TKI and Interferon alpha evaluation initiated in Germany

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1 Therapieoptimierung neudiagnostizierter BCR-ABL-positiver CML- Patienten in chronischer Phase mit Nilotinib vs. einer Kombination von Nilotinib und Peginterferon-α2b bei CML in chronischer Phase: Zwischenanalyse der TIGER (CML V)-Studie. Hochhaus A., Saussele S., Baerlocher G.M., Brümmendorf T.H., Burchert A., Eigendorff E., Hasford J., Hehlmann R., Heim D., Krause S.W., Le Coutre P., La Rosée P., Mayer, J., Niederwieser D., Hänel, M., Stegelmann, F., Lange T., Ernst T., Schäfer V., Fabisch C., Pfirrmann M. für die OSHO, die SAKK und die Deutsche CML-Studiengruppe TKI and Interferon alpha evaluation initiated in Germany

2 Prospektive klinische Erstlinienstudien der Deutschen CML-Studiengruppe I Busulfan vs. Hydroxyurea vs. Interferon α n = 701 II Hydroxyurea vs. Hydroxyurea + Interferon α n = 476 III Allogeneic SCT vs. best available drug treatment n = 682 IIIA Allogeneic SCT vs. best available drug treatment ± autologous SCT n = 740 I/P Phase I/II Imatinib + Pegasys n = 72 IV Imatinib vs. Imatinib in combination n = 1551 V Nilotinib vs. Nilotinib + IFN 2012 n = 717 Total number of patients (09/17) n = 4939

3 CML-Studie V (TKI + Interferon trial initiated by the GERman CML Study Group) Therapie 36 Monate Absetzen der Therapie Nilotinib 2x300mg/d Nilotinib weiter --- R Bestätigte MMR nach 18 Monaten MR 4 über 12 Monate Nilotinib 2x300mg/d PEG-IFNa2b 30-50mg/W. PEG-IFNa2b 50mg/W. --- Optimierte Induktion, deeskalierte Erhaltung, Absetzen (Heilung?)

4 Primäre Studienziele 1. Bewertung der Rate der guten molekularen Remission (Major Molecular Response, MMR) im Studienmonat 18 unter Nilotinib-Monotherapie im Vergleich zu der Kombinationstherapie mit Nilotinib und PEG-Interferon α2b. 2. Beurteilung des Anteils der Patienten in stabiler MMR nach Absetzen von Nilotinib und PEG-Interferon α2b ( Heilung ).

5 TIGER-Studie teilnehmende Zentren Patientenrekrutierung: Deutschland Schweiz Tschechische Rep. Gesamt 100 Zentren 10 Zentren 1 Zentrum 111 Zentren Deutsche Zentren: Krankenhäuser 45 Niedergelassene H/O 38 Universitätskliniken 31 EUDRACT:

6 Rekrutierung sex/ age Nilotinib/PEG-IFN Nilotinib m f m f total y > total Pilotphase 25 Patienten Gesamt 717 Patienten Nicht berücksichtigt 27 Screening-Failures EUDRACT:

7 Patients Monatliche Rekrutierung Recruitment TIGER months Aug 12 Nov 12 Feb 13 Mai 13 Aug 13 Nov 13 Feb 14 Mai 14 Aug 14 Nov 14 Feb 15 Mai 15 Aug 15 Nov 15 Feb 16 Mai 16 Aug 16 Nov 16 Feb 17 Mai 17 Aug 17 Month EUDRACT:

8 Rekrutierung nach Typ des Zentrums Recruitment by type of center ( ) Total University Hospitals Hospitals Resident Physicians Goal Sep 12 Jun 13 Nov 13 Mrz 14 Jun 14 Sep 14 Dez 14 Mrz 15 Jun 15 Sep 15 Dez 15 Mrz 16 Jun 16 Sep 16 Dez 16 Mrz 17 Jun 17 EUDRACT:

