereich / 13

14 Antibiotikaverbrauch im Krankenhaus Intensivstationen, DDD/1.000 Patiententage Quelle: SARI-Projekt (Meyer et al. [2010] Crit Care;14:R113) i Penicilline Ceph 1-2 Fluorchinolone Ceph 3-4 Carbapeneme Aminoglykoside Glykopeptide GERMAP Humanbereich / 14

15 TOP 15 verordnete Substanzen (nach RDD*) im KRKH und ihr jeweiliger Anteil am Gesamtverbrauch (in % RDD) Parenterale Antibiotika Orale Antibiotika 2008 (2004) % 2008 (2004) % 1. (2.) Ceftriaxon (1.) Cefuroximaxetil (1.) Cefuroxim (5.) Levofloxacin (3.) Metronidazol (3.) Ciprofloxacin (5.) Amp./Sulb (2.) Cotrimoxazol (6.) Pip. ± Sulb (6.) Sultamicillin (-) Meropenem (12.) Moxifloxacin (13.) Pip./Tazo (10.) Clarithromycin (7.) Vancomycin (-) Metronidazol (8.) Clindamycin (7.) Amox./Clav (4.) Cefazolin (4.) Amoxicillin (11.) Ciprofloxacin (11.) Roxithromycin (10.) Imipenem (9.) Clindamycin (-) Penicillin G (-) Cefpodoximproxetil (-) Levofloxacin (15.) Doxycyclin (-) Ceftazidim (-) Cefixim 1.0 Quelle: MABUSE-Netzwerk *recommended daily doses GERMAP Humanbereich / 15

16 Escherichia coli GERMAP Humanbereich / 16

17 Resistenzentwicklung bei E.-coli-Isolaten (n=783) 1998 (n=783) 2001 (n=619) 2004 (n=745) 2007 (n=648) % resistenter Stämme 0 Ampicillin Piperacillin/Tazobactam Cefuroxim Cefotaxim Cotrimoxazol Meropenem Ciprofloxacin Gentamicin Quelle: PEG-Resistenzstudie, GERMAP Humanbereich / 17

18 Häufigkeit Ciprofloxacin-resistenter E.-coli-Isolate aufgeschlüsselt nach dem Alter der Patienten % resistenter Stämme (n=783) 1998 (n=783) 2001 (n=619) 2004 (n=745) Säule Alter (Jahre) Quelle: PEG-Resistenzstudie, GERMAP Humanbereich / 18

19 Häufigkeit Ciprofloxacin-resistenter E.-coli-Isolate aufgeschlüsselt nach dem Alter der Patienten % resistenter Stämme (n=783) 1998 (n=783) 2001 (n=619) 2004 (n=745) 2007 (n=648) Alter (Jahre) Quelle: PEG-Resistenzstudie, GERMAP Humanbereich / 19

20 Häufigkeit ESBL-bildender E.-coli-Isolate aufgeschlüsselt nach dem Alter der Patienten % resistenter Stämme (n=783) 1998 (n=783) 2001 (n=619) 2004 (n=745) 2007 (n=648) Alter (Jahre) Quelle: PEG-Resistenzstudie, GERMAP Humanbereich / 20

21 Entwicklung der Mehrfachresistenz* bei E.-coli-Isolaten % resistenter Stämme (n=783) 1998 (n=783) 2001 (n=619) 2004 (n=745) 2007 (n=648) 0 sensibel Resistenz gegen 1-2 Wirkstoffe Resistenz gegen 3 oder mehr Wirkstoffe *Ampicillin, Cefuroxim, Ciprofloxacin, Cotrimoxazol, Gentamicin Quelle: PEG-Resistenzstudie, GERMAP Humanbereich / 21

22 Prozentuale Anteile resistenter Stämme von E.-coli-Isolaten aus der ambulanten und stationären Versorgung % resistente Stämme Ambulante Versorgung (n= ) Normalstation (n= ) Intensivstation (n= ) 0 Ampicilln Piperacillin / Tazobactam Cefuroxim Cefotaxim Meropenem Cotrimoxazol Ciprofloxacin Gentamicin Quelle: ARS, Daten von 2009 GERMAP Humanbereich / 22

