Dosierung von Antiinfektiva bei Adipositas eine Herausforderung. U. Bruns Fachapothekerin für klinische Pharmazie, Infektiologie

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1 Dosierung von Antiinfektiva bei Adipositas eine Herausforderung U. Bruns Fachapothekerin für klinische Pharmazie, Infektiologie

2 AGENDA Fallbericht Übergewicht PK/PD Pharmakokinetische Veränderungen bei Adipositas Dosierungsempfehlungen von Antiinfektiva bei Adipositas

3 FALL 61-jährige Patientin mit myeloproliferativem Syndrom Verdacht auf CMV-Pneumonie und Pneumocystis jirovecii-pneumonie Cotrimoxazol (100mg/20mg/kg KG) + Ganciclovir (10mg/kg KG) Problem: Dosis! Patientendaten: Gewicht: 112kg, Größe: 160cm, BMI: 43,75kg/m², Kreatinin o,9mg/dl, GFR 67 ml/min

4 FALL- GANCICLOVIR Fachinformation Gloucestershire Hospitals NHS Trust: IBW Drug Information Center / KAUH: AdjBW Entscheidung mit Oberärztin Dosierung unter Verwendung des TBW Kontrolle Nierenfunktion, neutrophile Granulozyten, Thrombozyten

5 FALL-COTRIMOXAZOL Fachinformation Keine Studien 1 Studie mit Sulfisoxazol Entscheidung mit Oberärztin Dosierung unter Verwendung des AdjBW Angepasstes Körpergewicht (AdjBW)= IBW + 0,4 x (ABW-IBW)

6 ÜBERGEWICHT Statistik Mehr als jeder Zweite in Deutschland hat Übergewicht 62% der Männer und 43% der Frauen in D Weltweit: Zahl der Übergewichtigen seit 1980 mehr als verdoppelt (WHO, Stand 2014) 13% der Weltbevölkerung sind adipös (WHO, Stand 2014)

7 ÜBERGEWICHT WHO Klassifizierung Untergewicht Normalgewicht Übergewicht Präadipositas Adipositas Adipositas Grad 1 Adipositas Grad 2 Adipositas Grad 3 BMI - Klassifizierung < 18,5 kg/m² 18,5-24,99 kg/m² > 25 kg/m² 25 29,99 kg/m² 30 kg/m² 30-34,99 kg/m² 35-39,99 kg/m² > 40 kg/m²

8 KÖRPERGEWICHTSFORMELN IBW Männer: IBW= 50+[(Größe(cm)-152,4) x 0,89] Frauen: IBW= 45,5+[(Größe(cm)-152,4) x 0,89] Faustformel: Größe(cm) 100cm AdjBW (angepasstes Körpergewicht) AdjBW=IBW + [0,4 x (TBW IBW)] LBW (Janmahasatian et al 2005) Männer: LBW= 9270 x TBW [kg]/( xbmi) Frauen: LBW= 9270 x TBW [kg]/( xbmi)

9 OPTIMIERUNG DER DOSIERUNG Dosierung Patientenabhängig Substanzabhängig PK Verteilungsvolumen Proteinbindung T1/2 Clearance AUC Bioverfügbarkeit Absorptionskonstante PK/PD Mikrobiologischer Effekt PD MHK des Keims Mod. :Theuretzbacher U.;Clin Infect Dis 2012;54: Klinischer Erfolg

10 DOSIERUNG VON ANTIBIOTIKA Konzentrations-Zeit Profil beeinflusst den antimikrobiellen Effekt (PK/PD) C max >MHK Aminoglykoside, Chinolone, Daptomycin, Colistin AUC 24 /MHK Vancomycin, Daptomycin T >MHK Betalactame, Makrolide, Linezolid Mod.: Roberts J.A.:Crit Care Med 2009 Vol. 37 No.3

11 PHARMAKOKINETISCHE PHASEN Absorption Distribution Verteilungsvolumen Proteinbindung Metabolismus Elimination

12 ABSORPTION - ADIPOSITAS Datenlage ist gering Verzögerte Magenentleerung c max oder verringerte Absorption Intramuskuläre Injektion fälschlicherweise als subkutan Injektion Subkutane Injektion: verzögert oder unvollständig Konsequenz Janson B, Thursky K. Curr Opin Infect Dis 2012 Dec;25(6):

