Therapie von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen

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1 Viszeralmedizin 2016 CED-Update Aktualisierte ECCO-Leitlinien: kortikosteroidfreie Remission wichtigstes Ziel bei der Therapie von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen Hamburg (23. September 2016) Die aktualisierten Leitlinien der European Crohn s and Colitis Organisation (ECCO) für chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) bieten detaillierte Behandlungsalgorithmen zur Therapie von Colitis ulcerosa (CU) und Morbus Crohn (MC).1,2 Über die Neuerungen in diesen Leitlinien, die eine kortikosteroidfreie Remission als oberstes Therapieziel nennen, sowie über den Stellenwert der verschiedenen Behandlungsoptionen diskutierten gastroenterologische Experten auf einem von Takeda unterstützten Symposium im Rahmen der 71. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs-und Stoffwechselkrankheiten (DGVS). Eine wichtige Rolle in der CED-Therapie spielt der darmselektiv wirkende Integrin-α4β7-Antagonist Vedolizumab (Entyvio ). Vedolizumab ist zugelassen für erwachsene Patienten mit mittelschweren bis schweren aktiven Formen von CU und MC, bei denen konventionelle Therapien oder Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα)- Antagonisten versagt haben, die darauf nur unzureichend ansprechen oder bei denen eine Unverträglichkeit vorliegt.3 Seit der Zulassung von Vedolizumab 2014 wurden umfangreiche Real-Life-Daten gesammelt: Die Ergebnisse bestätigen die Wirksamkeit und das günstige Nutzen-Risiko-Profil von Vedolizumab.4-6 Das Therapiemanagement der CED stellt immer eine große 1 / 26

2 Herausforderung dar, erklärte Prof. Axel Dignaß, Frankfurt. Als Therapieoptionen stehen heute 5-Amino-Salicylate, Kortikosteroide, Immun-suppressiva und Biologika wie TNFα-Antagonisten und der Integrin-α4β7-Antagonist Vedolizumab zur Verfügung.1,2 Die CED-Therapie erfordere immer die Berücksichtigung des individuellen Krankheits-verlaufs sowie der unterschiedlichen Patientencharakteristika, betonte Dignaß. Daher sollte die Therapie auch anhand des klinischen Ansprechens gesteuert werden. Für Patienten mit komplexer Erkrankung oder Komplikationen müssten gegebenenfalls chirurgische Optionen in Betracht gezogen werden.1,2 Kortikosteroidfreie Remission sollte als wichtigstes Therapieziel angestrebt werden Die ECCO-Leitlinien 2016 zu Colitis ulcerosa1 und Morbus Crohn2 weisen keine grundsätzlichen Unterschiede zu den DGVS-Leitlinien7,8 auf, unterscheiden sich aber in der Aktualität und sind umfassender, detaillierter und schließen zudem nationale Besonderheiten ein, erklärte Dignaß. Anhand von Falldarstellungen erläuterte er die aus seiner Sicht wichtigsten Punkte der neuen ECCO-Leitlinien: Diese betonen besonders den Nachweis der akuten Entzündung, der vor Beginn oder zur Modifikation einer Therapie erfolgen sollte, beispielsweise mittels CRP- oder Calprotectin-Bestimmung, Endo-skopie, Sonografie oder MRT.1,2 Dignaß wies darauf hin, dass das oberste Therapieziel die kortikosteroidfreie Remission sei, nicht nur die klinische Remission. Es ist nicht länger akzeptabel, dass Patienten 2 / 26

