T-Zellen. Monika Raulf-Heimsoth. T-Zell-vermittelte Immunität T-Zellregulation T-Zellentwicklung , Ruhr-Universität Bochum

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1 T-Zellen Monika Raulf-Heimsoth T-Zell-vermittelte Immunität T-Zellregulation T-Zellentwicklung , Ruhr-Universität Bochum

2 Stimulation der T-Zellen durch eine antigenpräsentierende Zelle Antigen 1. Signal T-Lymphozyt TCR MHC+ Peptid APC CD28/ CTLA-4 CD 80/86 2. Signal

3 Unterschiedliche Eigenschaften der MHC-Moleküle Expression MHC Klasse I auf allen kernhaltigen Zellen des Körpers MHC Klasse II auf professionellen Antigenpräsentierenden Zellen Aktivierung von CD8 + T-Zellen von CD4 + T-Zellen Genloci HLA-A, HLA-B, HLA-C HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ Aufbau Transmembranständige α- Kette assoziiert mit β2- Mikroglobulin Transmembranständiges Heterodimer aus α- und β- Kette Peptide Beladung max Aminosäuren lang im endoplasmatischen Retikulum mind. 13 Aminosäuren lang im intrazellulären Vesikel

4 MHC Klasse I- und Klasse II-Moleküle extrazelluläre Domäne *2 Struktur des MHC Klasse I- Moleküls Struktur des MHC Klasse II- Moleküls besteht aus α-kette + β2- Mikroglobulin *1 *1 12 kd; nicht polymorph *2 gehört zur Immunglobulinsuperfamilie

5 Genetische Organisation des Haupthistokompatibilitätskomplexes beim Menschen HLA-Locus (human leucocyte antigen) beim Menschen auf Chromosom 6 z.b. TAP 1, 2 MHC-Moleküle sind polymorphe Transmembranglykoproteine. β2-mikroglobulin (ist Teil des MHC-Klasse I-Moleküls, aber nicht auf Chromosom 6 lokalisiert)

6 Antigen MHC-II Der MHC-II-Präsentationsweg proteolytische Enzyme Invariante Kette mit CLIP-Fragment (rot) Phagozytose Rezeptorvermittelt Endosom FE Antigenpräsentierende Zelle IE ER MIIC Golgi FE = frühe Endosomen IE = intermediäre Endosomen ER = endoplasmatisches Retikulum MIIC = MHC-beladenes Kompartiment

7 Antigene, die von T-Zellen erkannt werden, haben zwei unterschiedliche Interaktionsbereiche Agretop interagiert mit dem MHC-Molekül Epitop interagiert mit dem TCR Klasse II-MHC Agretop TCR Epitop

8 an MHC I-Klasse gebundene Peptide stimulieren CD8-Zellen Strategien von Viren, den Mechanismus der Antigenpräsentation zu verhindern: Herpes simplex-virus: verhindert Transport viraler Peptide ins ER durch Erzeugung eines Proteins, das an den TAP-Transporter bindet und diesen blockiert Adenovirus: synthetisieren ein Protein, das MHC I-Moleküle im ER zurückhalten kann Cytomegalievirus (HCMV): beschleunigt den retrograden Transport von MHC I-Molekülen zurück ins Cytosol, wo sie abgebaut werden

9 Die Rolle von T-Effektorzellen bei der zellulären und humoralen Immunreaktion gegen verschiedene Krankheitserreger zellvermittelte Immunität humorale Immunität typische Krankheitserreger Vacciniavirus, Influenzavirus, Tollwutvirus, Listeria Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium leprae Leishmania donovani, Pneumocystis carinii Clostridium tetani Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae Poliovirus Pneumocystis carinii Lokalisation Cytosol Vesikel von Makrophagen extrazelluläre Flüssigkeit T-Effektorzelle Cytotoxische CD8- T-Zelle T H 1-Zelle T H 2/T H 1-Zelle Antigenerkennung Peptid: MHC- Klasse-I auf infizierter Zelle Peptid: MHC-Klasse-II auf infiziertem Makrophagen Peptid: MHC-Klasse-II auf antigenspezifischer B-Zelle Wirkungsweise des Effektors Abtöten der infizierten Zelle Aktivierung infizierter Makrophagen Aktivierung spezifischer B- Zellen zur Synthese von Antikörpern aus: Immunologie, Janeway et al.

