Retrospektive Analyse von Vancomycin-Talspiegeln

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1 23. Jahrestagung Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.v Dresden 11.Oktober 12 Retrospektive Analyse von Vancomycin-Talspiegeln Mai 1990 Mai 10 Cordula Lebert, Apotheke Klinikum Nürnberg

2 TDM in Nürnberg Service der Krankenhausapotheke seit 1990 Messung der Proben im Institut für Klinische Chemie (FPIA ) Berechnung pharmakokinetischer Daten in der Apotheke Zeitnahe Dosierungsempfehlung für behandelnde Ärzte Zielbereich 5-10 (12) mg/l

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4 Empfehlungen der IDSA AUC0-24/MHK prädiktiver Wert Monitoring in der Praxis über Talspiegel (IIB) Zielkorridore: mg/l bzw. 15- mg/l bei MHK von 1 mg/l oder komplizierten Infektionen (Meningitis, Endokarditis, Bakteriämie, HAP) (IIIB) Initialdosis: mg/kg (IIIB) Erhaltungsdosis bei normaler Nierenfunktion 15- mg/kg alle 8-12 h (IIIB) Sicherheit von Vancomycin bei Talspiegeln von 15- mg/l nur mit wenig Daten belegt (IIIB) Rybak MJ et al. Clin Infect Dis 09; 49:325-7.

5 Vancomycin-Talspiegeluntersuchung Erfasste Patientendaten Alter Geschlecht Größe/Gewicht* Nierenfunktionsleistung* Dosis/ Infusionsgeschwindigkeit Zeitpunkte Blutabnahme Datenanalyse Abhängigkeit der Talspiegel Alter Körpergewicht Dosierung Nierenfunktionsleistung Geschlecht Keine Untersuchungen zu Toxizität und klinischem/mikrobiologischem Erfolg * wurde nicht immer erfasst

6 Art der Station Chirurgische Normalstation inkl. Urologie, Gynäkologie, HNO Männer ,6 Frauen ,9 Chirurgische Intensivstation Männer ,7 Frauen ,1 Internistische Normalstation inkl. Onkologie Männer ,5 Frauen ,7 Internistische Intensivstation Männer ,6 Frauen ,4 Geschlecht Männer ,7 Frauen ,2 Gesamt Vancomycin-Talspiegeluntersuchung Patienten [n] Datensätze [n] Alter [Jahre] Median [Jahre)

7 Auswertungen Talspiegel (alle) Talspiegel nach niedriger/höherer bzw. empfohlener Dosierung Talspiegel nach Standarddosierung 2 g/d Korrelation der Talspiegel Dosis/kg Körpergewicht Alter BMI/Geschlecht Jeweils Tag Folgetage Clcr<100ml/min +Clcr >100ml/min

8 Vancomycin Dosierung Dosierung Standarddosierung iv Patienten mit normaler Nierenfunktion Dosierungsempfehlung Fachgesellschaften für normale Nierenfunktion Patienten mit Nierenfunktionsstörung (< 100 ml/min) Kalkulation Kreatinin-Clearance Hersteller: 4x0mg oder 2x1g/d Infusionsgeschwindigkeit: 10 mg/min/mindestens 60 min (30mg/kg KG/d) 15-mg/kg KG 2-3 x / d Initialdosis 30 mg/kg KG Hersteller: Initialdosis mindestens 15 mg/kg KG Erhaltungsdosis: Vancomycin-Tagesdosis in mg = ca. 15 GFR (ml/min) Cockcroft-Gault Fachinformation Vancomycin Stand 3/12

9 Anteil der Patienten [%] Talspiegel in den Jahren (n= 1793 Profile) ,8 Tag 1-3 ab Tag 4 18,9 Ca. 1/3 im Bereich 5-10mg/l 37,5 35,4,1 Ca. 1/3 im aktuellen Zielbereich 21,6 6,6 11,8 3,9 6,0 6,2 < >10-15 >15- >-25 >25 Vancomycin-Talspiegel [mg/l] Tag 1-3 Tag > 4 Mittelwert 8,8 mg/l 11,5 mg/l Bereich <2-67 <2-80 2,2

