Thalassämie was Allgemeinmediziner immer schon darüber wissen wollten

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1 Thalassämie was Allgemeinmediziner immer schon darüber wissen wollten Christian Sillaber, Universitätsklinik für Innere Medizin I Abteilung Hämatologie & Hämostaseologie

2 Hämoglobin ein erstaunliches Molekül - 96 % des Trockengewichtes der Erythrozyten - O2 Bindungskapazität von 1,34 ml pro Gramm - erhöht O2 Bindungskapazität von Blut x 70-fach - ein Hb-Molekül kann 4 O2 Moleküle transportieren

3 Hämoglobin ein HeteroTetramer β α α β Gower 1 (ζ 2 ε 2 ) ("zeta-epsilon") Hämoglobin F (α 2 γ 2 ) < 1,1 Gower 2 (α 2 ε 2 ) ("alpha-epsilon") Hämoglobin A 1 (α 2 β 2 ) > 97 % Portland (ζ 2 γ 2 ) ("zeta-gamma") Hämoglobin A 2 (α 2 δ 2 ) < 3,3 %. Häm Figure from: wikipedia.de

4 Hämoglobin Gower 1 (ζ 2 ε 2 ) ("zeta-epsilon") Hämoglobin F (α 2 γ 2 ) < 1,1 Gower 2 (α 2 ε 2 ) ("alpha-epsilon") Hämoglobin A 1 (α 2 β 2 ) > 97 % Portland (ζ 2 γ 2 ) ("zeta-gamma") Hämoglobin A 2 (α 2 δ 2 ) < 3,3 %. Figure from: wikipedia.de

5 was ist die Thalassämie? - ein Defekt der Hämoglobin Gene - Defekte der α-ketten: α-thalassämie - Defekte der ß-Ketten: ß-Thalassämie

6 wie wird die ß-Thalassämie vererbt? autosomal rezessiv

7 α-thalassämien: komplizierterer Erbgang (γ 4 ) x x x x x x x x x x n = 4 x x Piel FB & Weatherall DJ, NEJM 2014;371:20

8 BB bei Thalassämie - Kurzfassung Blutbilder bei Thalassämia minor & major Hb 12.5 g/dl, Ery 3.8 Mio/µl, MCV 87 fl; A Hb 11.7, Ery 6,5 Mio/µl, MCV 63 fl; B Konserven seit Geburt Konserven C A: Normalzustand B: Thalassämia minor gesunde Überträger C: Thalassämia major krank Normalwert Ery : 4,4 5,8 Mio / µl MCV: fl

9 welche Probleme haben Thalassämie Patienten? - Anämie verminderte Leistung bzw. Fitness - Abhängigkeit von Konserven 2 EKs ca. alle 3 Wochen - Infektionsrisiko HCV, HBV, HIV, Babebiose, andere - Skelettprobleme Osteoporose, WS Probleme etc - erhöhter Folsäurebedarf Fsremangel -> Hb - vermindertes Wachstum, Kleinwuchs - massive Splenomegalie - selten - Komplikationen nach Splenektomie - Thromboseneigung - Eisenüberladung mit Komplikationen = unbehandelt tödlich!!!

10 wie tödlich ist die Eisenüberladung wirklich? Oliveri NF et al, NEJM 1994;331:574

11 wie tödlich ist die Eisenüberladung wirklich? Ferritin < Ferritin > < unbehandelt? Ferritin > Oliveri NF et al, NEJM 1994;331:574

12 Thalassämie : genetische Befunde - seit einigen Jahren gibt es auch im AKH ganz hervorragende genetische Befunde für Thalassämie Patienten dank Raute Sunder-Plassmann & ihrem Team! - und diese Befunde können sehr hilfreich für die genetische Beratung von diesen Patienten sein - wenn man die Befunde auch wirklich versteht

13 eine gesunde Überträgerin aus Afghanistan

14 eine gesunde Überträgerin aus Afghanistan Hämoglobin Elektrophorese ( α2δ2 ) pathognomisch für ß-Thalassämie minor ( = gesunder Überträger ) Hb = 12.0 g / dl (12,0 16,0) Hkt = 36,6 % (35,0 47,0)

15 eine gesunde Überträgerin aus Afghanistan fs = frameshift Änderung des Leserahmen

16 eine gesunde Überträgerin aus Afghanistan n = (Stand: September 2017)

17 α- und β-ketten mit 141 bzw. 146 eine gesunde Überträgerin aus Afghanistan cdna: c.51delc Protein: plys18argfs*2 51 : 3 = 17+1StCo = 18 AS α: 141 AS β: 146 AS

18 eine gesunde Überträgerin aus Afghanistan

19 eine gesunde Überträgerin mit chinesisch philippinischen Wurzeln

20 eine gesunde Überträgerin mit chinesisch philippinischen Wurzeln

21 eine gesunde Überträgerin mit chinesisch philippinischen Wurzeln

22 eine gesunde Deletional Überträgerin forms of α-thalssemia mit chinesisch philippinischen Wurzeln ca. 34 kb = Basen kb kb kb kb kb Chromosom 16 kb Skala (kb) Übersicht über z.t. riesige Deletion in Asien oft sehr häufig FIL = Filippino Higgs D.R. Disorders of Hemoglobin, Cambridge University Press 2001:405-30

23 α-thalassämien: komplizierterer Erbgang n = 4 x x Piel FB & Weatherall DJ, NEJM 2014;371:20

24 eine gesunde Überträgerin mit chinesisch philippinischen Wurzeln Afghanistan Philippinen n ß-Kette: - 1 Base α-kette: Basen -1 von 2 ß-Allelen - 2 von 4 α-allelen aber nahezu identisches Blutbild beidesmal Thalassämia minor!