9 Rekrutierende Kliniken Hauptrekrutierer: 001 Uniklinik Jena 50 Patienten 002 Uniklinik Mannheim 29 Pat. 015 Klinikum Chemnitz 24 Pat. 009 Charité CVK Berlin 22 Pat. 053 Uniklinik Leipzig 20 Pat. 059 Uniklinik Marburg 19 Pat. 073 Uniklinik Ulm 19 Pat. 150 Uniklinik Brno 18 Pat. 057 Uniklinik Mainz 13 Pat. 077 Uniklinik Würzburg 15 Pat. EUDRACT:

10 Nichtrandomisierte Pilotphase N=25, Nilotinib + PEG-IFN N=10 in Absetzphase, davon ein molekulares Rezidiv (2,5 Monate nach Absetzen) Ein Patient in Absetzphase verstorben. Schlußfolgerung für Hauptphase: Dosisierung: Nilotinib 2x300 mg/tag PEG-IFN Beginn nach > 6 Wochen TKI 30 mg/woche Bei initialer Nilotinib-Toxizität: Beginn PEG-IFN verschieben. Dosismodifikation nach Protokoll Begleittherapie zur Verträglichkeitsverbesserung! Bei Verträglichkeit Steigerung der PEG-IFN-Dosis auf 50 mg.

11 Baseline-Daten der Patienten der Hauptphase Gesamt Nilotinib N/I N=692 n=353 n=339 Geschlecht (% weiblich) 40,6 41,9 39,2 Alter (Median, Jahre) 50,3 51,2 49,4 Blasten (Median, Bereich %) 1 (0-14) 1 (0-12) 1 (0-14) Basophile (Median, Bereich %) 4 (0-36) 4 (0-36) 4 (0-32) Eosinophile (Median, Bereich, %) 2 (0-21) 2 (0-14) 2 (0-21) Hb (Median, mmol/l) 7,4 7,5 7,3 Leukozyten (Median, /nl) 48,7 47,5 50,5 Thrombozyten (Median, /nl) Milzgröße (Median, Bereich, cm unter Ribo; ) 0 (0-28) 0 (0-26) 0 (0-28)

12 100% Risikoverteilung Sokal ELTS EUTOS 90% 80% 70% 60% 50% 40% Hochrisiko Intermediärrisiko Niedrigrisiko 30% 20% 10% 0% Total N N/I Total N N/I Total N N/I

13 Stand der Therapie Therapiedauer: median 29 (2-61) Monate Induktionsphase >24 Mo. Behandlung, MMR bestätigt Dann: Erhaltungsphase >12 mo. MR 4 Dann: Absetzen Nilotinib 2x300 mg cont. Nilotinib --- R Nilotinib + PEG-IFN PEG-IFN --- Stand Hauptphase: N=402 N=186 N=72

14 Molekulares Ansprechen Major molecular response, MMR (BCR-ABL1 IS <0,1%) untersucht MMR % MMR 3 Mon ,7 6 Mon ,8 12 Mon ,1 18 Mon ,6 24 Mon ,1

15 Inzidenz von Nebenwirkungen Grad 1-5 Grad 3-5

16 Studienabschluss (n=32) Verstorben: n=13 4 CML-bedingte Todesfälle (Blastenphase) 6 CML-unabhängige Todesfälle 2 kardiologisch, 1 Verkehrsunfall, 1 intrazerebrale Blutung, 1 Pneumonie, 1 V.a. Lungenembolie 3 Ursache nicht bekannt Rücknahme des Einverständnisses: n=19 Progression (n=10) Blastenkrise, n=6 5 allogene Stammzelltransplantationen nach Progression 4 Patienten verstorben, davon ein Patient nach Transplantation

17 Zusammenfassung Die Kombination aus Nilotinib und PEG-Intron ist verträglich und gut steuerbar. Nach mindestens zweijähriger Induktionstherapie haben die Erhaltungsphase bisher 36% der Patienten, die Absetzphase 10% der Patienten erreicht. Bei einem Altersmedian von 53 Jahren und einem Bereich von 19 bis 86 Jahren waren Todesfälle (n=13) und CML-bedingte Todesfälle (n=4) selten. Das molekulare Ansprechen übertraf die Erfahrungen bisheriger Nilotinib-basierter Studien und ermöglicht die protokollgemäße Therapiestrategie nach den statistischen Annahmen.

18 Nächstes Studientreffen: 20./ Weimar