13 DISTRIBUTION - ADIPOSITAS Verteilungsvolumen (Vd) Fettgewebe Vd von lipophilen Substanzen Fettgewebe enthält bis zu 30% Wasser Muskelgewebe und Blutvolumen Vd von vielen hydrophilen Substanzen Stahlmann R, Lode H, Dtsch Med Wochenschr.2015;140:

14 AUSWIRKUNGEN Verteilungsvolumen (Vd), Clearance identisch Niedrigere c max -Werte Für zeitabhängige wirkende Antibiotika: T> MHK Pai, M.P. et al. Current Opinion in Pharmacology 2015, 24:12 17

15 AUSWIRKUNGEN Verteilungsvolumen (Vd), Clearance Einfluss auf konzentrationsabhängig und zeitabhängig wirkende Antibiotika Pai, M.P. et al. Current Opinion in Pharmacology 2015, 24:12 17

16 DISTRIBUTION - ADIPOSITAS Proteinbindung α-1 Glykoprotein freie Fettsäuren Verteilungsvolumen Konsequenz Alobaid Int J Antimicrob Agents Apr;47(4):259-68

17 METABOLISMUS - ADIPOSITAS Fettgehalt der Leber Hepatische Clearance Veränderung der Enzymaktivität CYP2E1 CYP3A4 Syed Tabish R. Zaidi, Jason A. Roberts: Drug Dosing in Obesity Volume 1 Antimicrobials, Springer 2016

18 ELIMINATION - ADIPOSITAS Renale Clearance Hypertrophie Blutdurchfluss GFR Bestimmung der Clearance Formeln zur Abschätzung MDRD CKD-EPI Cockroft- Gault (IBW, AdjBW, TBW, LBW) Salazar-Corcoran Formel

19 Erhöhte PK Parameter PHARMAKOKINETISCHE VERÄNDERUNGEN Erhöhtes Vd Übergewicht Hypoalbuminämie Sepsis Flüssigkeitsverschiebungen Verringertes Vd Renaler Blutdurchfluss GFR Nierenmasse Erhöhte renale Clearance (ARC) Verringerte Clearance Nephropathie (Alter oder Adipositas) Vaskuläre Erkrankungen, verringerter Auswurf Niereninsuffizienz Leberinsuffizienz Verringerte PK Parameter Modifiziert: Meng L. et al. Pharmacotherapy 2017 Nov;37(11):

20 ÜBERSICHTSTABELLE Substanz Applikationsart Spezielles Dosiergewicht Dosierung [Quelle] Bemerkung Betalaktame Betalaktame grundsätzlich im oberen Bereich der zugelassenen Dosierung anwenden. Amoxicillin p.o. - 1g alle 8 Stunden [1] Bei HWI, höhere Dosen wahrscheinlich nicht erforderlich, da hohe Konzentration im Urin Amoxicillin/ Clavulansäure p.o /125 mg alle 8 oder 12 Stunden [1] Kann mit einer zusätzlichen Dosis Amoxicillin dosiert werden Ampicillin Amoxicillin i.v. - 2g alle 4 Stunden [1] Nicht sehr stabil -> keine verlängerte Infusion Höchstdosen verwenden Benzylpenicillin i.v Mio IE alle 4 Stunden [1] - Benzathinpenicillin i.m. - - Nach Möglichkeit vermeiden Flucloxacillin i.v. - 2g alle 4 oder 6 Stunden [1] Eventuell verlängerte Infusion (24h Stabilität bei RT) Piperacillin/ Tazobactam i.v. - 4,5g alle 6 Stunden (13,5-18g über 24 Stunden) [1] [3] Eventuell verlängerte Infusion nach einer Bolusgabe Zulässige Höchstdosis verwenden Cefazolin i.v. - Therapie: 2g alle 6 Stunden [1] - PAP: > 80kg 2g [1] PAP: BMI > 60kg/m² höhere Dosis oder Verkürzung des Intervalls [1] Cefotaxim i.v. - Bis maximal 12g/Tag [1] - Ceftazidim i.v. - 2g alle 8 Stunden [1] - Ceftriaxon i.v. - Bis zu 4g/Tag bis zu 2 Dosen [1] [3] - Meropenem i.v. - VAP: 2g alle 8 Stunden über 4 Stunden (MHK 4mg/l) [1] MHK 2mg/l: 500mg alle 6 Stunden oder 1g alle 8 Stunden [1] MHK =4mg/l: 1g alle 6 Stunden oder 2g alle 8 Stunden [1] MHK 8mg/l: 2g alle 8 Stunden über 3 Stunden oder 1g alle 6 Stunden über 3 Stunden [1] Bei kritisch kranken Patienten Dosierung abhängig von der MHK des Keimes Bei einer CrCl >100ml/min kann es zu Unterdosierungen kommen

