Besondere Anforderungen an Studien für Kinderarzneimittel (PUMA) aus Sicht der Nutzenbewertung des G-BA

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2 Besondere Anforderungen an Studien für Kinderarzneimittel (PUMA) aus Sicht der Nutzenbewertung des G-BA More Medicines for Minors - Bonn, 8. Juni 2015 Dr. Wiebke Löbker Abteilung Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses

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4 Zusatznutzenbewertung Geltungsbereich 5. Kapitel, 2 (1) VerfO des G-BA: Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 1 Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen sind Arzneimittel, die Wirkstoffe enthalten, deren Wirkungen bei der erstmaligen Zulassung in der medizinischen Wissenschaft nicht allgemein bekannt sind. 2 Ein Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen gilt solange als ein Arzneimittel mit einem neuen Wirkstoff, wie für das erstmalig zugelassene Arzneimittel mit dem Wirkstoff Unterlagenschutz besteht. Als Arzneimittel im Sinne von Satz 1 gelten auch [ ] 2. Arzneimittel, für die gemäß Artikel 38 Absatz 1 der Verordnung (EG) Nummer 1901/2006 eine Genehmigung für die pädiatrische Verwendung nach den Artikeln 5 bis 15 der Verordnung (EG) Nummer 726/2004 erteilt worden ist. Seite Dr. Wiebke Löbker

5 Zusatznutzenbewertung - Grundlagen 5. Kapitel, 3 VerfO des G-BA: Nutzen und Zusatznutzen Der Nutzen eines Arzneimittels ist der patientenrelevante therapeutische Effekt insbesondere hinsichtlich der Verbesserung des Gesundheitszustands, der Verkürzung der Krankheitsdauer, der Verlängerung des Überlebens, der Verringerung von Nebenwirkungen oder einer Verbesserung der Lebensqualität. Der Zusatznutzen eines Arzneimittels ist ein Nutzen, der qualitativ oder quantitativ höher ist als der Nutzen, den die zweckmäßige Vergleichstherapie aufweist. 5. Kapitel, 5 Abs. 7 VerfO des G-BA und 5, Abs. 7 AM-NutzenV: Für Arzneimittel nach Absatz 3 sind das Ausmaß des Zusatznutzens und die therapeutische Bedeutung des Zusatznutzens unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie wie folgt zu quantifizieren Seite Dr. Wiebke Löbker

6 Aspekte der Bewertung Relative und absolute Effekte im Vergleich mit der Vergleichstherapie Schwere der Erkrankung Relevanz der Effekte Nachhaltigkeit der Effekte Verfügbare therapeutische Optionen Abwägung positive und negative (unerwünschte) Effekte der Therapie Vollständigkeit der Datenlage Kontroverse: Zulässigkeit von Analogie-Schlüssen aus Studien-Evidenz versus studienbasierte Nutzennachweisführung Keine Rechenmethode, aber konsistente Bewertungen Seite Dr. Wiebke Löbker

7 Anforderungen an Evidenz gemäß 35a SGB V und AM-NutzenV Internationaler Standard der evidenzbasierten Medizin Aufgrund von Nachweisen des pharmazeutischen Unternehmers: Klinische Studien im direkten Vergleich Sofern keine direkt-vergleichen klinischen Studien, indirekte Vergleiche möglich Grundsätzlich die Zulassungsstudien, reichen die Zulassungsstudien nicht aus, kann der G-BA weitere Nachweise verlangen. Sofern unmöglich oder unangemessen, Studien höchster Evidenzstufe durchzuführen oder zu fordern, sind Nachweise der best verfügbaren Evidenzstufe einzureichen. Können zum Zeitpunkt der Bewertung valide Daten zu patientenrelevanten Endpunkten noch nicht vorliegen, erfolgt die Bewertung auf der Grundlage der verfügbaren Evidenz unter Berücksichtigung der Studienqualität mit Angabe der Wahrscheinlichkeit für den Beleg eines Zusatznutzens Seite Dr. Wiebke Löbker

8 PUMA- Limitationen bezüglich verfügbarer Evidenz? Geeignete Studien liegen nicht vor: Durchführung unmöglich oder unangemessen? Ergebnisse z.b. aus publizierter Fachliteratur können zur Bewertung von Wirksamkeit/Sicherheit als ausreichend angesehen werden (Verordnung (EG) Nr. 1901/2006) Mögliche limitierende Faktoren bei Studien: Klinische Prüfungen in pädiatrischer Bevölkerung können spezifische Expertise / Methodik / Einrichtungen erfordern Patienten / Probanden / Eltern (Aufklärung, Einwilligung) Ethische Fragen zu Studien (Ethikkommissionen, Deklaration von Helsinki) Finanzielle Ressourcen, Umsetzungs-Ressourcen Zeit (Planung, Vorbereitung, Verlauf Erkrankung / Endpunkte, Auswertung etc.) Studiendesign (z.b. Limitationen Verblindung, Vergleichstherapie) Seite Dr. Wiebke Löbker

