Immunologische Notfälle: Red Flags
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- Detlef Giese
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1 Immunologische Notfälle: Red Flags Prof. Dr. med. Janine Reichenbach Zürich Jeffrey Modell Diagnostic Center for Primary Immunodeficiencies
2 DD Infektanfälliges Kind 1:1000 Pathologisch (permanent) Immun- Defekte Defekte (bei Einzelnen) Anatom. Defekte Physiologisch (transitorisch) Immunolog. Unreife Anatom. Unreife + Exposition Unreife (alle Sgl./ Kleinkinder) Alle
3 Opportunistische Infekte Gedeihstörung Lymphopenie
4 Pat. 1: Virusinduzierte Pneumonie Anamnese: Säugling von 6 Monaten: Pneumonie, bilateral Labor: Leukozyten /µl Neutrophile 9.430/µl Lymphozyten 580/µl Therapie: Verlauf: Beatmung, Antibiotika Therapierefraktär (1 Wo.) Viruskultur: negativ
5 Pat. 1: Virusinduzierte Pneumonie
6 Schwerer Kombinierter Immundefekt (SCID) Thymus Fehlender Thymus
7 Korrekte Diagnose: SCID Labor: Trachealsekret: Pneumocystis jirovecii (1 Wo später) Lymphozyten 190/µl CD3 + T-Zellen 0/µl CD19 + B-Zellen 0/µl CD16/56 + NK-Zellen 140/µl Kausale Therapie: Haploidente Stammzelltransplantation (von Eltern) Verlauf: Geheilt
8 Lymphopenie bei SCID Normalbereich Absolute Lymphozytenzahl x10 3 /µl = SCID (90% < 2000/µl) P97 P3 6 Alter (Monate)
9 Neugeborenen Screening SCID: T Cell Receptor α Locus Rearrangement 1) 2) 3) TREC = T Cell Receptor Excision Circle
10 Neugeborenen Screening SCID: TRECs Schwere T-Lymphopenie: T-Zellen < 1500/ul TREC < 25 Kopien Morinishi, J. Pediatr. 2009
11 Red Flags: Defekte der T-Zellen Opportunistische Infekte Soor > Alter: 6 Mo Pneumocystis- Pneumonie Impfinfekte (BCG,Rota) Graft vs host <1 J DD: HIV
12 Fieber Exanthem Splenomegalie Zytopenien
13 Hämophagozytose 1. Überschiessende Aktivierung und Vermehrung Lymphozyten und Makrophagen 2. Trigger: Virale Infekte (EBV, CMV, HHV6, Toxoplasmose, Leishmanien) 3. Funktionsdefekte zytotoxischer T-Zellen und/ oder NK-Zellen 4. Gestörte Elimination infizierter und Antigenpräsentierender Zellen 5. Aufrechterhaltung Aktivierung zytotoxischer Zellen
14 1. Fieber Diagnose bei 5/8 Kriterien: 2. Splenomegalie 3. Bi-Zytopenie: Hb < 90 g/l (bei Neugeborenen < 100 g/l) Thrombozyten < 100/mm³ Neutrophile < 1000/mm³ 4. Hypertriglyceridämie ( 3,0 mmol/l, nüchtern) und/oder Hypofibrinogenämie (< 1,5 g/l) 5. Hämophagozytose im Knochenmark, Milz oder Lymphknoten 6. Hyperferritinämie ( 500 µg/l) 7. Erhöhter Spiegel von löslichem CD25 ( 2400 UI/ml) 8. Verminderte Perforinexpression oder verminderte NK-Zell Degranulation
15 Therapie der Hämophagozytose 1) Leichte Fälle: Prednisolon 1-2 mg/kg/d p.o. (in 2 Dosen) und Ciclosporin 3-5 mg/kg/d p.o. (in 2 Dosen) 2) Schwere Fälle: Dexamethason mg/kg i.v. (4x tgl.) oder Methylprednisolon 2-4 mg/kg/d i.v. (in 2 Dosen) und Campath 0.5 mg/kg/d i.v. (1. Tag), dann 1 mg/kg/d i.v. (2 Tage) oder ATG 5-10 mg/kg/d i.v. (4-5 Tage) und Ciclosporin 3 mg/kg/d kontinuierlich i.v
16 Invasive Aspergillose
17 Gestörte Wundheilung
18 Verzögerter Nabelschnur- Abfall/Omphalitis
19 Defekte Produktion von Mikrobizidem H 2 O 2 Kontrolle 0 min 60 min 120 min Patient Staphylokokken Abtötung
20 Phagozyten: Intrazelluäre Abtötung von Pilzsporen Vakuole NADPH Oxidase Pilz-Spore Vakuole O 2 Microbe ROS - O 2 p22 gp91 NADPH oxidase p67 e - p47 NADP + NADPH Zytoplasma NADPH Oxidase Defekte = Chronic granulomatous disease (CGD)
21 III. Warnzeichen für Phagozytendefekte Rezidiviernde Haut / Organ- Abszesse Lungen- Aspergillose Kolitis Gedeihstörung
22 Fulminante Infekte bei zuvor gesunden Kindern Anamnese I: Abends: Säugling von 4 Mo Hautläsionen Gesäss/Flanke Labor: T 39 C, Neutro 2.0 G/l, CRP < 10 mg/dl: keine Antibiotika-Gabe Tod durch Pseudomonas Sepsis innert 24h
23 Jüngerer Bruder : Pseudomonas Meningoenzephalitis Nekrotisch-hämorrhagische Meningoenzephalitis Verzögerter Anstieg Fieber und CRP
24 Korrekte Diagnose: Defekt der Innate Immunity CRP < 10mg/dL (erst nach 2 Tagen: 192 mg/dl) Stimulus Kontrolle Patient Medium 0 0 IL-1β SAC LPS Pam PMA/Iono IL-6 Produktion Stimulus IL-1β: SAC: LPS: Pam 2 : Target IL-1R TLR2 TLR4 TLR2/6
25 Genetische Defekte der TLR- Zytokin-vermittelten Inflammation Genetischer Vererbung Anzahl Defekt Patienten 2012 IRAK 4 AR 52 MyD 88 AR 24 Prophylaxe: - Penicillin G + Bactrim * (bis 10 J) - Pneumokokken-Konjugat Impfung (Prevenar13) - IvIgG-Substitution Therapie: - Meropenem (wie bei Asplenie) * Neben Pneumokokken-Infekten in 16% zusätzliche Staph/Pseudomonas-Infektionen Casanova et al.
26 Red Flags Immundefekte 1. Rez. invasive Infektionen ( 2 Pneumonien, rez. Sepsis / Abszesse / Meninigitis) 2. Ungewöhnliche oder opportunistische Erreger (PJP) 3. Schlechtes Ansprechen auf Antibiotika 4. Chron. Diarrhoe 5. Chron. Gedeihstörung 6. Persistierender / rez. Soor oder Hautauschlag (Erythrodermie, Telangiektasien, Pusteln/Noduli/Plaques) 7. Strukturell abnormes Haar (verdreht, silbrig), Nägel (dystroph) oder Zähne (spitz) 9. Fehlende Lymphknoten oder Tonsillen 10. chron. Vergrösserung lymphoiden Gewebes 11. Familienanamnese: angeborene Immundefekte, Autoimmunität, Leukämie oder Lymphom
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