Lymphangiogenese der Endometriose Konsequenzen für Diagnostik & Therapie S. Mechsner

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1 Lymphangiogenese der Endometriose Konsequenzen für Diagnostik & Therapie S. Mechsner Endometriosezentrum Charité Klinik für Gynäkologie Charité - Universitätsmedizin Berlin Campus Benjamin Franklin

2 Pathophysiologische Grundlagen Proliferative Erkrankung mit Ansiedlung/Neubildung von Endometrium-artigen Gewebe Freisetzung von Schmerzmediatoren Entzündungsmediatoren Wachstumsfaktoren Entzündliche Reaktion Einwanderung von Immunzellen, wie Makrophagen Nervenmodulation Angiogenese Lymphangiogenese?

3 Vaskularisation der peritonealen Endometrioseläsionen unreife Gefäße läsionsnah reife Gefäße peripher Lumen S S E E Lumen vwf (endothelial cells)=red smactin (smooth muscle cells)=green Mechsner et al., Fertil/Steril 27

4 Verhältnis LV (D2-4 positiv) zu BV (vw positiv) Verhältnis LV/BV D2-4 : vw = 1 : 3,1 D2-4 vw Positive LV: n = 2 Positive V: n = 11

5 Bedeutung des Lymphgefäßsystem bei Erkrankungen Lymphödem: Störung des Lymphtransportes bei gestörten Entwicklung oder Schädigung der Lymphgefäße Entzündungen: Lymphangiogenese bei chronisch entzündlichen Erkrankungen (Rheumatoide Arthritis, Psoriasis, Transplantatabstoßung, inflammatorischen Darmerkrankungen, M Crohn) Endometriose Maligne Tumoren: Metastasierung über Lymphgefäße in Lymphknoten und entfernte Organe Expression von Wachstumsfaktoren korreliert positiv mit Lymphgefäßinvasivität, Lymphknotenpositivität, der Lymphgefäßdichte und einer schlechten Prognose

6 Embryonalentwicklung des Lymphgefäßsystems LYVE-1: Marker für unreife LV integrales Membran-Glykoprotein; Hyaloron- Rezeptor; LV-spezifisch; Zellmigration Prox-1: Marker für unreife LV Transkriptionsfaktor; Induktion LV-spezifischer Gene; Unterdrückt BV-spezifische Gene; wichtigster Regulator der LV-Differenzierung Podoplanin: Marker für reife LV oberflächliches Glykoprotein; nur auf LV, nicht auf BV; D2-4 (AK) Alitalo, K., Tammela, T., and Petrova, T.V. (25). Lymphangiogenesis in development and human disease. Nature 438,

7 Lymphgefäße (LV) in DIE 1mm a) D2-4: b) LYVE-1 c) Prox-1 Marker für reife LV Marker für unreife LV Marker für unreife LV N=38, premenopausal Keichel et al., Hum Reprod, 211

8 Mesocolon Muscularis Submucosa Vagina Lymphgefäßdichte (LVD) (LV/mm²) in DIE 4 *** *** 3 *** *** 2 1 EM free Tissue DIE *** ** 4 2 *** 12 DIE ** EM free Tissue LVD D2-4 (LVDmm 2 ) LVD LYVE-1 (LVDmm 2 ) Mesocolon Muscularis Submucosa Vagina Mesocolon Muscularis Submucosa Vagina *** *** ** *** EM free Tissue DIE LVD Prox-1(LVDmm 2 ) Mesocolon *** p=,1, ** p=.1 Keichel et al., Hum Reprod, 211 Mucosa Submucosa Muscularis

9 Vergleich der LVD D2-4-, LYVE-1- und Prox-1- positive LV in DIE LVD (LV/mm 2 ) 125 *** Vagina *** D2-4 LYVE-1 Prox-1 LVD (LV/mm 2 ) Mesocolon *** ** D2-4 LYVE-1 Prox-1 LVD (LV/mm 2 ) Muscularis propria * ** D2-4 LYVE-1 Prox-1 LVD (LV/mm 2 ) Submucosa D2-4 LYVE-1 Prox-1 *p=<,5, ** p=,1, ***p=,1 Keichel et al., Hum Repro, 211

10 Expression der Lymphgefäß-spezifischen Wachstumsfaktoren: VEGF C und VEGF D VEGF C VEGF D Keichel et al., Hum Reprod, 211

11 Endometrioseläsionen in LN von Patientinnen mit tiefinfiltrierender rektovaginaler Endometriose (DIE) Zufällig entnommener mesorectaler LK Abrao, et al., 26 Noel et al., 28, Mechsner et al., 29 25% (retrospective) 42 % (prospective) 28% (retrospective)

12 Sentinel-Lymphknotenmarkierung (SLN) bei DIE Uterus SLN DIE Mechsner et al., Hum Reprod, 28

13 Endometrioseläsionen und -Zellen in SLN medulla trabeculae subcapsular sinus superficial cortex capsulae 33% Endometrioseläsionen 73% ER/PR pos. Endometriose-artige Zellen Lokalisation im subcapsulären Sinus Primäre Lymphfilterstation Je größer der rvem- Knoten, desto häufiger Läsionen und desto mehr freie Zellen Mechsner et al., HUm Reprod, 28

14 Größe der EM-Läsion: SLN vs iln Riedlinger et al., 21

15 Größe der EM-Läsionen in SLK vs zufälligen LK

16 LVD in Korrelation zu klinischen Parametern rvem LVD (LV/mm 2 ) Hormontherapie * * keine Hormontherapie D2-4 LYVE-1 Prox-1 LVD (LV/mm 2 ) rvem Größe 1 Größe 2 Größe 3 Größe 4 D2-4 LYVE-1 Prox-1 *p=<,5 Keichel et al., Hum Repr, 211

17 Zusammenfassung inflammatorischen Reaktion mit Lymphangiogenese in EM-Läsionen Nachweis von Lymphgefäßen mit signifikant höherer LVD als zum angrenzenden Gewebe Veränderte Relation von unreifen zu reifen LV Expression der Lymphgefäßwachstumsfaktoren VEGF C/D durch die EM-Läsion lymphatische Absiedlung von Endometriosezellen bei Patientinnen mit rvem (33,3 % EM-Läsionen; 73% ER/PR pos. Zellen) Lokaler und systemischer Prozess, (Immunologische Fehlleistung?) Hormonelle Therapie vermindert Lymphangiogeneseaktivität