State of the Art Therapie bei Rezidiv und Metastasen. Peter Mallmann. Köln

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1 State of the Art 2017 Zervixkarzinom Therapie bei Rezidiv und Metastasen Peter Mallmann Köln

2 Lokalrezidiv

3 Die Lokalrezidivrate ist abhängig vom primären Tumorstadium Stadium Ib 10% Stadium IIa 17% Stadium IIb 23% Stadium III 42% Stadium IVa 74% Perez et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys (4) 703

4 Wann treten Lokalrezidive auf: < 1 Jahr 58% < 2 Jahre 76% 2 12 Jahre 31% Van Nagell et al Cancer (6) 2354

5 Vorgehen bei V.a. Lokalrezidiv 1. Schritt:

6 Rezidivverdacht Konsensbasierte Empfehlung EK Bei Verdacht auf ein lokoregionäres Rezidiv soll die histologische Sicherung erfolgen. Konsens S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientin mit Zervixkarzinom, Version 1.0 September

7 Vorgehen bei V.a. Lokalrezidiv 2. Schritt

8 Lokalrezidiv: Diagnostik Konsensbasierte Empfehlung EK Bei Auftreten eines Lokalrezidivs soll zur Therapieplanung eine entsprechende bildgebende Diagnostik zum Ausschluss von Fernmetastasen erfolgen. Starker Konsens S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientin mit Zervixkarzinom, Version 1.0 September

9 Bei gesichertem Lokalrezidiv: CT Thorax/ Abdomen, da Wahrscheinlichkeit von Fernmetastasen um den Faktor 4-17 erhöht

10 Therapie des Lokalrezidivs

11 1. Zentrale Rezidive Scheidenstumpf, Blase, Rektum

12 Therapie der bislang nicht bestrahlten zentralen Rezidive Standard: Radiochemotherapie, In besonderen Fällen: Exenteration 5 Jahres OS 6-77%

13 Therapie der zentralen vorbestrahlten Rezidive - Falls R0 möglich Exenteration - Systemische Chemotherapie

14 Kritische Indikationsstellung zur Exenteration bei zentralen Rezidiven - Operative Mortalität 1-10% - 5 Jahres OS 21 73% Goldberg et al. Gynecol Oncol (2) 261

15 Bei Durchführung einer Exenteration ist die Prognose abhängig: 1.Von dem rezidivfreien Intervall seit Primärdiagnose < 2 Jahre 17% 5 J ÜL 2-5 Jahre 28% > 5 Jahre 83% I Marnitz et al. Gynecol Oncol (3) 1023

16 Die Prognose des zentralen Rezidivs ist abhängig: 2. von der Größe Nicht palpable Karzinome: 72% 10 J ÜL Tumor <3cm 48% Tumor >3cm 0% I Ito Gynecol Oncol (2) 1545

17 Die Prognose des zentralen Rezidivs ist abhängig: 3. von der Lokalisation Vaginalstumpf Pelvine LN 13% 55% 5 J ÜL I Jain Clin Oncol (10) 763

18 Die Prognose des zentralen Rezidivs ist abhängig: 4. von dem Resektionsstatus nach durchgeführter Exenteration R 0 R 1 0% 61% 5 J ÜL I Berek et al. Gynecol Oncol (1) 153

19 Exenteration bei zentralen Rezidiven Probleme - In allen Studien sind die Hälfte der Patienten R1 operiert - Kein bildgebendes Verfahren (MR, PET-CT) ist zur Vorhersage einer R0 Resektion geeignet - Kein Beleg einer Überlegenheit von Exenteration versus Radiochemotherapie Sardain J Gynecol Obstet Biol Reprod (4) 315

20 Therapie: Zentrales Rezidiv post OP Konsensbasiertes Statement: EK Beim zentralen Rezidiv der nicht vorbestrahlten Patientin sind die Exenteration oder die Radio(chemo)therapie möglich. Starker Konsens Konsensbasierte Empfehlung EK Aufgrund der geringeren Morbidität sollte bei nicht vorbestrahlten Patientinnen mit Rezidiv in der Regel eine R(CH)T durchgeführt werden. Starker Konsens Konsensbasierte Empfehlung EK Die Exenteration beim Rezidiv soll nur erfolgen, wenn eine Resektion in sano möglich erscheint und keine Fernmetastasierung vorliegt. Starker Konsens S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientin mit Zervixkarzinom, Version 1.0 September

21 2. Beckenwand (laterale) Rezidive

22 Therapie des Beckenwandrezidivs Nicht vorbestrahlte Patienten: Radiochemotherapie Vorbestrahlte Patienten: - neoadjuvante Chemotherapie gefolgt von Operation - palliative Chemotherapie - Operation (LEER)

23 Prognose des Beckenwandrezidivs Nicht vorbestrahlte Patienten: 29% Vorbestrahlte Patienten mit neoadjuvanter Chemotherapie gefolgt von Operation: 53% Op-Fähigkeit, 25% R0-Resektion, mediane ÜZ 32 Monate Lopez-Graniel BMC Cancer Perez 2005 Int J Radiat Oncol Biol Phys 31 (4) 703

24 Therapie: Laterales Rezidiv post R(CH)T Konsensbasierte Empfehlung EK Im vorbestrahlten Volumen soll keine erneute Radiotherapie mit kurativer Dosis verabreicht werden. Starker Konsens S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientin mit Zervixkarzinom, Version 1.0 September