21 ÜBERSICHTSTABELLE Amoxicillin p.o. - 1g alle 8 Stunden [1] Bei HWI, höhere Dosen wahrscheinlich nicht erforderlich, da hohe Konzentration im Urin Amoxicillin/ Clavulansäure Ampicillin Amoxicillin p.o /125 mg alle 8 oder 12 Stunden [1] Kann mit einer zusätzlichen Dosis Amoxicillin dosiert werden i.v. - 2g alle 4 Stunden [1] Nicht sehr stabil -> keine verlängerte Infusion Höchstdosen verwenden i.v Mio IE alle 4 Stunden [1] - Substanz Appl.art Spezielles Dosiergewicht Dosierung [Quelle] Bemerkung Betalaktame Betalaktame grundsätzlich im oberen Bereich der zugelassenen Dosierung anwenden. Benzylpenicillin Benzathinpenicillin i.m. - - Nach Möglichkeit vermeiden Flucloxacillin i.v. - 2g alle 4 oder 6 Stunden [1] Eventuell verlängerte Infusion (24h Stabilität bei RT) Piperacillin/ i.v. - 4,5g alle 6 Stunden (13,5-18g Tazobactam über 24 Stunden) [1] [3] Eventuell verlängerte Infusion nach einer Bolusgabe Zulässige Höchstdosis verwenden

22 DOSIERUNG BEI ÜBERGEWICHT Penicilline Im oberen Bereich der Zulassung Verkürzung des Dosierungsintervalls kontinuierliche Infusion Amoxicillin/Clavulansäure p.o.: zusätzliche Dosis durch Gabe von Amoxicillin möglich Syed Tabish R. Zaidi Springer 2016: Drug Dosing in Obesity

23 DOSIERUNG BEI ÜBERGEWICHT Cephalosporine PAP: sehr unterschiedliche Studienergebnisse Cephazolin: PAP 2g (2. Dosis nach 3 Stunden) Verkürzung des Dosierungsintervalls Pseudomonas: evt. kontinuierliche Infusion und TDM Syed Tabish R. Zaidi Springer 2016: Drug Dosing in Obesity

24 DOSIERUNG BEI ÜBERGEWICHT Carbapeneme: Meropenem Nicht kritisch Kranke: 1g alle 8 Stunden (normale Nierenfunktion) Kritisch Kranke (VAP): bei Keimen über MHK 8mg/l: 2g alle 8 Stunden über 3 Stunden bei Keimen = MHK 4mg/l: 2g alle 8 Stunden über 30 Minuten Cheatham SC J Clin Pharmacol.2014;54(3):324-30

25 DOSIERUNG BEI ÜBERGEWICHT Carbapeneme: Ertapenem Unterschiedliche Studienergebnisse Chen M AAC.2006;50(4):1222: Dosis von 1 g reicht nicht aus bei Keimen mit einem MHK > 0,25 µg/ml Borracci T Minerva Anestesiol.2014;80(9): : PAP mit 1g Ertapenem -> keine ausreichenden Spiegel bei Keimen mit einem MHK > 0,25 µg/ml Zakrison et al Surg Infect 2012;13:38-42: Intraabdominelle Infektion. 1g Ertapenem -> kein Unterschied bei der Heilungsrate zwischen Patienten mit BMI < 30 und BMI >30 Obes Surg Jul;23(7):911-9: PAP Ertapenem 1g - > in vitro ausreichend