10 Anteil der Patienten [%] Höhere bzw. empfohlene Vancomycin-Dosierung (n = 1006) Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung (CLcr <100ml/min) Tag 1-3 ab Tag 4 Tag 1-3 Tag > 4 n Mittelwert 9,6 mg/l 13,3 mg/l Bereich <2-67 < % im Bereich < 10 mg/l 37,0 Empfohlener therapeutischer Talspiegelbereich* 30-% im aktuellen Zielbereich 31,4 23,8 24,5 25,3 14,9 11,2 7,9 8,6 8,6 4,7 2,0 < >10-15 >15- >-25 >25 Vancomycin-Talspiegel [mg/l] >10 mg/l: Angestrebte Mindesttalspiegel * 15- mg/l: Empfohlener Talspiegelbereich für schwere Infektionen (Sepsis), Erreger mit höherer MHK aus einem ausreichend großen Inokulum, Therapie von Infektionen schwerer zugänglicher Kompartimente

11 Anteil der Patienten [%] Subgruppenanalyse: Höhere bzw. empfohlene Vancomycindosierung (n = 1006) Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung (CLcr < 100ml/min) Tag 1-3 <30ml/min 30-60ml/min >60-100ml/min ,6 18,8 > 60 ml/min 75% < 10mg/l 39,0 31,8 39,4 34,3 27,3 26,4 19,2 Empfohlener therapeutischer Talspiegelbereich* < >10-15 >15- >-25 >25 13,6 7,7 4,7 4,5 6,3 2,8 9,1 1,4 0,0 Vancomycin-Talspiegel [mg/l] >10 mg/l: Angestrebte Mindesttalspiegel * 15- mg/l: Empfohlener Talspiegelbereich für schwere Infektionen (Sepsis), Erreger mit höherer MHK aus einem ausreichend großen Inokulum, Therapie von Infektionen schwerer zugänglicher Kompartimente

12 Anteil der Patienten [%] Höhere bzw. empfohlene Vancomycindosierung (n= 223) Patienten ohne Nierenfunktionseinschränkung (CLcr > 100ml/min) 60 Tag 1-3 ab Tag % im Bereich <10mg/l 46,8 51,4 Empfohlener therapeutischer Talspiegelbereich* 15-% im aktuellen Zielbereich Tag 1-3 Tag > 4 n Mittelwert 6,2 mg/l 8,3 mg/l Bereich <2-16 < , ,7 14,3 14, ,2 1,3 0,0 1,4 2,1 0,0 < >10-15 >15- >-25 >25 Vancomycin-Talspiegel [mg/l] >10 mg/l: Angestrebte Mindesttalspiegel * 15- mg/l: Empfohlener Talspiegelbereich für schwere Infektionen (Sepsis), Erreger mit höherer MHK aus einem ausreichend großen Inokulum, Therapie von Infektionen schwerer zugänglicher Kompartimente

13 Anteil der Patienten [%] Vancomycin Standarddosierung (2g pro Tag) (n= 163) Patienten ohne Nierenfunktionseinschränkung (CLcr > 100ml/min) Tag 1-3 ab Tag 4 Tag 1-3 Tag > 4 n Mittelwert 5,9 mg/l 8,1 mg/l Bereich <2-13 < Ca. 80% im Bereich < 10 mg/l auch ab Tag 46,3 4 54,2 Empfohlener therapeutischer Talspiegelbereich* Ca.15% im aktuellen Zielbereich 38, , ,9 12,5 4,2 2,1 2,1 0,0 0,0 0,0 < >10-15 >15- >-25 >25 Vancomycin-Talspiegel [mg/l] >10 mg/l: Angestrebte Mindesttalspiegel * 15- mg/l: Empfohlener Talspiegelbereich für schwere Infektionen (Sepsis), Erreger mit höherer MHK aus einem ausreichend großen Inokulum, Therapie von Infektionen schwerer zugänglicher Kompartimente

