Entscheidungsfindung in der Erstlinientherapie welche Daten helfen weiter? Stefan Siemer

Transkript

1 Entscheidungsfindung in der Erstlinientherapie welche Daten helfen weiter? Stefan Siemer

2 EAU (Ljungberg et al. 2014) Guidelines on Renal Cell Carcinoma, Update 2014,:

3 COMPARZ (COMParing the efficacy, safety and tolerability of pazopanib vs sunitinib) COMPARZ: Randomisierte, offene direkte Vergleichsstudie mit Patienten Haupteinschlusskriterien Fortgeschrittenes/metastasiertes RCC Klarzellige Histologie Keine vorangegangene systemische Therapie Messbare Erkrankung (RECIST 1.0) KPS 70 Angemessene Organfunktion Stratifizierungsfaktoren KPS 70/80 vs 90/100 Vorangegangene Nephrektomie Ausgangs-LDH >1,5 vs. 1,5 ULN R A N D O M I S I E R U N G Pazopanib 800 mg einmal täglich, kontinuierliche Einnahme (n=557) Sunitinib 50 mg einmal täglich, 4 Wo. Therapie/2 Wo. Pause (n=553) Primärer Endpunkt PFS (Nicht-Unterlegenheit) Motzer et al. NEJM, 369;8, August 22, 2013.

4 COMPARZ: Endpunkte¹, ² Primärer Endpunkt: PFS bestimmt durch unabhängige Gutachter Nicht-Unterlegenheit gilt als nachgewiesen, wenn die oberer Grenze des 95% KI der Hazard Ratio <1.25 Cox Analyse adjustiert nach den Stratifizierungsfaktoren 631 PFS Ereignisse werden für eine statistische Power von 80% benötigt (Zielpopulation: 1,100) Sekundäre Endpunkte: Gesamtüberleben Ansprechrate Sicherheit Gesundheitsbezogene Lebensqualität 1. Motzer et al. ESMO 2012;Abstract LBA8_PR (oral presentation). 2.

5 COMPARZ: Patienten Charakteristika¹, ² Pazopanib (n=557), % Sunitinib (n=553), % Anzahl metast. Organe Häufigste Metastasenorte Region 1 oder Lunge Lymphknoten Knochen Leber Europa Nordamerika Asien Weitere Motzer et al. ESMO 2012;Abstract LBA8_PR (oral presentation). 2.

6 ORR, % COMPARZ: höhere Ansprechrate unter Pazopanib (sekundärer Endpunkt; unabhängige Gutachter) Bestes Gesamtansprechen, % Pazopanib (n=557) Sunitinib (n=553) Pazopanib (n=557) p= % (n=173) 25% (n=138) Motzer et al. NEJM, 369;8, August 22, Sunitinib (n=553) CR <1 <1 PR SD PD Nicht bestimmt 13 12

7 COMPARZ: Pazopanib ist Sunitinib beim PFS nicht-unterlegen (primärer Endpunkt; unabhängige Gutachter)

8 COMPARZ: Gesamtüberleben (OS) (sekundärer Endpunkt; finale Analyse) Medianes OS (95% KI) Pazopanib (n=557) 28,3 Monate (26,0 35,5) Sunitinib (n=553) 29,1 Monate (25,4 33,1) HR=0,92 (95% KI=0,79 1,06) Anzahl der Ereignisse: 669 Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2014;370:

9 Medianes Gesamtüberleben* nach MSKCC- Subgruppen in Monaten Gruppe mit niedrigem Risiko (HR 0,88; 95%KI 0,63-1,21) Pazopanib (n=334) 42,5 (95% KI 37,9 NR ) (n=151) Sunitinib (n=335) 43,6 (95% KI 37,1-47,4) (n=152) Gruppe mit intermediärem Risiko (HR 0,90; 95%KI 0,74-1,09) 26,9 (95% KI 23,1-35,6) (n=322) 26,1 (95% KI 20,7-31,6) (n=328) Gruppe mit hohem Risiko (HR 0,85; 95%KI 0,56-1,28) 9,9 (95% KI 7,3-12,3) (n=67) 7,7 (95% CI 5,4-11,9) (n=52) * Beim Gesamtüberleben handelt es sich um einen sekundären Endpunkt Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2014;370:

10 Laborwertveränderungen¹, ² Klinische Chemie ( 35 %) Pazopanib (n = 554), % Alle Grade Sunitinib (n = 548), % Alle Grade ALT-Erhöhung AST-Erhöhungen Hypoalbuminämie Bilirubin-Erhöhung Kreatinin-Erhöhungen Hyperglykämie Hyponatriämie Hypophosphatämie Hämatologie Leukopenie Neutropenie Thrombozytopenie Lymphozytopenie Anämie Motzer et al. ESMO 2012;Abstract LBA8_PR (oral presentation) Orange Markierung: Risiko größer für Pazopanib und 95% KI für relatives Risiko überschreitet nicht 1

11 Laborwertveränderungen¹, ² Klinische Chemie ( 35 %) Pazopanib (n = 554), % Alle Grade Sunitinib (n = 548), % Alle Grade ALT-Erhöhung AST-Erhöhung Hypoalbuminämie Bilirubin-Erhöhung Kreatinin-Erhöhung Hyperglykämie Hyponatriämie Hypophosphatämie Hämatologie Leukopenie Neutropenie Thrombozytopenie Lymphopenie Anämie Motzer et al. ESMO 2012;Abstract LBA8_PR (oral presentation) Blaue Markierung: Risiko größer für Sunitinib und 95% KI für relatives Risiko überschreitet nicht 1