25 Therapie: Inoperables Rezidivs Konsensbasierte Empfehlung EK Eine operative Intervention beim Lokalrezidiv kann in palliativer Zielsetzung zur Linderung tumorspezifischer Beschwerden erfolgen. Starker Konsens Konsensbasierte Empfehlung EK Eine radiotherapeutische Intervention beim nicht in sano operablen Lokalrezidiv kann in palliativer Zielsetzung zur Linderung tumorspezifischer Beschwerden erfolgen. Starker Konsens S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientin mit Zervixkarzinom, Version 1.0 September

26 3. Paraaortale Rezidive Inzidenz 2-12% Definiert eine palliative Situation Therapie: Operation oder Radiochemotherapie Singh et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys (2) 450

27 Fernmetastasen

28 Häufigkeit des Auftretens von Fernmetastasen Stadium Ia 3% Stadium Ib 16% Stadium IIa 31% Stadium IIb 26% Stadium III 39% Stadium IVa 75% FFagundes et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys (2) 197

29 Lokalisation von Fernmetasen Supraclaviculäre LN 7% Inguinale LN 3% Lunge 21% Leber 4% Bauchhöhle 8% Ossär 7% F Fagundes et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys (2) 197

30 Vorgehen bei V.a. Metastasierung 1. Bildgebende Diagnostik: Becken MRT, CT Abdomen, Thorax 2. falls möglich histologische Sicherung (z.b. 29% der suspekten Lungenbefunde sind primäre Bronchialkarzinome!)

31 Therapie: Isolierten Metastase Konsensbasierte Empfehlung nach systematischer Recherche EK Bei einer isolierten Metastase sollte die Option einer lokalen Therapie in Form einer Operation, lokalen Bestrahlung oder lokal destruierender Therapieverfahren in der Tumorkonferenz interdisziplinär diskutiert werden. Starker Konsens S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientin mit Zervixkarzinom, Version 1.0 September

32 Therapie: Disseminierte Metastasen Chemotherapie Evidenzbasiertes Statement Level of Evidence 1+ Bei einer disseminierten oder einer lokalen Therapie nicht zugänglichen Metastasierung besteht eine Indikation zur Durchführung einer palliativen medikamentösen Therapie. Literatur: [288, 503, 504] Starker Konsens Evidenzbasierte Empfehlung Empfehlungsgrad B Die palliative medikamentöse Therapie sollte in Form einer Kombinations-Chemotherapie mit Cisplatin und Topotecan oder Paclitaxel durchgeführt werden. Level of Evidence 1+ Literatur: [288, 503, 504] Starker Konsens S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientin mit Zervixkarzinom, Version 1.0 September

33 First Line Chemotherapie des metastasierten Endometriumkarzinoms

34 Daten zur First-Line-Chemotherapie des Zervixkarzinoms Kombination besser als Mono Carboplatin equipotent mit Cisplatin Kitagawa JCO (19) 2129 Dreier oder Vierer Kombination nicht besser als Zweifach Kombination Ansprechrate zwischen 9% und 47% Remissionsdauer 4 bis 6 Monate Nur geringfügige Verbesserung des Überlebens

35 Derzeitiger Goldstandard: Cisplatin + Paclitaxel/Topotecan + Bevacizumab OS 13,3 versus 17 Monate Tewari et al. N Engl J Med (8) 734

36 GOG-240: OS und prognostische Faktoren

37 Die zusätzliche Gabe von Bevacizumab: Verbessert die Ansprechrate Verbessert das PFS und OS Ist auch bei vorangegangener Bestrahlung wirksam Tevari et al. N Engl J Med 2014,

38 Therapie: Disseminierte Metastasen Zielgerichtete Antikörpertherapie Evidenzbasiertes Statement Level of Evidence 1+ Die zielgerichtete Antikörpertherapie mit Bevacizumab in der metastasierten oder rezidivierten/persistierenden Situation bei der Patientin mit Zervixkarzinom als Kombinationstherapie simultan zur palliativen first-line Chemotherapie mit Cisplatin/Paclitaxel oder Topotecan/Paclitaxel zeigt einen geringen absoluten Überlebensvorteil. Kombinationstherapien mit Bevacizumab haben eine höhere Morbidität und Toxizität. Kombinationstherapien mit Bevacizumab haben eine höhere Ansprechrate. [283] Starker Konsens S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientin mit Zervixkarzinom, Version 1.0 September

39 Second Line Chemotherapie des metastasierten Endometriumkarzinoms

40 Second-Line-Chemotherapie Es gibt keine Standardtherapie, sinnvoll sind: Capecitabine, Ifosphamid, Irinotecan, Topotecan, liposomales Doxorubicin Es fehlt der Beleg einer Überlegenheit gegenüber Best supportive care

41 Was bringt die Zukunft?

42 1. Zielgerichtete Therapie mit nachgewiesener Wirksamkeit Monk 2009 Bevacizumab Monk 2010 Farley 2011 Schilder 2009 Goncalves 2008 Tinker 2013 Symonds 2015 Mackay 2010 Cancelaria 2009 Lapatinib Cituximab Erlotinib Gefitinib Temsirolimus Cediranib Sunitinib Imatinib

43 2. Next Generation Sequencing

44 Häufigkeit von therapeutisch relevanten Mutationen PI3KCA 26% BrCa2 21% BrCa1 10% KRAS 10% TP53 10% EGFR-Mut. 11% Optionen: PARP-, mtor Inhibition Feldman 2015 Gynecol Oncol 137 (Suppl.1) 141 Feldman 2015

45 Zusammenfassung Standardtherapie des Lokalrezidivs ist die Radiochemotherapie In Einzelfällen und bei vorbestrahlten Patienten Exenteration Bei Metastasen lokale Optionen prüfen Standard der palliativen Chemotherapie Cisplatin+Paclitaxel+Bevacizumab Wertigkeit einer Second Line Chemotherapie unklar