14 Anteil der Patienten [%] Talspiegel in Abhängigkeit der Dosis/kg Körpergewicht (n=490) Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung (CLcr < 100ml/min) Tag ,1 <10mg/kg 10-mg/kg -30mg/kg >30mg/kg n=23 n= 226 n=175 n=66 Mittelwert 7,0 mg/l 7,8 mg/ 10,4 mg/l 11,6 mg/l 35 13,6 34,8 38,9 34,3 33,3 21,7 17,3 30,3 25,8 Empfohlener therapeutischer Talspiegelbereich* Ca.% mit > mg/kg im aktuellen Zielbereich 4,4 5,3 7,4 13,6 Ca. 14% mit >30 mg/kg im potenziell toxischen Bereich 12,1 4,6 2,7 0 0 < >10-15 >15- >-25 >25 0,9 3,4 1,5 Vancomycin-Talspiegel [mg/l] >10 mg/l: Angestrebte Mindesttalspiegel * 15- mg/l: Empfohlener Talspiegelbereich für schwere Infektionen (Sepsis), Erreger mit höherer MHK aus einem ausreichend großen Inokulum, Therapie von Infektionen schwer zugänglicher Kompartimente

15 Anteil der Patienten [%] Talspiegel in Abhängigkeit der Dosis/kg Körpergewicht (n=110) Patienten ohne Nierenfunktionseinschränkung (CrCL > 100ml/min) Tag ,7 38,7 <10mg/kg 10-mg/kg -30mg/kg >30mg/kg n=1 n= 31 n=62 n=16 Mittelwert <2 mg/l 4,0 mg/l 6,0 mg/l 6,6 mg/l 100 % mit < mg/kg im Bereich < 10 mg/l 32,3 45,2 31,3 18,8 16,1 Empfohlener therapeutischer Talspiegelbereich* Ca. % mit >30 mg/kg im Bereich mg/l < >10-15 >15- >-25 >25 Vancomycin-Talspiegel [mg/l] >10 mg/ml: Angestrebte Mindesttalspiegel * 15- mg/ml: Empfohlener Talspiegelbereich für schwere Infektionen (Sepsis), Erreger mit höherer MHK aus einem ausreichend großen Inokulum, Therapie von Infektionen schwerer zugänglicher Kompartimente Bei >30 mg/kg keine potenziell toxischen Bereiche

16 Anteil der Patienten [%] Talspiegel in Abhängigkeit vom Alter (n=726) Tag ,1 53,8 Patientenalter in Jahre < >- >-60 >60 34,7 34,3 n=7 n= 65 n=236 n=418 Empfohlener therapeutischer Talspiegelbereich* Ca. 30% > 60 J im Zielbereich 10- mg/l ,6 24,4 23,1,3 21,3 14,3 12,3 8,1 6,2 4,2 3,1 4,2 3,8 1,5 2, < >10-15 >15- >-25 >25 2,4 Vancomycin-Talspiegel [mg/l] >10 mg/l: Angestrebte Mindesttalspiegel * 15- mg/l: Empfohlener Talspiegelbereich für schwere Infektionen (Sepsis), Erreger mit höherer MHK aus einem ausreichend großen Inokulum, Therapie von Infektionen schwerer zugänglicher Kompartimente

17 Zusammenfassung Monitoring der Talspiegel für alle Patienten empfehlenswert Hohe inter- und intraindividuelle Schwankungen erschweren das Erreichen der Zielkorridore Hohe Initialdosis erforderlich (30 mg/kg), erste 3 Therapietage entscheidend für Therapieerfolg. Mehrzahl der Patienten erreicht in dieser Zeit bei Dosierung nach Herstellerempfehlung Talspiegel < 10 mg/l

18 Zusammenfassung In untersuchten Patientengruppen (Nierenstatus, Alter, Gewicht) lagen maximal % der Patienten auch nach Tag 4 im geforderten Talspiegelbereich (10- mg/l) Patienten mit normaler Nierenfunktionsleistung sind mit 2 g/tag in der Regel unterdosiert Patienten mit Nierenfunktionsleistung >60ml/min benötigen in der Regel Dosierungen von >>30 mg/kg Problem: Anstieg der Nephrotoxizität ab mg/l Chemother J 12; 21:

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20 Notwendigkeit des TDM? Itani KM. Am J Surg 10; 199: Jeffres MN. ICAAC 06; Abstract K-789. Moise-Broder PA. Clin Infect Dis. 04; 38: Lodise TP. Antimicrob Agents Chemother 08; 52:3315. Kullar R. Clin Infect Dis 11; 52: Lodise TP. Crit Care Clin 11; 27:1-18.