26 DOSIERUNG BEI ÜBERGEWICHT Chinolone Pharmakokinetik variiert zwischen den einzelnen Substanzen Studienlage zu Moxifloxacin schlecht Ciprofloxacin: Dosierung mittels TBW (4-5 mg/kg KG) alle 12 (8) Stunden Max. 800mg alle 12 (8) Stunden NW überwachen (kardiovaskulär, neurologisch) Syed Tabish R. Zaidi Springer 2016: Drug Dosing in Obesity

27 DOSIERUNG BEI ÜBERGEWICHT Chinolone Levofloxacin: initial mg, danach nach der Nierenfunktion CrCl <30ml/min: 500mg/Tag CrCl 30-89ml/min: 750mg/Tag CrCl ml/min: 1000mg/Tag CrCl 120ml/min: 1250mg/Tag Pai MP. Clin Pharmacokinet.2014;53(8):753-62

28 DOSIERUNG BEI ÜBERGEWICHT Aminoglykoside Initialdosis: Berechnung des Verteilungsvolumens V(L)= 0,26 x [IBW + 0,4 x(tbw-ibw)] Korrekturfaktor:0,3-0,5 Dosierung: Verwendung des AdjBW AdjBW: IBW + 0,4 x(tbw-ibw) TDM Syed Tabish R. Zaidi Springer 2016: Drug Dosing in Obesity

29 DOSIERUNG BEI ÜBERGEWICHT Glykopeptide Teicoplanin: 3 Gaben unter Verwendung des TBW danach nach Nierenfunktion (TDM) Vancomycin: Initialdosis: 15-30mg/kg KG (TBW) Erhaltungsdosis max. 1,5g alle 12 Stunden (CrCl >110ml/min) TDM nicht über 4g/Tag Syed Tabish R. Zaidi Springer 2016: Drug Dosing in Obesity

30 DOSIERUNG BEI ÜBERGEWICHT Daptomycin Dosierung bis zu 10mg/kg BMI > 35kg/m²: AdjBW(Faktor 0,4) BMI < 35kg/m²: TBW oder AdjBW(Faktor 0,4) Myopathierisiko steigt bei Adipositas Meng L. et al. Pharmacotherapy 2017 Nov;37(11):

31 DOSIERUNG BEI ÜBERGEWICHT Sonstige Clindamycin p.o.: ab 75 kg 900mg alle 8 Stunden [1] Clindamycin i.v.: 4,8g/Tag aufgeteilt in 2-4 Dosen [1] Cotrimoxazol: Dosierung unter Verwendung des IBW oder AdjBW (Faktor 0,4)[2] Linezolid: Standarddosis [3] [1] Bouazza.Br J Clin Pharmacol Dec;74(6):971-7 [2] Polso. J Clin Pharm Ther Dec;39(6): [3] Syed Tabish R. Zaidi Springer 2016: Drug Dosing in Obesity

32 DOSIERUNG BEI ÜBERGEWICHT Fluconazol AUC/MHK Dosiergewicht: TBW Initialdosis: 12 mg/kg KG Erhaltungsdosis: 6mg/kg KG Maximaldosis 1200mg/d Alobaid AS. Antimicrob Agents Chemoth 2016 Oct 21;60(11):

33 DOSIERUNG BEI ÜBERGEWICHT Voriconazol Intravenös: Dosiergewicht AdjBW (Faktor 0,4) oder IBW TDM Peroral: Standarddosis Kenna D. Payne Expert Rev Anti Infect Ther. 2016;14(2):257-67

34 DOSIERUNG BEI ÜBERGEWICHT Caspofungin Talspiegel niedriger Initial- und Erhaltungsdosis: 70mg Anidulafungin Dosiserhöhung erst ab KG > kg Dosiserhöhung um 50% Micafungin Dosis [mg]= KG mg/d ohne Nebenwirkungen Kenna D. Payne Expert Rev Anti Infect Ther. 2016;14(2):257-67

35 DOSIERUNG BEI ÜBERGEWICHT Ambisome Kaum Studien Dosierung nach AdjBW oder TBW

36 DOSIERUNG BEI ÜBERGEWICHT Virustatika Aciclovir: IBW [1] Ganciclovir: IBW oder AdjBW [1] Oseltamivir: Standarddosis [2] [1] Polso. J Clin Pharm Ther Dec;39(6): [2] Syed Tabish R. Zaidi Springer 2016: Drug Dosing in Obesity

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