3 weiter Kortikosteroide erhalten, wenn es effektive Therapien mit Immunmodulatoren, TNFα-Antagonisten oder Vedolizumab zur Erreichung und Erhaltung einer kortikosteroidfreien Remission gibt. 2 Zudem sollte eine Abheilung der mukosalen Entzündung erreicht werden. Morbus Crohn Vedolizumab nach Versagen von Kortikosteroiden oder TNFα-Antagonisten Liegt bei einem MC-Patienten ein Ileozökalbefall mit hoher Entzündungsaktivität vor, sollten entsprechend der ECCO-Leitlinien initial systemisch wirkende Kortikosteroide zum Einsatz kommen.2 Eine Anti-TNFα-basierte Therapiestrategie biete sich bei wiederholtem Rezidiv an.2 Für einige Patienten mit moderatem aktivem lokalisiertem ileozökalem Morbus Crohn, bei denen nur selten Rezidive auftreten, kann der erneute Einsatz von Kortikosteroiden zusammen mit einem Immun-modulator sinnvoll sein.1 Bei steroidrefraktären Patienten seien laut Dignaß TNFα-Antagonisten oder Vedolizumab eine angemessene Alternative. Spräche eine konventionelle Therapie nicht an, sollten zudem immer chirurgische Maßnahmen diskutiert werden. Komme es zu einem Versagen von TNFα- Antagonisten, sei Vedolizumab eine Option, betonte Dignaß.2 Colitis ulcerosa Vedolizumab oder TNFα-Antagonisten als First-Line-Biologikum 3 / 26

4 Auch bei CU-Patienten ist die Aufrechterhaltung der kortikosteroidfreien Remission das primäre Ziel einer Erhaltungstherapie. Diese müsse laut ECCO-Leitlinien klinisch und endoskopisch bestimmt werden.9 Die Wahl der optimalen Therapie hänge u. a. vom Ausmaß und Verlauf der Erkrankung, von Versagen und unerwünschten Ereignissen früherer Erhaltungstherapien oder von der Schwere des letzten Schubes ab, erläuterte Dignaß den Behandlungsalgorithmus der Leitlinien.9 Die sequenzielle Eskalationstherapie umfasse hierbei orale oder rektale Amino-Salizylate, Thiopurine und als First- Line-Biologika TNFα-Antagonisten und Vedolizumab. Die Leitlinien sehen Vedolizumab zudem als wirkungsvolle Therapie bei Patienten mit vorherigem Anti-TNFα-Versagen an, ergänzte Dignaß.9 Patienten, die auf Vedolizumab ansprechen und eine Remission erreichen, sollten als remissions-erhaltende Therapie weiterhin Vedolizumab erhalten.9 Registerdaten aus dem Praxisalltag bestätigen Wirksamkeit und Sicherheit von Vedolizumab Kohortenstudien bzw. Register eignen sich, wenn sie idealerweise unmittelbar nach Zulassung des Medikamentes durchgeführt werden, zur Erfassung 4 / 26

5 der therapeutischen Wirklichkeit in der täglichen Praxis, erklärte Prof. Stefan Schreiber, Kiel. Einige Register zur Therapie mit Vedolizumab aus verschiedenen Ländern mit über Patienten konnten bereits ausgewertet werden. Er stellte dazu eine Auswahl an Real-World-Kohorten vor.4-6 In Boston, USA, wurden in zwei Kliniken 107 MCund 59 CU-Patienten sowie 6 unklassifizierte eingeschlossen. 76,7% der MC- und 61,5% der CU-Patienten waren schon mit zwei oder mehr TNFα- Antagonisten vorbehandelt.4 Von den MC-Patienten zeigten 48,9% in Woche 14 ein klinisches Ansprechen, 23,9% waren in klinischer Remission und 18,8% in kortikosteroidfreier klinischer Remission. Bei den CU-Patienten wiesen 53,5% ein klinisches Ansprechen auf, 29,3% waren in klinischer Remission und 23,1% in kortikosteroidfreier klinischer Remission.4 Insgesamt wurde die Therapie gut vertragen, unerwünschte Ereignisse (UE) traten bei 18 Patienten (10,5%) auf. Syste-mische Infektionen oder Sepsis wurden nicht beobachtet.4 In einer französischen Kohorte mit 121 CU- und / 26