25 eine gesunde Überträgerin mit chinesisch philippinischen Wurzeln ohne Anämie! = null Zeta Ketten + null alpha Ketten

26 Hämoglobin x mit dem Leben gar nicht kompatibel Abortus in den allerersten Wochen x Gower 1 (ζ 2 ε 2 ) ("zeta-epsilon") Hämoglobin F (α 2 γ 2 ) < 1,1 Gower 2 (α 2 ε 2 ) ("alpha-epsilon") Hämoglobin A 1 (α 2 β 2 ) > 97 % Portland (ζ 2 γ 2 ) ("zeta-gamma") Hämoglobin A 2 (α 2 δ 2 ) < 3,3 %. Figure from: wikipedia.de

27 eine gesunde Überträgerin mit indischem Vater - Österreich geboren, Papa stammt aus Indien, Mama aus AUT - völlig gesund - normales rotes BB: Hb13,7 g/dl; MCV 78 fl; Ery 5,2 Mio/µl; - HbA2 = 2,7 % - Milz: nicht palpabel

28 eine gesunde Überträgerin mit indischem Vater - wie schaut diese Deletion aus?

29 Deletional forms of α-thalssemia eine gesunde Überträgerin mit indischem Vater 3,7 kb = Basen kb kb kb kb kb kb Chromosom 16 -α 3.7 Higgs D.R. Disorders of Hemoglobin, Cambridge University Press 2001:405-30

30 α-thalassämien: komplizierterer Erbgang x n = 4 Piel FB & Weatherall DJ, NEJM 2014;371:20

31 eine gesunde Überträgerin mit indischem Vater - das rote BB völlig normal - aber tückisch: niemand würde die Patientin auf Thalassämie screenen - falls sie einen gesunden α Minor heiratet Gefahr kranker Kinder!!!

32 eine 38 jährige Patientin aus Vietnam - arbeitet als Krankenschwester in Ambulatorium - Patientin ist klein & zierlich, 167 cm, 54 kg - die Milz aber ist groß 17,4 cm im US, 3 QF am Ribo - Anämie mit Hb zwischen 8 6 g/dl sehr gut adaptiert - hat 2 gesunde Kinder mit deutschem Gatten - Tendenz über die Jahre: Hb eher fallend Milzgröße eher steigend - die Anämie formal einer Coombs negativen Hämolyse entsprechend

33 eine 38 jährige Patientin aus Vietnam geb

34 eine 38 jährige Patientin aus Vietnam

35 eine 38 jährige Patientin aus Vietnam Hkt = 24,2 % EPO somit nicht ganz adäquat eine mysteriöse Variante also?!?

36 eine 38 jährige Patientin aus Vietnam und wie schaut nun der GenTest aus?

37 eine 38 jährige Patientin aus Vietnam

38 eine 38 jährige Patientin aus Vietnam CS = Constant Spring

39 eine 38 jährige Patientin aus Vietnam also 2 mal etwas heterozygotes in den 4 HBA Genen wie schaut die SEA Deletion aus?

40 Deletional forms of α-thalssemia eine 38 jährige Patientin aus Vietnam ca. 20 kb = Basen Chromosom 16 SEA = south east asia Higgs D.R. Disorders of Hemoglobin, Cambridge University Press 2001:405-30

41 eine 38 jährige Patientin aus Vietnam somit haben wir bereits 2 von 4 HBA Genen deletiert und dann war noch eine Punktmutation in einem von 2 verbleibenden HBA Genen macht zusammen 3 deletierte HBA Gene bleibt nurmehr 1 intaktes HBA Gen über

42 eine 38 jährige Patientin aus Vietnam α-thalassämia major

43 α-thalassämien: komplizierterer Erbgang die abnormalen Tetramere (β 4 )(γ 4 ) sind unbrauchbar viel zu hohe 0 2 Affinität (β 4 ) (γ 4 ) x x x n = 4 Piel FB & Weatherall DJ, NEJM 2014;371:20

44 eine 38 jährige Patientin aus Vietnam Diagnose = somit HbH Disease = α-thalassämia major aber unsere Patientin ist ja eigentlich ganz fit ohne Konserven! hat 2 Kinder bekommen arbeitet als Krankenschwester warum ist das so?

45 eine 38 jährige Patientin aus Vietnam optimalerweise ist die Relation: α- zu ß-Ketten = 1 : 1 bei der ß-Thalassämie kommt es zur Akkumulation von α-ketten bei der α-thalassämie kommt es zur Akkumulation von ß-Ketten die Akkumulation von α-ketten bei der ß-Thalassämie ist aber toxischer als andersrum deshalb ist die homozygote ß-Thalassämie eine schwere Erkrankung und die homozygote α-thalassämie eine leichtere Erkrankung die Patientin kann also mit ihrer HbH-Erkrankung noch einigermaßen leben bis irgendwann die Milz so groß wird, dass sie raus muss wieder einmal passen alle Befunde ganz gut zusammen

46 Danke!