10 Aufgaben der T-Zellen Virus-befallene oder maligne entartete Körperzellen abtöten (Killerzellen) Botenstoffe (Zytokine) freisetzen Untergruppen von T-Zellen aufgrund von Genexpressionsmuster Oberflächenmoleküle γδ-t-zellen αβ-t-zellen = Hauptakteure der zellulären Immunabwehr CD4-Zellen CD8-Zellen Th1 Th2

11 Modell des TCR und des assoziierten CD3-Komplexes TCR: αβ-heterodimer extrazelluläre Domäne homolog zu Ig konstante und variable Region TCR = definiert die Antigenspezifität CD3 = ist unerlässlich für den Transport des Gesamtkomplexes auf die Zelloberfläche als auch für die Signaltransduktion nach der Zellaktivierung

12 TCR Rearrangement TCR auf Chromosom 14 lokalisiert (am Menschen) Locus: 70 Va + 61 Ja-Genen + 1 Ca-Gen mehr als 100 Kb

13 Schicksal der Thymocyten γ:δ TCR Prä-TCR γ:δ TCR γ:δ TCR Prä-TCR γ δ β pta Der γ:δ-t-zell-rezeptor sendet Signale aus, die das β-ketten-gen abschalten und die Zelle der γ:δ- Zelllinie zuweisen Die γ:δ-t-zelle reift heran und wandert in die Peripherie doppelt negative T- Zellen ordnen ihre γ-, δ- und β-gene um γ:δ TCR Prä-TCR α:β TCR Der Prä-T-Rezeptor sendet Signale aus, die die γ- und δ- Ketten-Gene abschalten und die Zelle der α:β-zelllinie zuweisen Durch die Genumordnung der α-ketten des T-Zell-Rezeptors entsteht der reife α:β-t-zell- Rezeptor

14 T-Zell-Entwicklung im Thymus Ausgangspunkt: hämopoetische Verlaufszelle -multipotent- Verlassen den Thymus ohne Repertoire-Selektion DN1 Endziel: T-Zelle DN2 DN3 DN4 γδ γδ sind CD4 CD8 multipotent flexibel TCR-Gene der δ-, γ- und β- Loci werden umgelagert komplette umgelagerte TCR-Gene aber nur 1/3 aller Umlagerung sind produktiv (+), d.h. β + γδ β - γδ β + γδ β - γδ β-kette + invariantes prä Tα-Molekül + CD3-Signalkomplex reifen zu CD4 + DN4 in Proteine umgeschrieben CD4 + CD8 + CD8 + TCR α-gene lagern um und exprimieren an reifen αβ-tcr Verlassen den Thymus Th1 Th2 peripheres lymphoides Organ

15 Naive T-Zellen gelangen ins lymphatische Gewebe, in dem sie Wände spezieller Venolen durchqueren, die man postkapilläre Venolen mit hohem Endothel nennt Dabei Durchmusterung der Peptide, die von den MHC-Peptid-Komplexen der APC präsentiert werden T-Zellen erkennen kein passendes Peptid: T-Zellen erreichen Mark des Lymphknotens und werden von den efferenten Lymphbahen ins Blut geschleust und wandern zu anderen Lymphorganen try it again T-Zellen erkennen passendes Peptid: werden zur Proliferation angeregt und entwickeln sich zu bewaffneten Effektor- T-Zellen; Verlassen ebenfalls Lymphknoten und kehren in den Kreislauf zurück

16 T-Zell-vermittelte Immunität Entwicklung der T-Zellen im Thymus abgeschlossen reife T-Zellen im Blut zirkulierend naive T-Zellen primäre Immunreaktion gelangen zu den peripheren Lymphorganen/ Lymphgeweben bis sie auf ihr spezifisches Antigen bzw. APC-Zelle treffen Vermehrung und Differenzierung der naiven T-Zelle Tochterzellen = bewaffnete T-Effektorzellen tragen zur Beseitigung des Antigens bei können auf Zielzellen einwirken

17 Wanderung, Aktivierung und Effektorfunktion der Lymphozyten hängen von Adhäsionsmolekülen ab Zellkontakt durch nichtantigenspez. Interaktion Voraussetzung : komplementäre Anordnung von Adhäsionsmolekülen Selektine, Integrine und Mitglieder der Immunglobulin- Superfamilie sind wichtig (siehe auch Wanderung der Monozyten/Neutrophilen)