6 MC-Patienten waren 98% der CU- und 99% der MC-Patienten mit mehr als einem TNFα-Antagonisten vorbehandelt. 34% der Patienten erhielten begleitend ausschließlich Kortikosteroide, 14% Immunmodulatoren und 10% beides.5 Das Ergebnis kortikosteroidfreie klinische Remission in Woche 14 war für MC-Patienten mit 31% und CU-Patienten mit 36% vergleichbar.5 Die Therapie wurde generell gut vertragen. UE beobachtete man bei 31,6%, schwere UE bei 8,2% der Patienten. In das umfangreiche deutsche VEDOibd-Register wurden bisher 212 Patienten eingeschlossen. Man wertete Daten nach 14 Wochen von 97 MC-Patienten (davon 5,2% Anti-TNFα-naiv) und 115 CU-Patienten (24,3% Anti-TNFα-naiv) aus, von denen fast alle begleitend Kortikosteroide erhielten.6 Den primären Endpunkt klinische Remission in Woche 14 erreichten vergleichbar viele MC- (23,7%) und CU-Patienten (23,5%). Ungefähr ein Fünftel der Patienten befand sich in Woche 14 in kortikosteroidfreier klinischer Remission.6 In diesem Register seien fehlende Werte im Sinne einer maximal konservativen 6 / 26

7 Wirksamkeitsschätzung (NRI, nonresponder imputation) als Therapieversager gewertet worden, erläuterte Schreiber den Grund für die im Vergleich zu den Zulassungsstudien etwas schlechter ausgefallenen Wirksamkeitsergebnisse. Im VEDOibd-Register wurden keine neuen Sicherheitssignale entdeckt.6 Schreiber wertete die Registerergebnisse auch wenn ein direkter Vergleich mit den Zulassungs-studien nur eingeschränkt möglich ist als eine Bestätigung der Wirksamkeit und Sicherheit von Vedolizumab sowie des kortikosteroidsparenden Effektes der Vedolizumab-Behandlung. Bei verlängerter Induktionsphase von 14 statt 6 Wochen in den drei genannten Real-World-Studien wurden die Unterschiede in der Wirksamkeit bei CU- und MC-Patienten, die in den GEMINI-Studien beobachtet wurden, nicht bestätigt, sondern vielmehr vergleichbare Ergebnisse erzielt, so Schreiber weiter. Es hätten sich hierdurch Anhaltspunkte dafür ergeben, dass es bei der frühen Anwendung von Vedolizumab (d. h. als First-Line-Biologikum) zu einer besseren 7 / 26

8 Therapieantwort im Vergleich zu einem späteren Einsatz komme. Ein früher Einsatz von Vedolizumab wäre daher bei einem refraktären Verlauf (Versagen der Standardtherapie) früh zu erwägen. Sicherheitsanalyse: Infektionsrate unter Vedolizumab geringer als unter Placebo Prof. Tanja Kühbacher, Hamburg, erläuterte die Ergebnisse einer Analyse zu Sicherheitsdaten von Patienten mit CU und MC und Patientenjahren (PJ) Vedolizumab-Exposition aus insgesamt sechs Vedolizumab-Studien mit einem Follow-up von bis zu fünf Jahren. Hier wurden u. a. die expositionsadjustierten Inzidenzraten von Infektionen untersucht. Diese waren bei Vedolizumab insgesamt niedriger als bei Placebo (63,5/100 PJ vs. 82,9/100 PJ). Insbesondere Infektionen des oberen Respirationstraktes waren weniger häufig als unter Placebo (28,6/100 PJ vs. 34,7/100 PJ 8 / 26

9 unter Placebo). Gastroenteritiden traten unter Vedolizumab seltener auf als unter Placebo, Abzesse häufiger.10 Individualisierte, evidenzbasierte Therapie bei CED von Vorteil Basis für ein gutes Therapieansprechen ist laut Kühbacher die Patientenselektion. Die Therapie mit Vedolizumab könne, so Kühbacher weiter, ohne Wartezeit nach Beendigung einer Anti-TNFα- Therapie bei jedem Patienten eingesetzt werden, der nicht ausreichend auf konventionelle Therapien oder einen TNFα-Antagonisten angesprochen habe. Nach unseren Erfahrungen könnte Vedolizumab bei Patienten mit Infektionen/Abszessen in der Vorgeschichte, besonders alten und jungen erwach-senen Patienten sowie Patienten 9 / 26

