Die molekularen Mechanismen der Krebsentstehung und die Identifizierung von neuen Wirkstoffen für die personalisierte Krebstherapie Priv. Doz. Mag.

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1 Die molekularen Mechanismen der Krebsentstehung und die Identifizierung von neuen Wirkstoffen für die personalisierte Krebstherapie Priv. Doz. Mag. Dr. Andreas Eger Professor(FH) Medizinische und Pharmazeutische Biotechnologie

2 Die Molekularen Ursachen der Krebsentstehung

3 Epidemiologie Krebs 50% der Bevölkerung leidet irgendwann an Krebs 20% der Bevölkerung sterben an einer Form von Krebs Der Kampf gegen Krebs verursacht enorme Kosten

4 Epidemiologie Häufigsten Krebsarten

5 Molekulare Grundlagen Entstehung von Krebs Ist der Prozess, bei dem sich eine normale Zelle in eine Krebszelle verwandelt. Entsteht durch genetische Veränderungen (Mutationen) in einer normalen Zelle wodurch das Gleichgewicht zwischen Zellteilung, Differenzierung und Zelltod gestört wird und unkontrollierte Zellteilung, Zellwachstum und Tumor Bildung initiiert wird

6 Molekulare Grundlagen Das zentrale genetische Dogma! 6

7 Molekulare Grundlagen

8 Molekulare Grundlagen Krebs entsteht in unterschiedlichen Geweben Karzinom: entsteht im Epithelium (-85% aller Krebsarten) Sarkom: entsteht in mesenchymalen Zellen (Muskelzellen, Knochenzellen, Fibroblasten) -ist eher selten beim Menschen Leukemie: in Blutvorläuferzellen - (z.b. Knochenmark) führt zur Vermehrung von weißen Blutzellen Lymphom: Krebs des lymphatischen Systems Keimzell Tumor: Keimzellen Gliom: Hirnzellen Mesotheliom: Mesothelzellen

9 Molekulare Grundlagen Was verursacht Krebs? 1. Genetische Prädisposition: Familial Cancer Syndromes 2. Strahlung: UV Strahlung Radioaktive Strahlung 3. Chemikalien Polyzyklische Aromatische Kohlenwasserstoffe 4. Viren Retroviren Papillomaviren (HPV) Hepatitis B Virus (HBV) Adenoviren

10 Molekulare Grundlagen 10

11 Molekulare Grundlagen Jeder maligne Tumor ist genetisch und physiologisch einzigartig Die genetischen Unterschiede bestimmen die Wirksamkeit von Krebstherapien Patienten-spezifische genetische Veränderungen

12 Molekulare Grundlagen Welche kritischen Gene werden verändert (mutiert)? Patienten-spezifische Mutationen von Proto-Onkogenen Patienten-spezifische Mutationen von Tumor Suppressorgenen Mutationen im Reparatursystem der DNA

13 Welche funktionellen Gruppen von Genen müssen verändert werden damit Krebs entstehen kann?

14 Der Zellzyklus Wachstumsfaktoren und Wachstum-hemmende Faktoren regulieren die physiologische Homoöstase in den Geweben. Proliferation/Zellteilung und Zelltod halten sich die Waage. Im Körper des Menschen werden verbrauchte Zellen immer wieder durch neue ersetzt. Das Tempo, mit dem Zellen wachsen und sich teilen, richtet sich nach dem Gewebetyp. Bei allen Krebsarten ist der Wachstumsrhythmus gestört. Die Zellproduktion läuft auf Hochtouren und geht weit über den eigentlichen Bedarf hinaus.

15 Onkogene: EGFR 15

16 Tumor Suppressor Gene: Retinoblastoma - Der Wächter des Zellzyklus Das Retinoblastoma Tumor Suppressor Protein verhindert die unkontrollierte Zellteilung und das Entstehen von Krebs

17 Tumor Suppressor Gene: p53 - Bewahrer der genomischen Integrität Bei Schädigung des Genoms verhindert das p53 Tumor Suppressor Protein die Proliferation der Zellen, induziert die Reparatur der DNA oder induziert bei irreparabler Schädigung des Genoms ein Selbsmordprogramm der Zellen (Apoptose).