18 Selektine: wichtig für das homing (d.h. Leukozyten können in bestimmten Geweben ihren Bestimmungsort erreichen) auf z.b. naiven T-Zellen: Expression von L-Selektin (CD62 L) Interaktion von L-Selektin mit vaskulären Adressinen (z.b. CD34), die auf Gefäßendothel exprimiert werden, ist für das spez. homing naiver T-Zellen zu den Lymphorganen verantwortlich; bedeutet aber nicht, dass die Endothelbarriere zum lymphatischen Gewebe überwunden werden kann; dafür sind Integrine und Proteine der Ig- Superfamilie erforderlich; Zelloberflächenmoleküle der Ig-Superfamilie sind wichtig für die Wechselwirkungen von Lymphozyten mit APC

19 Stabilisierung der Verbindung zwischen T-Zelle und APC durch spez. Antigenerkennung LFA-1 = lymphocyte function-associated antigen-1;

20 Die Aktivierung von T-Zellen verändert die Expression einiger Zelloberflächenmoleküle Zelloberflächenmoleküle T-Zellrezeptor CD4- T-Zelle L-Selektin (CD62L) VLA-4 LFA-1 CD2 CD4 CD44 CD45RA CD45RO ruhend aktiviert aus: Immunologie, Janeway et al.

21 Kostimulierender Dialog zwischen T-Zelle und APC CD80 /CD86 gehören zu den B7-Molekülen; interagieren mit CD28 und bewirken die klonale Vermehrung der T-Zellen

22 MHC-II CD4 T-Helfer Interaktion Kostimulation (naive T-Zellen)

23 Anergie Antigenerkennung ohne Kostimulation

24 Mikrobielle Substanzen können bei Makrophagen eine kostimulierende Aktivität auslösen aus: Immunologie, Janeway et al.

25 CD4 & CD8 binden an MHC

26 CD4

27 CD8

28 Die 3 wichtigsten Arten bewaffneter T-Effektorzellen synthetisieren verschiedene Effektormoleküle

29 T-Zell-vermittelte Cytotoxizität Der Fas-Ligand (CD95L) ist das wichtigste membranständige und mit TNF verwandte Molekül, das von cytotoxischen T-Zellen exprimiert wird. Es kann in Zellen, die den Rezeptor Fas (CD95*) besitzen, den programmierten Zelltod (= Apoptose) auslösen. Wie läuft Apoptose ab? Zellkern löst sich auf Zellmorphologie verändert sich DNA wird zerkleinert Fragmente mit 200 Bp (Aktivierung durch endogene Nuklease) Abstoßung membrangebundener Vesikel Durch das Apoptoseprogramm wird die Wirtszelle getötet und auch der Krankheitserreger im Cytoplasma; d.h. Nukleasen zerkleinern nicht nur zelluläre DNA, sondern auch virale DNA *Fas besitzt am cytoplasmatischen Ende eine Todesdomäne, diese kann Aktivierungskaskade von zellulären Proteasen (Caspasen) auslösen

30 Die Aktivierungsstadien von CD4-T-Zellen T H 1-Zelle naive CD4-T-Zelle (nicht festgelegt) proliferierende T-Zelle unreife T-Effektorzelle (T H 0) T H 2-Zelle aktiviert Makrophagen; veranlasst B-Zellen, opsonisierende Antikörper herzustellen aktiviert B-Zellen, neutralisierende Antikörper herzustellen; wirkt sich auf unterschiedliche Weise auf Makrophagen aus aus: Immunologie, Janeway et al.

31 Funktionelle T-Zell Population

32 Beispiel dafür wie der Th1-/Th2- Unterschied sich im Verlauf einer Infektion auswirkt Lepra Tuberkuloide Lepra Lepromatöse Lepra

33 Beispiel dafür wie der Th1-/Th2- Unterschied sich im Verlauf einer Infektion auswirkt Lepra Mycobacterium leprae-infektion Tuberkuloide Lepra Lepromatöse Lepra M leprae wächst in Makrophagenvesikeln; Makrophagen werden durch Th1-Zellen aktiviert; Nur wenig Bkt. nachweisbar, nur wenig Ak; Entzündung schädigt Haut und periphere Nerven; Patient überlebt meist Ak-Bildung durch humorale Reaktion, die durch Th2- Zellen aktiviert wird; Ak können Bkt. im Makrophagen nicht erreichen, kann sich ungehindert vermehren; Folge: großflächige, meist tödliche Gewebszerstörung