10 mit Komorbiditäten als First-Line-Biologikum von Nutzen sein vor allem dann, wenn eine systemische Immunsuppression nicht erwünscht oder kontraindiziert ist, so Kühbacher. Ihre Beobachtung werde von US-Registern bestätigt, bei denen bei bis zu 33% aller CU-und MC-Patienten Vedolizumab als First-Line-Biologikum eingesetzt wurde Praxistipps für den richtigen Einsatz von Vedolizumab im klinischen Alltag Sowohl Anti-TNFα-naive Patienten als auch Patienten mit vorherigem Anti-TNFα-Versagen sprechen auf Vedolizumab an, wobei die Resultate bei Anti-TNFα-Naiven besser waren, so die 10 / 26

11 Erfahrungen von Kühbacher. Da bei einigen Patienten ein Ansprechen bis zu 14 Wochen dauern könne, rät die Gastroenterologin, in der Induktionsphase eine geeignete Bridging-Therapie zum Einsatz zu bringen, um die Zeit bis zum Wirkungseintritt zu überbrücken. Die Patienten sollten vorab ausführlich darüber aufgeklärt werden. Zur Überprüfung des Ansprechens eigneten sich die Bestimmung von CRP und Calprotectin sowie Sonografie und Endoskopie. Gelegentlich sei ein Nachlassen des Ansprechens auf Vedolizumab beobachtet worden, was jedoch mit einer Erhöhung der Dosierungsfrequenz auf 300 mg Vedolizumab alle vier Wochen 11 / 26

12 umgangen werden konnte. Bei MC-Patienten mit vorherigem Anti-TNFα-Versagen, die zunächst auf Vedolizumab nicht ansprachen, habe sich die Gabe einer zusätzlichen Dosis Vedolizumab in Woche 10 bewährt, berichtete Kühbacher weiter. Und es habe sich gezeigt, dass nach einer Vedolizumab-Behandlungspause bei der Wiederaufnahme der Therapie Vedolizumab erneut wirksam sei. Quellen Gomollón F et al. J Crohns 12 / 26

13 Colitis. 2016; pii: jjw168 [Epub ahead of print] 3. Fachinformation Entyvio, Stand: November Shelton E et al. Inflamm Bowel Dis 2015; 21: Amiot A et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2016; 22. pii: S (16) doi: /j.cgh [Epub ahead of print] 6. Baumgart DC et al. Aliment Pharmacol Ther 2016; 43(10): S3-Leitlinie Colitis ulcerosa: Diagnostik und Therapie, Registernummer ; 13 / 26

14 html 8. S3-Leitlinie Diagnostik und Therapie des Morbus Crohn, Registernummer ; html 9. algorithm/maintenance-therapy-uc 10. Colombel JF et al. Gut 2016; 0: Khalid JM et al. Am J Gastroenterol 2015; 110(suppl 1): S , Abstract Reynolds M et al. Journal of Crohn s and Colitis 2016; 10(S1): S214, Abstract P Raluy M et al. Journal of 14 / 26

15 Crohn s and Colitis 2016; 10(S1): S173, Abstract P Mody R et al. Am J Gastroenterol 2015; 110(suppl 1): S , Abstract Liang H et al. Journal of Crohn s and Colitis 2016; 10(S1): S449, Abstract P682 Entyvio 300 mg, Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Wirkstoff: Vedolizumab 15 / 26

16 Zusammensetzung: Arzneilich wirksamer Bestandteil: Jede Durchstechflasche enthält 300 mg Vedolizumab; nach Rekonstitution enthält 1 ml Infusionslösung 60 mg Vedolizumab. Sonstige Bestandteile: L-Histidin, L-Histidin-Monohydrochlorid, L-Arginin-Hydrochlorid, Saccharose, Polysorbat 80. Anwendungsgebiete: Colitis ulcerosa: Behandlung von erwachsenen Patienten mit 16 / 26

17 mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa, die entweder auf konventionelle Therapie oder einen der Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα)-Antagonisten unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegen eine entsprechende Behandlung aufweisen. Morbus Crohn: Behandlung von erwach-senen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktiven Morbus Crohn, die entweder auf konventionelle Therapie oder einen der Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα)-Antagonisten unzureichend 17 / 26

18 angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegen eine entsprechende Behandlung aufweisen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Aktive schwere Infektionen wie Tuberkulose, Sepsis, Cytomegalievirus, Listeriose und opportunistische Infektionen, wie z. B. progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) (siehe Abschnitt 4.4 Fachinformation). 18 / 26