9 Bewertung eines PUMA - Propranolol (Hemangiol ) Anwendungsgebiet laut Fachinformation Propranolol (Hemangiol ) ist zur Behandlung proliferativer infantiler Hämangiome, die eine systemische Therapie erfordern, angezeigt: Zweckmäßige Vergleichstherapie Patientenindividuell ausgerichtete Behandlung Unter Berücksichtigung von Lokalisation, Größe und Schweregrad des Hämangioms und Allgemeinzustand des Patienten Lebens- oder funktionsbedrohendes Hämangiom Ulzeriertes Hämangiom, das Schmerzen verursacht und / oder nicht auf einfache Wundpflegemaßnahmen anspricht Hämangiom, bei dem die Gefahr von bleibenden Narben oder Entstellung besteht Seite Dr. Wiebke Löbker

10 Bewertung eines PUMA - Propranolol (Hemangiol ) Anwendungsgebiet laut Fachinformation Bewertete Teilpopulationen aufgrund des Anwendungsgebiets Propranolol (Hemangiol ) ist zur Behandlung proliferativer infantiler Hämangiome, die eine systemische Therapie erfordern, angezeigt: Lebens- oder funktionsbedrohendes Hämangiom Ulzeriertes Hämangiom, das Schmerzen verursacht und / oder nicht auf einfache Wundpflegemaßnahmen anspricht Anhaltspunkt nicht quantifizierbar Anhaltspunkt nicht quantifizierbar Hämangiom, bei dem die Gefahr von bleibenden Narben oder Entstellung besteht Hinweis erheblich Seite Dr. Wiebke Löbker

11 Aspekte der Bewertung Propranolol (Hemangiol ) erheblicher ZN: Hämangiom, bei dem Gefahr bleibender Narben/Entstellung besteht Phase II/III-RCT bei Patienten mit Hämangiom, das systemische Therapie erfordert (ausgenommen Patienten mit lebens- oder funktionsbedrohendem Hämagiom) (nahezu) vollständige Rückbildung der sichtbaren Komponente des Zielhämangioms in Woche 24 und damit verbundene Heilung vs. abwartendem Vorgehen Sensitivitätsanalysen bestätigten deutlichen Therapieeffekt (Ersetzung fehlender Werte aufgrund frühzeitigen Therapieabbruchs v.a. im Vergleichsarm) Weitere Endpunkte (Komplikationen des Zielhämangioms, vollständige Rückbildung des Nicht-Zielhämangioms, Nebenwirkungen) aufgrund unterschiedlicher Behandlungsdauern nur qualitativ interpretierbar, keine statistisch signifikanten Unterschiede Seite Dr. Wiebke Löbker

12 Aspekte der Bewertung Propranolol (Hemangiol ) Nicht quantifizierbarer ZN: Patienten mit Hämangiom höheren Schweregrades (lebens- oder funktionsbedrohendes / ulzerierendes Hämangiom) Ergebnisse aus 1-armiger Studie, Compassionate Use Program, Literaturrecherche (71 Publikationen (364 Patienten) zu Wirksamkeit, 60 (1367 Patienten) zu Sicherheit) stützen Daten aus Phase II/III-Studie bei Patienten mit geringerem Schweregrad Extrapolation der Ergebnisse zum Rückgang des Hämangioms ausnahmsweise gerechtfertigt unter Berücksichtigung der Schwere der Erkrankung (Hochrisiko-Patienten, Kleinkinder) der Besonderheiten/Limitierungen der Durchführung pädiatrischer klinischer Studien sowie identischem Pathomechanismus / Wirkmechanismus von Propranolol unabhängig von Lokalisation / Schwere des Hämangioms zvt Glucocorticoide nur für schnell / verdrängend wachsende kavernöse Hämangiome zugelassen Seite Dr. Wiebke Löbker

13 Aspekte der Bewertung Propranolol (Hemangiol ) Nicht quantifizierbarer ZN: Patienten mit Hämangiom höheren Schweregrades (lebens- oder funktionsbedrohendes / ulzerierendes Hämangiom) Zusätzlich nicht quantifizierbarer Vorteil hinsichtlich Vermeidung von Nebenwirkungen mit ggf. Folgeschäden vs. Kortison-Therapie auf Basis der insgesamt verfügbaren Angaben zu Nebenwirkungen aus Studien zu Propranolol und publizierten Daten Unsicherheit bezüglich der Größenordnung der Differenzen der Effektstärken zwischen Propranolol und der zvt aufgrund Extrapolation und historischem Vergleich Seite Dr. Wiebke Löbker

14 Aspekte der Bewertung bei PUMA - FAZIT Studienanforderungen für PUMA erfüllen ggf. nicht für alle Patientengruppen Anforderungen an Evidenz im Regelungskontext der Nutzenbewertung nach 35a SGB V Umgang mit Limitationen der verfügbaren Evidenz bei Bewertung Entscheidung zu Aussagesicherheit und Ausmaß mit erhöhter Unsicherheit verbunden aber: Berücksichtigung der Anforderungen / Besonderheiten, die für Erteilung einer Genehmigung für Inverkehrbringen von Arzneimitteln für pädiatrische Verwendung gelten Extrapolation ausnahmsweise möglich bei medizinischer Rationale Entscheidung im Einzelfall Seite Dr. Wiebke Löbker

15 Seite Dr. Wiebke Löbker