34 Cytokine Cytokine sind die Hormone des Immunsystems Cytokin- Rezeptor Sie üben ihre Wirkung über Cytokinrezeptoren aus Sie sind pleiotrop, d.h. ein Cytokin kann sehr vielseitig sein Cytokin Sie vermitteln die unterschiedlichsten Prozesse im Immunsystem

35 Produktionsorte der Cytokine und Chemokine APZ T-Zellen IFN-α, TNF-α, TGF-β, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, MCP-1, MIP-1, GM-CSF, M-CSF IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13, IL-15, GM-CSF, IFN-γ, TNF-β, MIP-1β, RANTES, TGF-β B-Zellen TNF-β, MIP-1β IL-12 Mastzelle IL-4, IL-5, CD40-Ligand

36 Funktionelle Einteilung der Cytokine Natürliche Immunität APZ Aktivierung, Wachstum, Differenzierung Lymphozyten T-Zelle B-Zelle IFN-α, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8 Aktivierung Entzündungszellen Eos Neut IFN-γ, IL-5, IL-9, MIF IL-2, IL-4, TGF-β, IL-10 Aktivierung Hämatopoese Stammzelle IL-3, GM-CSF, M-CSF, IL-7

37 Cytokine, die in den frühen Phasen einer Infektion gebildet werden, beeinflussen die funktionelle Differenzierung von CD4-T-Zellen CD4/Th1 CD40- Ligand In Gegenwart von IFN-γ und IL-12 entwickeln sich Th1-Zellen Cytokine IFN- γ GM-CSF TNF-α CD40-Ligand Fas-Ligand andere IL-3 TNF-β (IL-2) U.a. der Grund: IFN-γ hemmt die Proliferation von Th2-Zellen

38 Entwicklung von Th2-Zellen In Gegenwart von IL-4* und auch IL-6 entwickeln sich akt. CD4-Zellen zu Th2- Zellen Cytokine CD4/Th2 andere CD40- Ligand IL-4 IL-5 CD40-Ligand IL-3 GM-CSF IL-10 TGF-β IL-10, IL-4 und TGF-β hemmen die Aktivierung und Vermehrung von Th1-Zellen * IL-4 stammt möglicherweise von NK1.1+-T- Zellen (Subgruppe der CD4-positiven) CD4/Tr1** ** T regulatory 1 cells

39 Th2-Zellen aktivieren speziell bei Primärreaktionen höchst effektiv B-Zellen. Th1-Zellen sind dagegen ausschlaggehend für die Makrophagenaktivierung. Wird im Laufe der Immunantwort eine bestimmte Untergruppe der CD4-T-Zellen zuerst oder bevorzugt aktiviert, kann sie die Entwicklung der jeweils anderen unterdrücken; d.h. bei bestimmten Immunantworten überwiegt daher entweder die humorale (Th2) oder die zelluläre (Th1) Abwehr. In vivo gibt es jedoch häufig Situationen, in denen beide Abwehrreaktionen auftreten (alle ursprünglichen Untersuchungen am Mausmodell); Beeinflussung der Balance durch Cytokine. Auch bei CD8-T-Effektorzellen gibt es entsprechend Subpopulationen (Tc1 bzw. Tc2).

40 Art und Menge der antigenen Peptide können ebenfalls die Differenzierung von CD4-T-Zellen beeinflussen naive T-Zelle Th2 Niedrige Affinität Geringe Dichte von Peptiden auf der Oberfläche von APC rufen Th2-Antwort hervor, ebenso Peptide, die nur schwach an den TCR binden

41 naive T-Zelle Th1 Hohe Affinität Hohe Dichte von Peptiden auf der Oberfläche von APC rufen Th1-Antwort hervor, ebenso Peptide, die stark mit dem TCR wechselwirken.