21 Erhöhung der Vancomycin-Exposition verbessert die Wirksamkeit nicht Mortalität bei nosokomialer MRSA-Pneumonie Krankenhausmortalität (%) ,0 33,0 31,0 31,0 < >0 Vancomycin-AUC (µg/ml h) Jeffres MN et al. Chest 06;130:947-55

22 Anteil der Patienten [%] Subgruppenanalyse: Höhere bzw. empfohlene Vancomycindosierung (n = 1006) Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung (CrCL < 100ml/min) ab Tag 4 <30ml/min 30-60ml/min >60-100ml/min , % im Bereich < 10mg/l 8,1 18,3,7 27,3,2 29, % im Zielbereich 23,6 17,1 17,1 Empfohlener therapeutischer Talspiegelbereich* < >10-15 >15- >-25 >25 16,2 10,6 Ca. 25 % mit geringer Nierenfunktionsleistung im toxischen Bereich 9,8 10,8 5,0 24,4 8,5 2,3 Vancomycin-Talspiegel [mg/l] >10 mg/l: Angestrebte Mindesttalspiegel * 15- mg/l: Empfohlener Talspiegelbereich für schwere Infektionen (Sepsis), Erreger mit höherer MHK aus einem ausreichend großen Inokulum, Therapie von Infektionen schwerer zugänglicher Kompartimente

23 Anteil der Patienten [%] Vancomycin Standarddosierung (2g pro Tag) (n= 396) Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung (CrCL < 100ml/min) Tag 1-3 ab Tag 4 Tag 1-3 Tag > 4 n Mittelwert 11,1 mg/l 14,2 mg/l Bereich <2-67 < % im Bereich <10 mg/l Ca.% im aktuellen Zielbereich Empfohlener therapeutischer Talspiegelbereich* 35, ,5 28,2 26, ,5 14,2 9,5 10,7 7,3 10,0 10,5 2,9 < >10-15 >15- >-25 >25 Vancomycin-Talspiegel [mg/l] >10 mg/l: Angestrebte Mindesttalspiegel * 15- mg/l: Empfohlener Talspiegelbereich für schwere Infektionen (Sepsis), Erreger mit höherer MHK aus einem ausreichend großen Inokulum, Therapie von Infektionen schwerer zugänglicher Kompartimente

24 Anteil der Patienten [%] Talspiegel in Abhängigkeit der Dosis/kg Körpergewicht (n=644) Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung (CrCL < 100ml/min) ab Tag ,6 14,5 10,2 7,7 28,6 <10mg/kgKG 10-mg/kg -30mg/kg >30mg/kg n=63 n= 339 n=177 n=65 Mittelwert 11,7 mg/l 11,8 mg/l 13,9 mg/l 1 5,5 mg/l 36,9 27,2 26,2 23,823,3 28,8 24,6 Empfohlener therapeutischer Talspiegelbereich* Ca.% mit >30 mg/kg im aktuellen Zielbereich 16,9 15,3 12,7 12,7 6,3 Ca.25% der Patienten mit >30 mg/kg im potenziell toxischen Bereich 12,3 12,3 9 6,8 7,9 9 5,9 0 < >10-15 >15- >-25 >25 Vancomycin-Talspiegel [mg/l] >10 mg/l: Angestrebte Mindesttalspiegel * 15- mg/l: Empfohlener Talspiegelbereich für schwere Infektionen (Sepsis), Erreger mit höherer MHK aus einem ausreichend großen Inokulum, Therapie von Infektionen schwerer zugänglicher Kompartimente