18 Ewiges Leben: Immortalisierung Normale primäre humane Fibroblasten Seneszente (überalterte) humane fibroblasten Telomerase 18

19 Apoptose: Programmierter Zelltod Apoptose Programmierter Zelltod - Genetisches Programm - Kontrolle der Zellzahl im Gewebe - Entfernen von geschädigten Zellen - Modellierung von Körperstrukturen in der Embryonalentwicklung

20 Ausschalten der molekularen Apoptosemechanismen bei Krebs Im normalen Gewebe herrscht zwischen Zellwachstum und Zelltod ein Gleichgewicht. Bei Tumoren wird Apoptose zunehmend gehemmt Wheel of death (Rad des Todes)

21 Angiogenic Switch 21

22 Die molekularen Wechselwirkungen in chronischen Entzündungen begünstigen die Entstehung von Krebs

23 Tumorprogression

24 Der Prozess der Metastasierung 24

25 Krebsbehandlung in der Klinik Chirurgie Operative Entfernung des Tumors Strahlentherapien Tumorzellen und angrenzendes Gewebe mit proliferierenden Zellen werden abgetötet Chemotherapien Tumorzellen und alle proliferierendenzellen werden im ganzen Körper abgetötet (Anti) Hormontherapien Hemmen das Wachstum von Hormon-abhängigen Tumorzellen Gezielte Therapien Hemmen spezifische physiologische Prozesse, die für das Wachstum der Tumorzellen essentiell sind

26 Personalisierte Medizin und Gezielte Krebstherapien 26

27 Gezielte Krebstherapien Targeted Therapies Avastin (Bevacizumab) 27

28 Gezielte Krebstherapien Targeted Therapies Herceptin (Trastuzumab) bei Brustkrebs 28

29 Gezielte Krebstherapien Targeted Therapies Oncogene Addiction Chronische Myeloische Leukemie 29

30 Gezielte Krebstherapien Targeted Therapies Melanom Therapie

31 Gezielte Krebstherapien Targeted Therapies Lungenkrebs (Adenokarzinom) 31

32 Studying the international way Forschung und Entwicklung Medizinische und Pharmazeutische Biotechnologie Ausgewählte Projekte Medizinische Biotechnologie

33 Campus IMC FH Krems Institut für Biotechnologie 250 Studenten 400 Absolventen 8 Hauptberufliche Professoren Unterricht zur Gänze in Englisch 60 Lektoren aus Forschung und Wirtschaft (z.t. Ausland) 5 wissenschaftliche Mitarbeiter Praxissemester weltweit Gründung erfolgte 2002 Forschung seit Millionen Drittmittel eingeworben

34 Mission Translatorische and Angewandte Biomedizinische Forschung

35 Strategie Medizinische Biotechnologie 2012 Forschungsschwerpunkte Medizinische Biotechnologie 1. Entwicklung von innovativen Methoden zur Identifizierung und präklinischen Validierung von neuen Wirkstoffen 2. Entwicklung von neuen diagnostischen und therapeutischen Strategien Krebs Immunologische Erkrankungen Sepsis Gewebetrauma (Regenerative Medizin)

36 Personalisierte Medizin 1. Personalisierte Onkologie: Vorhersage der klinischen Wirksamkeit von gezielten Krebstherapien 36

37 Gezielte und Personalisierte Krebstherapien Neue gezielte und gerichtete Therapien blockieren die Aktivität von Proteinen, die eine zentrale Rolle bei der Krebsentstehung einnehmen 37

38 Gezielte und Personalisierte Krebstherapien PERSONALISIERTE KREBSTHERAPIE Tumor Engineering Zielgerichtete Therapien Molekulare Diagnostik

39 Drug Discovery 2. Entwicklung von organotypischen Krebsmodellen für die Identifizierung von Wirkstoffen Page 39

40 Drug Discovery Angiogenesis EMT/ Invasion Lymphangiogenesis

41 Phenotype Based Drug Discovery Strategy Spheroids Generation of Spheroids Matrix Growth of spheroids in natural or synthetic ECM Organoids Establishment of Organotypic Tumor Mimetics Organoids/Tumor Mimetics Microscopy Multimode Readers FACS Analysis Bioinformatics Combinatorial Chemistry: Chemical Libraries Natural Product Libraries: Secondary Metabolites: Plants, bacteria, fungi

42 4 days 3 days 12 days MDA-MB-231 (ductal carcinoma) 3 days Spheroid Organoids: Matrigel/Collagen I Breast Cancer 3D Organoids Spheroid Organoids: Matrigel/Collagen I MCF7 (ductal carcinoma) MDA-MB-415 (ductal carcinoma) Spheroid Organoids: Matrigel/Collagen I ZR-75-1 (ductal carcinoma) Spheroid Organoids: Matrigel/Collagen I Bar, 100 µm

43 Lung Cancer 3D Organoids

44 Innovative Peptid-Lösungen 3. Entwicklung von hochaffinen Peptidliganden: Peptide als Diagnostika und Therapeutika bei Krebserkrankungen

45 Die Phasen der Medikamenten-Entwicklung Ein komplexer und langwieriger Prozess

46 Studying the international way Danke für Ihre Aufmerksamkeit! Priv. Doz. Mag. Dr. Andreas Eger Professor (FH) Medizinische und Pharmazeutische Biotechnologie