WAS HÄLT NEURONEN FIT? Kommunikation zwischen Hirnzellen. Eva-Maria Albers Kortizes, Nürnberg, 14. April 2018

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1 WAS HÄLT NEURONEN FIT? Kommunikation zwischen Hirnzellen Eva-Maria Albers Kortizes, Nürnberg, 14. April 2018

2 Was bedeutet Aktivität auf zellulärer Ebene (Gehirn / Körper)? Konsequenzen? Signalprozesse?

3 Das Gehirn besteht aus Neuronen und Gliazellen Neuronen leiten elektrische Signale Gliazellen kommunizieren mit Neuronen Neuronale Aktivität => zellulärer Stress Unterstützung durch Gliazellen => Support Defekt in Gliazellen bewirkt neuronale Degeneration Allen and Barres, Nature, 2009 PLP -/- Griffiths et al., Science 1998

4 Extrazelluläre Vesikel: Zelluläre Botschafter auf Reisen

5 Extrazelluläre Vesikel und Zellkommunikation Mikrovesikel Nanocontainer Transport von Biomolekülen tragen Nukleinsäuren (Erbinformation) präsent in Körperflüssigkeiten reflektieren Ursprungszelle Wirkung über Distanz Exosomen Endosom Exosomen Signal Raposo and Stoorvogel, 2013 Oligodendrozyt

6 Exosomen Viren (, )

7 Spielen Exosomen eine Rolle bei der Kommunikation zwischen Neuronen und Oligodendroglia? OL myelin 200nm Axon Axon-Glia Kommunikation 200nm Neuronale Aktivität stimuliert die Exosomenfreisetzung durch Oligodendrozyten Neuronen nehmen Exosomen auf Der Inhalt der Exosomen ist in Neuronen aktiv

8 Neuronen nehmen gliale Exosomen auf (Endozytose) Neuronale Aktivität Exosomen Neuronen Endosomen

9 Neurone verwerten den Inhalt von Exosomen Oligo Exosomen Stereotactic injection hippocampus cerebellum Cre Ziel Neuronen ROSA26 flox-stop lacz Cre Cre

10 Exosomen schützen Neurone vor Stress Kontrolle Kontrolle + Exosomen Energie Energie Stress Stress + Exosomen ohne Stress oxidativer Stress post prä Nährstoffentzug Ischämie (kein O2, Glucose)

11 Exosomen treiben den axonalen Transport an retrograd anterograd

12 Axonale Degeneration im Mausmodell: Verlust der Funktion von glialen Exosomen Griffith et al. (1998) PLP -/- CNP -/- Gliazellen aus Tieren mit Glia-vermittelter axonaler Degeneration setzen weniger Exosomen frei Lappe-Siefke et al. (2003) Exosomen aus Gliazellen von Tieren mit axonaler Degeneration besitzen keine neuroprotektive Aktivität

13 Inhalt von glialen Exosomen SOD1, catalase tetraspanins RNA Frühbeis et al., Front.Physiol, 2012

14 Exosomen: Care -Pakete für gestresste Neurone? Neuronale Aktivität => Exosomentransfer zu Neuronen Glia-Exosomen verbessern die Stressresistenz / Fitness von Neuronen glutamate NMDA receptor exosome MVB Frühbeis, Fröhlich, Kuo et al, PLoS Biol 2013

15 Exosomen-vermittelte Zellkommunikation im Gehirn Frühbeis et al, Front Physiol 2012 physische Aktivität?

16 Sportliche Belastung bewirkt Anstieg von Exosomen im Blutplasma Stufenbelastungstest Fahrrad freie DNA Laktat pre ANS Intensität [Watt] post Partikelzahl (x10 8 /ml Plasma) Exosomen Partikelgröße Frühbeis et al., J. Extracell. Ves. 2015

17 Von welchen Ursprungszellen stammen die Exosomen? Multiplex Markeranalyse => Exosomen nach dem Sport stammen von verschiedenen Zelltypen Implikationen? Warum finden wir das spannend? Exosomen beeinflussen das Immunsystem regulieren Entzündungsprozesse (Balance) wirken auf das Herz-Kreislaufsytem (z.b. Angiogenese) Stammzell-Exosomen wirken regenerativ (z.b. bei Schlaganfall, Hirntrauma) Wirkung auf das Gehirn (Protektion / Neubildung von Nervenzellen)?

18 Exosomen sind von Zellen abgesonderte Vesikel (Nanopartikel), die Pakete von biologisch aktiven Moleküle von Zelle zu Zelle tragen => Zellkommunikation 2.0 fördert den Transfer von Gliazell-Exosomen zu Neuronen und verbessert deren Konstitution (Transportmechanismen/ Stresstoleranz) => Langzeiterhalt führt zur Freisetzung von Exosomen in die Zirkulation => potentieller Zusammenhang mit präventiven und therapeutischen Effekten von Sport (auch im Gehirn)

19 Perspektive für Aktivitätsmuffel: Wasserimmersion Tauchreflex Zwerchfellbewegung Herzfrequenz 11 C Exosomen

20 Käufliche Jugend im Netz

21 Martin Auber Carsten Frühbeis Dominik Fröhlich Ping Kuo-Elsner Kerstin Miebach Martin Auber Alexandra Brahmer Elmo Neuberger Perikles Simon