42 Nomenklatur und Funktionen gut charakterisierter T-Zell-Cytokine I Cytokin T-Zelle (Quelle) B-Zellen T-Zellen Wirkung auf Makrophagen hämatopoetische Zellen andere somatische Zellen Wirkung des Gen-Knockouts Interleukin-2 (IL-2) T H 0, T H 1, einige CTL stimuliert Wachstum und Synthese der J- Kette Wachstum Stimuliert Wachstum der NK-Zelle T-Zell- Antworten, IBD* Interferon-γ (IFN-γ) T H 1, CTL Differenzierung; IgG2a-Synthese hemmt das Wachstum von T H 2- Zellen Aktivierung, MHC-Klasse I und MHC-Klasse II aktiviert NK-Zellen antiviral; MHC- Klasse I und MHC-Klasse II anfällig gegenüber Mycobakterien Lymphotoxin (LT, TNF-β) T H 1, einige CTL hemmt tötet aktiviert, induziert NO- Produktion aktiviert Neutrophile tötet Fibroblasten und Tumorzellen Lymphknoten fehlen, Milzstruktur gestört Interleukin-4 (IL-4) T H 2 Aktivierung, Wachstum, IgG1, IgE, Induktion der MHC-Klasse II Wachstum, Überleben hemmt Makrophagenaktivierung Wachstum von Mastzellen keine T H 2 Interleukin-5 (IL-5) T H 2 Differenzierung, IgA-Synthese Wachstum und Differenzierung Interleukin-10 (IL-10) T H 2 MHC-Klasse II hemmt T H 1 hemmt Freisetzung von Cytokinen kostimuliert das Wachstum von Mastzellen IBD aus: Immunologie, Janeway et al. *IBD = inflammatory bowl disease

43 Nomenklatur und Funktionen gut charakterisierter T-Zell-Cytokine II Wirkung auf Cytokin T-Zelle (Quelle) B-Zellen T-Zellen Makrophagen hämatopoetische Zellen andere somatische Zellen Wirkung des Gen-Knockouts Interleukin-3 (IL-3) T H 1, T H 2, einige CTL Wachstumsfaktor für Vorläufer hämatopoetischer Zellen (multi-csf) Tumornekrosefaktor-α (TNF-α ) T H 1, einige T H 2 und CTL aktiviert, induziert NO-Produktion aktiviert mikrovaskuläres Endothel Resistenz gegenüber gramnegativen Sepsiserregern Granulozytenmakrophagenkoloniestimulierender Faktor (GM- CSF) T H 1, einige T H 2 und CTL Differenzierung hemmt das Wachstum Aktivierung, Differenzierung zu dendritischen Zellen Bildung von Granulozyten und Makrophagen (Myelopoese) und dendritischen Zellen Transformieren der Wachstumsfaktor β (TGF-β ) CD4-T- Zellen hemmt Wachstum; Faktor für den IgA- Klassenwechsel hemmt Aktivierung aktiviert Neutrophile hemmt/ stimuliert Zellwachstum Tod nach etwa zehn Wochen aus: Immunologie, Janeway et al.

44 Cytokinrezeptoren gehören zu mehreren Familien von Rezeptorproteinen, die jeweils unterschiedliche Strukturen haben Rezeptoren für Erythropoetin, Wachstumshormon und IL-3 Cytokinrezeptoren der Klasse I (Familie der Hämatopoetin-rezeptoren) Rezeptoren für IL-3, IL-5 und GM-CSF haben eine gemeinsame Kette, CD131 oder β c (gemeinsame β-kette) Rezeptoren für IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 und IL-15 haben eine gemeinsame CD132- oder γ c -Kette (gemeinsame γ-kette); IL-2-Rezeptoren haben zudem eine dritte Kette, eine hochaffine IL-2Ra-(CD25-) Untereinheit Cytokinrezeptoren der Klasse II Familie der TNF- Rezeptoren Familie der Chemokinrezeptoren Interferon-α, -β- und -γ-rezeptoren, IL-10-Rezeptor Rezeptoren I und II für den Tumornekrosefaktor (TNF); CD40, Fas (Apo1), CD30, CD27, Rezeptor für den Nervenwachstumsfaktor CCR1-5, CXCR1-4

45 Mast/Baso Infektionen Allergene IL-4 + Th2 IL-3, IL-4, IL-5 IL-13, GM-CSF TGF-β Th0 - IL-12 / IFN-γ IL-4 / IL-10 Lektine Gene Monozyt + IL-12 IFN-α Th1 IL-2, IFN-γ, TNF-α, GM-CSF