19 Nebenwirkungen: Sehr häufig: Nasopharyngitis, Kopfschmerzen, Arthralgie; Häufig: Bronchitis, Gastroenteri-tis, Infektionen der oberen Atemwege, Grippe, Sinusitis, Pharyngitis, Parästhesie, Hypertonie, oropharyngeale Schmerzen, verstopfte Nase, Husten, anale Abszesse, Analfissur, Übelkeit, Verdauungsstörungen, Verstopfung, aufgeblähter Bauch, Blähungen, Hämorrhoiden, Hautausschlag, Juckreiz, Ekzem, Erythem, Nachtschweiß, Akne, Muskelkrämpfe, Rückenschmerzen, 19 / 26

20 Muskelschwäche, Müdigkeit, Schmerzen in den Extremitäten, Fieber; Gelegentlich: Infektion der Atemwege, Vulvovaginalkandidose, Mundsoor, Follikulitis, Reizungen an der Infusionsstelle (einschl.: Schmerzen und Reizungen an der Einstichstelle), infusionsbedingte Reaktionen, Schüttelfrost, Kältegefühl. Bei einem Patienten mit Morbus Crohn wurde während der 2. Infusion ein schwer-wiegendes unerwünschtes IR-Ereignis berichtet (die berichteten Symptome waren Dyspnoe, Bronchospasmus, Urtikaria, Hitzewallungen, 20 / 26

21 Hautausschlag und erhöhter Blutdruck und Herzfrequenz), das mit Absetzen der Infusion und Behandlung mit Antihistaminika und intravenös verabreichtem Hydrocortison erfolgreich behandelt wurde. Infektionen: In kontroll. Studien und der Open-Label-Fortsetzungsstudie mit Vedolizumab bei Erwachse-nen wurden schwerwiegende Infektionen wie Tuberkulose, Sepsis (einige mit tödlichem Ausgang), Salmonellen- Sepsis, Listerien-Meningitis und Cytomegalievirus-Colitis berichtet. Malignität: Bisherige Ergebnisse 21 / 26

22 aus dem klinischen Programm lassen nicht auf ein erhöhtes Risiko für maligne Erkrankungen schließen, jedoch war das Auftreten von Krebserkrankungen gering und die langfristige Exposition war begrenzt. Langzeituntersuchungen zur Sicherheit dauern noch an. Wechselwirkungen sowie weitere Hinweise: siehe Fachinformation. Verschreibungspflichtig. EU-Zulassungsinhaber: Takeda Pharma A/S, Taastrup, Dänemark Kontaktadresse d. Pharm. Unternehmens in Deutschland: 22 / 26

23 Takeda GmbH, Byk-Gulden-Straße 2, Konstanz, Tel.: , Stand: 11/2015 Über Takeda Takeda ist ein forschungsgetriebenes globales Unternehmen mit Schwerpunkt im pharmazeutischen Bereich. Als größter Arzneimittelhersteller in Japan und als eines der global führenden Unternehmen seiner Branche engagiert sich Takeda für eine bessere 23 / 26

24 Gesundheitsversorgung der Patienten weltweit durch Innovationen in der Medizin. Das Unternehmen ist in rund 70 Ländern vertreten und ist tätig in den Feldern Gastroenterologie, Onkologie und Herz-Kreislaufsowie Stoffwechselerkrankungen, Urologie, Gynäkologie, immunologische Erkrankungen, Krankheiten des zentralen Nervensystems, Allgemeinmedizin und Impfstoffe. Durch Integration von Millennium Pharmaceuticals und Nycomed konnte Takeda neue Therapiefelder erschließen und sich geographisch aus-dehnen. Seit 24 / 26

25 2012 steuert Takeda von Berlin aus die Aktivitäten für den deutschen Markt, ergänzt durch weitere administrative Funktionen in Konstanz. Als Teil eines globalen Produktionsnetzwerkes betreibt Takeda in Deutschland Produktionsstätten im brandenburgischen Oranienburg sowie in Singen. Insgesamt sind rund Mitarbeiter für Takeda in Deutschland tätig. - Zusätzliche Informationen unter 25 / 26

26 Quelle: Takeda Pharma, (tb). 26 / 26