25 Anteil der Patienten [%] Talspiegel in Abhängigkeit der Dosis/kg Körpergewicht (n=234) Patienten ohne Nierenfunktionseinschränkung (CrCL > 100ml/min) ab Tag <10mg/kgKG 10-mg/kg -30mg/kg >30mg/kg n=10 n= 75 n=79 n=70 Mittelwert 7,9 mg/l 5,6 mg/ 7,3 mg/l 9,2 mg/l Ca % mit > 30 mg/kg im Bereich < 10 mg/l 44 39,2 Empfohlener therapeutischer Talspiegelbereich* Ca. 25 % mit >30 mg/kg im aktuellen Zielbereich Bei >30 mg/kg selten Talspiegel im potenziell toxischen Bereich ,1 15, ,6 6,7 5,1 1,3 1,3 1,4 1, < >10-15 >15- >-25 >25 2,9 Vancomycin-Talspiegel [mg/l] >10 mg/ml: Angestrebte Mindesttalspiegel * 15- mg/ml: Empfohlener Talspiegelbereich für schwere Infektionen (Sepsis), Erreger mit höherer MHK aus einem ausreichend großen Inokulum, Therapie von Infektionen schwerer zugänglicher Kompartimente

26 Anteil der Patienten [%] Talspiegel in Abhängigkeit vom Alter (n=1067) ab Tag ,7 37,5 Patientenalter in Jahre < >- >-60 >60 n=16 n= 156 n=371 n=524 35,3 39,1 34,4 37,5 Empfohlener therapeutischer Talspiegelbereich* 15-% im aktuellen Zielbereich Zunahme speziell des Anteils an älteren Patienten > 60 J mit potenziell toxischen Talspiegeln ,3 21,6 21,6 18,8 14,7 14,9 11,3 9,4 8,4 6,3 3,8 4 2,6 3,8 2,4 0 0 < >10-15 >15- >-25 >25 9,7 Vancomycin-Talspiegel [mg/l] >10 mg/l: Angestrebte Mindesttalspiegel * 15- mg/l: Empfohlener Talspiegelbereich für schwere Infektionen (Sepsis), Erreger mit höherer MHK aus einem ausreichend großen Inokulum, Therapie von Infektionen schwerer zugänglicher Kompartimente

27 Talspiegel in Abhängigkeit vom BMI Frauen n=548; BMI 25,2 Männer n=1227; BMI 24,8 Gesamt N=1775; BMI 24,9 BMI < -25 >25 < -25 >25 < -25 >25 Mittelwert 17,6 23,0 30,5 17,8 22,8 29,2 17,8 22,8 29,6 Bereich > > >25-54 n Tal[mg/l] Mittelwert 17,6 10,9 11,9 11,3 10,1 9,8 11,3 10,3 10,5 Bereich <2-42 <2-63 <2-80 <2-57 <2-48 <2-67 <2-57 <2-63 <2-80

28 Anstieg der Vancomycin-MHKs von S. aureus S. aureus-isolate (N = 2173) aus Dänemark Anteil der gehemmten Isolate (%) ,5 0,75 1 1, MHK (µg/ml) Nielsen L et al. ECCMID 08; Poster P-1732.

29 Empfehlungen der IDSA AUC0-24/MHK prädiktiver Wert Monitoring in der Praxis über Talspiegel (IIB) Zielkorridore: mg/l bzw. 15- mg/l bei MHK von 1 mg/l oder komplizierten Infektionen (Meningitis, Endokarditis, Bakterämie, HAP) (IIIB) Initialdosis: mg/kg (IIIB) Erhaltungsdosis bei normaler Nierenfunktion 15- mg/kg alle 8-12 h (IIIB) Sicherheit von Vancomycin bei Talspiegeln von 15- mg/l nur mit wenig Daten belegt (IIIB) Spiegelbestimmungen bei Patienten mit Instabilität der Hämodynamik oder Nierenfunktion erforderlich Bei MHK 2 µg/ml ist der empfohlene AUC/MIC-Quotient von 0 nicht mit üblichen Dosierungen erreichbar, das Risiko einer Nierenschädigung steigt hier überproportional > Vancomycin sollte hier nicht eingesetzt werden (IIIB) Kontinuierliche Infusion verbessert das klin. Outcome nicht (IIA) Talspiegel <10 mg/l selektieren auf VISA (IIIB) Rybak MJ et al. Clin Infect Dis 09; 49:325-7.

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