46 Die Immunreaktion gegen intrazelluläre Bakterien wird von aktivierten T H 1-Zellen koordiniert aktivierte T H 1-Zelle IFN-γ und CD40- Ligand Fas-Ligand oder TNF-β IL-2 IL-3 + GM- CSF TNF-α + TNF-β MCP-I aktiviert Makrophagen, aufgenommene Bakterien zu zerstören tötet chronisch infizierte Zellen; Bakterien werden freigesetzt, damit sie durch neue Makrophagen zerstört werden löst eine Proliferation von T-Zellen aus, wodurch sich die Anzahl der Effektorzellen erhöht löst im Knochenmark die Differenzierung von Makrophagen aus aktiviert das Endothel, so dass Makrophagen daran binden und das Blutgefäß in der Infektionsstelle verlassen veranlasst Makrophagen, sich an der Infektionsstelle zu sammeln

47 T-Effektorzellen regulieren praktisch sämtliche bekannten Effektormechanismen der erworbenen Immunreaktion

48 Der Verlauf einer typischen akuten Infektion aus: Immunologie, Janeway et al.

49 Immunologische Prozesse bei einer Infektion Adhäsion an das Epithel Lokale Infektion, Durchquerung des Epithels Lokale Infektion des Gewebes Ausbreitung im Lymphsystem Adaptive Immunantwort Normale Flora lokale chemische Faktoren Phagozytose (besonders in der Lunge) Wundheilung antibakterielle Proteine und Peptide Phagozyten γ-δ T-Zellen Komplement (alternativer Weg), Phagozyten, Cytokine, NK-Zellen, Aktivierung von Makrophagen Phagozyten, Einfangen von Antigenen, NK-Zellen Spezifische Antikörper, T-Zell-abhängige Aktivierung der Makrophagen, cytotoxische T-Zellen

50 Das breite Spektrum unterschiedlicher Krankheitserreger hat dazu geführt, dass sich im Laufe der Evolution zwei wesentliche Eigenschaften der adaptiven Immunität herausgebildet haben: A) Entwicklung einer noch größeren Vielfalt an B- und T- Zell-Rezeptoren B) Entsprechend den verschiedenen Lebensräumen und Lebenszyklen von Krankheitserregern haben sich eine ganze Reihe von unterschiedlichen Effektormechanismen ausgebildet Würde jeder Wirt nach der Infektion durch einen Erreger schnell getötet, wäre dies für das Überleben des Erregers auf lange Sicht genauso wenig von Vorteil wie seine rasche Zerstörung durch das Immunsystem, noch ehe er sich vermehren konnte (Modus Vivendi).

51 Krankheitserreger können Gewebe auf verschiedene Weise schädigen aus: Immunologie, Janeway et al.

52 Für den Immunschutz sorgen sowohl bereits vorhandene Reaktionsteilnehmer als auch das immunologische Gedächtnis T-Zellen und Antikörper Erste Immunreaktion Schützende Immunität Immunologisches Gedächtnis Tag 1 bis 42 Jahr 1 bis 4 Erste Infektion Symptomlose Reinfektion Leicht verlaufende oder symptomlose Reinfektion

53 Nach der Beseitigung der Infektion sterben die meisten Effektorzellen (ebenso sinkt der Antikörperspiegel) (negative Rückkopplung) und es entstehen Gedächtniszellen. Apoptose der meisten Effektorzellen Einige bleiben allerdings erhalten und liefern das Rohmaterial für Gedächtniszellen und die Reaktionen der B-Zellen Immunologisches Gedächtnis = Fähigkeit des Immunsystems, schneller und effektiver auf Krankheitserreger zu reagieren, denen es zuvor bereits begegnet ist (u.a. Impfschutz)

54 Immunologisches Gedächtnis Wird höchstwahrscheinlich durch langlebige antigenspezifische Lymphozyten aufrechterhalten, die durch den ersten Kontakt aktiviert werden und solange erhalten bleiben, bis sie den Erreger ein zweites Mal begegnen. Man geht davon aus, dass sich die meisten Gedächtniszellen in einem ruhenden Stadium befinden, aber ein kleiner Prozentsatz zu bestimmten Zeitpunkten eine Teilung durchläuft; IL-15 könnte ein Stimulus sein T-Gedächtniszellen besitzen andere Oberflächenproteine als bewaffnete T-Effektorzellen (z.b. exprimieren sie kein CD69, aber größere Mengen des Proteins Bcl-2, das das Überleben der Zelle fördert, Konz. von CD44 auf der Oberfläche nimmt zu) CD4-Zellen können zu zwei Arten von Gedächtniszellen differenzieren: a) Effektor-Gedächtniszelle (CCR7-neg.), b) Zentrale Gedächtniszelle (CCR7-pos)