12 Unerwünschtes Ereignis 1 Häufigste unerwünschte Ereignisse (therapiebedingt) ¹, ² Pazopanib (n = 554) % Alle Grade Sunitinib (n = 548) % Alle Grade Irgendein Ereignis 2 >99 >99 Diarrhö Fatigue Hypertonie Übelkeit Verminderter Appetit ALT-Erhöhung Veränderungen der Haarfarbe Hand-Fuß-Syndrom Geschmacksstörungen Thrombozytopenie UE 30 % in beiden Armen 2 2 % der Patienten im Pazopanib-Arm und 3 % der Patienten im Sunitinib-Arm hatten unerwünschte Ereignisse Grad 5. Orange Markierung: Risiko größer für Pazopanib und 95% KI für relatives Risiko überschreitet nicht 1 1. Motzer et al. ESMO 2012;Abstract LBA8_PR (oral presentation). 2.

13 Häufigste unerwünschte Ereignisse (therapiebedingt) ¹, ² Unerwünschtes Ereignis 1 Pazopanib (n = 554) % Alle Grade Sunitinib (n = 548) % Alle Grade Irgendein Ereignis 2 >99 >99 Diarrhö Fatigue Hypertonie Übelkeit Verminderter Appetit ALT-Erhöhung Veränderungen der Haarfarbe Hand-Fuß-Syndrom Geschmacksstörungen Thrombozytopenie UE 30 % in beiden Armen 2 2 % der Patienten im Pazopanib-Arm und 3 % der Patienten im Sunitinib-Arm hatten unerwünschte Ereignisse Grad 5. Blaue Markierung: Risiko größer für Sunitinib und 95% KI für relatives Risiko überschreitet nicht 1 1. Motzer et al. ESMO 2012;Abstract LBA8_PR (oral presentation). 2.

14 COMPARZ - Zusammenfassung Größte Head-to-head Phase-III Studie beim mrcc Nicht-Unterlegenheit von Pazopanib gegenüber Sunitinib beim PFS belegt¹ Wirksamkeit von Pazopanib wird außerdem belegt durch Vergleichbares medianes Gesamtüberleben ca. 30 Monate² Statistisch signifikant bessere objektive Ansprechrate¹ Das unterschiedliche Verträglichkeitsprofil von Pazopanib umfasst: Geringere Inzidenz von Fatigue, Mukositis, Hand-Fuß-Hautreaktion¹ Höhere Inzidenz von Leberfunktionsstörungen¹ 1. Motzer et al. NEJM, 369;8, August 22, Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2014;370:

15 COMPARZ: Methodische Herausforderungen Nicht-Unterlegenheits-Design Offenes Studiendesign Investigator / independent Review ITT- vs. PP-Auswertung Kombination mit asiatischer Studie Messzeitpunkte

16 Ist 1,25 die richtige Nicht-Unterlegenheitgrenze? Bei der Festlegung der Nicht-Unterlegenheitsgrenze wurden verschiedene Aspekte berücksichtigt Klinische Überlegungen Durchführbarkeit der Studie Statistische Überlegungen Um eine Studie mit einer Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 1,1 durchzuführen (Unterschied von 1 Monat) 3456 IRC PFS Ereignisse => Über 6000 Patienten rekrutieren 100 Patienten pro Monat => 5 Jahre Rekrutierung In COMPARZ wurden Patienten pro Monat rekrutiert

17 Kombination mit asiatischer Studie Ursprüngliche Kalkulation der Patientenpopulation 80% Power Nicht-Unterlegenheits-Grenze: PFS Ereignisse Drop-outs: 10% Niedrige Diskordanzrate investigator / independent Beurteilung 876 Patients Beobachtungen während der Studie: Drop-outs: ca. 20% (in beiden Gruppen) Diskordanzrate : 21% 1100 patients um 631 Ereignisse zu beobachten

18 Combination with asiatic trial S Similar design for both studies Only differences: No QOL for NCT , Different time schedule for assessment of coagulation parameters Motzer et al., NEJM 2013: Supplementary appendix. Verfügbar unter

19 EMA erteilt Votrient (Pazopanib) die Zulassung ohne Auflagen 2 Kanada: Erstattung für Pazopanib wird empfohlen für alle Erstlinien mrcc Patienten mit gutem Performance Status 3 Frankreich: Volle Erstattungfähigkeit für Pazopanib für alle Erstlinien mrcc Patienten 4 UK: Positive NICE Empfehlung für Pazopanib für Erstlinien mrcc Patienten 5 1. Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2013;369: EMA, July pcodr, June NICE technology appraisals [TA215], reissued 4. Comite de la transparence (HAS), June August 2013

20 Entscheidungsfindung in der Erstlinientherapie - Zusammenfassung poor risk-patienten: meiste Daten für Temsirolimus, TKIs in Leitlinien ebenfalls empfohlen good/intermediate risk-patienten: 3 Optionen Pazopanib und Sunitinib: vergleichbare Wirksamkeit und unterschiedliches Verträglichkeitsprofil Bevacizumab + Interferon: kein head-to-head Vergleich Erstlinienentscheidung bei good/intermediate: Patientenwunsch und Verträglichkeitsprofil

21 Entscheidungsfindung in der Erstlinientherapie welche Daten helfen weiter? Stefan Siemer