23 Prozentuale Anteile resistenter Stämme von E.-coli-Isolaten verschiedener Fachrichtungen der ambulanten Versorgung % resistente Stämme Alle Fachrichtungen Allgemeinmedizin / Innere Medizin HNO Pädiatrie/Kinder- & Jugendmedizin Urologie 0 Ampicilln Piperacillin / Tazobactam Cefuroxim Cefotaxim Meropenem Cotrimoxazol Ciprofloxacin Gentamicin Quelle: ARS, Daten von 2009 GERMAP Humanbereich / 23

24 Resistenzen von CTX-M-bildenden E.-coli-Isolaten (n=14) gegen andere Antibiotika-Klassen als β-lactame Stamm-Nr. bla Gen Resistenzmuster G CTX-M-1 - STR, SMX, TMP, TET G CTX-M-1 - STR, GEN, TOB G CTX-M-1 TEM-1 STR, NAL, SMX, TMP, TET, CMP G CTX-M-1 TEM-1 STR, NAL, CIP, SMX, TMP, TET G CTX-M-1 - NAL, CIP, SMX, TMP, CMP G CTX-M-1 - NAL, CIP, SMX, TMP, CMP G CTX-M-1 TEM-1 STR, SMX, TMP, TET G CTX-M-15 - KAN, GEN, TOB, NAL, CIP, SMX, TMP, TET, CMP G CTX-M-15 - STR, KAN, AMK, TOB, NAL, CIP, SMX, TMP, TET G CTX-M-15 - STR, KAN, GEN, TOB, NAL, CIP, SMX, TMP, TET G CTX-M-15 - KAN, GEN, TOB, NAL, CIP, SMX, TMP, TET G CTX-M-15 - STR, KAN, AMK, TOB, NAL, CIP, SMX, TMP, TET G CTX-M-14 - STR, NAL G 23-3 CTX-M-14 TEM-1 STR, NAL, CIP, SMX, TMP, TET STR, Streptomycin; KAN, Kanamycin; AMK, Amikacin; GEN, Gentamicin; TOB, Tobramycin; NAL, Nalidixinsäure; CIP, Ciprofloxacin; SMX, Sulfamethoxazol; TMP, Trimethoprim; TET, Tetracyclin; CMP, Chloramphenicol Quelle: G-TEST, 2005

25 Vorkommen von ESBL in nosokomialen E. coli-isolaten in den Jahren 2004 und no. of strains n = 49 no. of strains n = 154 no. of hospitals n = 29 no. of hospitals n = 150 TEM type n = 7 TEM type n = 6 SHV type n = 2 SHV type n = 3 CTX-M type n = 40 (81 %) CTX-M type n = 143 (93 %) CTX-M-1 n = 10 (25%) CTX-M-1 n = 50 (35 %) CTX-M-2 n = 2 CTX-M-2 n = 4 CTX-M-3 n = 7 CTX-M-3 n = 1 CTX-M-9 n = 7 CTX-M-9 n = 2 CTX-M-14 n = 2 CTX-M-14 n = 10 CTX-M-15 n = 11 (27,5%) CTX-M-15 n = 76 (53 %) Pfeifer et al. (2010) Int J Med Microbiol 300:371-9 GERMAP Humanbereich / 25

26 Escherichia coli - Verbrauch vs. Resistenz Zusammenfassung Die Zunahme der Resistenz in den letzten Jahren ist vermutlich auf die Zunahme des Verbrauchs von Fluorchinolonen und Cephalosporinen der Gruppen 2/3 zurückzuführen. Unter diesem Selektionsdruck haben sich besonders gut ESBLbildende Stämme (bes. CTX-M-15), die meist auch gegen Fluorchinolone resistent sind, ausbreiten können. Die trotz eines stabilen oder rückläufigen Verbrauchs zu beobachtende Zunahme der Resistenz gegen Aminopenicilline, Gentamicin und Cotrimoxazol ist wahrscheinlich auf Ko-Selektion zurückzuführen. Die Zunahme des Carbapenem-Verbrauchs lässt eine Zunahme der Carbapenem-Resistenz bei Enterobacteriaceae in naher Zukunft wahrscheinlich erscheinen. Die Entwicklung neuer Wirkstoffe mit guter Aktivität gegen multiresistente Enterobacteriaceae bzw. Non-Fermenter ist dringend erforderlich. GERMAP Humanbereich / 26

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