Verzerrte Effektdarstellungen

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1 Verzerrte Effektdarstellungen Grundlagen Klaus Lieb Universitätsmedizin Mainz Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft

2 Folien verfügbar auf: 2

3 Erklärung von Interessenkonflikten K. Lieb Seit 2007 keinerlei persönliche Annahme von Geldern oder anderen Zuwendungen der Industrie Wissenschaftliche Kooperation mit der Industrie in der Durchführung klinischer Studien im Studienzentrum unserer Klinik : Kendle Inc., Essex, Norgine, Lilly, Pfizer, Boehringer Ingelheim, Hoffmann La Roche u.a. (DRM-Konten der Klinik) Verhaltenstherapeut, Schematherapie Leiter des Fachausschusses Transparenz und Unabhängigkeit der Arzneimittelkommission der dt. Ärzteschaft (AkdÄ); Gründungsmitglied von MEZIS e.v. 3

4 Vielfältige Einflüsse auf die Arzt-PatientBeziehung Krankenkassen Freie Praxis Arzt-Patient-Beziehung Industrie Hippokrat. Eid Berufsordnung* Rahmenbedingungen im Gesundheitswesen, Gewinnerwartungen von KH, Ärzten etc. * 31: sind verpflichtet, in allen Beziehungen zu Dritten ihre ärztliche Unabhängigkeit zu wahren 4

5 Ca. 80% der deutschen Ärzte werden mindestens 1x/Woche von Vertretern besucht, ca. 17% jeden Tag Wie oft wurden Sie im vergangenen Jahr durchschnittlich von Vertretern der pharmazeutischen Industrie besucht? % Täglicher Besuch: 14% 12% 19% 8% Mindestens 1x/Woche: 84% 14% Lieb und Brandtönies Deutsches Ärzteblatt 2010 Lieb und Scheurich PLOS One (2014)

6 Positives n Negatives n Informationen 65 Aufdringlichkeit 30 Fortbildungen 19 Beeinfussungsversuche/Verkaufsdruck 30 Muster 16 Zeitverlust 25 fachliche Kompetenz 15 mangelnde Objektivität 10 kurz gefasste Gespräche 12 mangelnde fachliche Kompetenz 9 Objektivität 8 kein Gefühl für Zeitmangel 6 persönliche Kontakte 8 zu häufges Kommen 6 Zurückhaltung 8 Redundanz 6 ofenes Gespräch 6 geschönte/falsche Statistiken 5 Informationsmaterial f. Patienten 6 Schlechtmachen der Konkurrenz 3 Geschenke 5 Übertreibungen 2 Freundlichkeit 5 Belehrungsversuche 2 Datenbasis: n= 208 (300) Lieb und Brandtönies Deutsches Ärzteblatt

7 Interessenkonflikte und verzerrte Informationen ( bias ) Interessenkonflikte (z.b. infolge des Verkaufs interesses des Vertreters oder durch enge Industriebeziehungen von Referenten) führen nicht immer zu bias, sie erhöhen aber graduell das Risiko dafür Bias durch andere Ursachen kann ebenso schädlich sein: Ideologische Vertretung eines therapeutischen Ansatzes Begrenztes Fachwissen über ein Thema Methodische Mängel Fehler bei der Beurteilung von Sachverhalten Lo and Ott JAMA

8 Beispiele für bias durch enge IndustrieBeziehungen Wissenschaftler mit engen Industriebeziehungen betonen eher die Vorzüge als die Risiken des Antidiabetikums Rosiglitazone (Wang et al, 2010) Wissenschaftler mit engen Industriebeziehungen betonen die Vorzüge des Neuraminidase-Hemmers Tamiflu (Dunn et al, 2014) 8

9 Psychologische Wirkmechanismen von Interessenkonflikten Reziprozität Dankbarkeitseffekte Motivierte Evaluation Rationalisierungen Blinder Fleck ( Bias blind spot ) 9

10 Wie werden Therapie-Entscheidungen getroffen? Marketing based? Eminence based? Unabhängig und Evidence based? 10

11 Randomisiert-kontrollierte Studien (RCTs) als Goldstandard Controlled : Faire Vergleichsbedingung zum Nachweis, dass Effekte nach Ende der Intervention(en) auf unterschiedliche Behandlung zurückzuführen sind (im Gegensatz zu z.b. rein zeitlich bedingten Veränderungen) Randomized : Gleichmäßige Verteilung verzerrender Einflussfaktoren, insbesondere unbekannter doppelblind : Ausschluss subjektiver Bewertungen RCTs als Goldstandard zum Nachweise, dass Effekte kausal auf die therapeutische Interventionen zurückzuführen sind 11

12 Evidenzbasierte Entwicklung von (Psycho-)Therapien Phase I: Konzeptualisierung Phase II: Test in einer offenen, unkontrollierten Studie (Machbarkeit etc.) Phase III: Wirksamkeitsstudien randomisiert-kontrollierte Studien (RCTs) Phase IV: Effektivitätsstudien unter Alltagsbedingungen, inklusive dismantling studies 12

13 Effizienz und Effektivität Studienpopulation Effizienz Effektivität Implementierung in Versorgung Patienteninteressen Kosten vs. Nutzen Gesamtpopulation 13

14 Statistischer Hintergrund p-wert vs. Effektstärke p-wert: Aussage über die Wahrscheinlichkeit eines Unterschiedes zwischen zwei Interventionen an Hand des Signifikanzniveaus (p<0,05). Keine Aussage über die Größe und Relevanz des Effekts. 96% der Abstracts und Publikationen zeigen mindestens ein statistisch signifikantes Resultat (Chavallarias et al., JAMA 2016) nur ein Bruchteil ist reproduzierbar und relevant! Effektstärke: Aussage über die Größe des Effektunterschiedes zwischen zwei Interventionen 14

15 Effektstärken verstehen I SMD = Standardized Mean Difference = Behandlungseffekt = Vergleich der Effektivität der Intervention mit der Kontrollbedingung zum Behandlungsende Berechnung: Mittelwert in der Kontrollgruppe minus Mittelwert der Interventionsgruppe, geteilt durch die gepoolte Standardabweichung für das primäre Outcome-Maß. Nicht zu verwechseln mit den prä-post-effektstärken! Sedgwick. BMJ

16 Effektstärken verstehen II Da ES unabhängig von der Skala des primären Outcomes sind, können mit ihnen Therapieeffekte in Studien, die unterschiedliche Skalen verwendet haben, verglichen werden. In Metaanalysen können ES von vielen Studien zusammengefasst und so die Aussagekraft erhöht werden Sedgwick. BMJ

17 Metaanalysen Kumulieren Evidenz aus vergleichbaren RCTs, so dass man echten TherapieEffekten immer näher kommt Wichtig: Effekte sind abhängig von Qualität der Einzelstudien. Eine Metaanalyse mit eingeschlossenen schlechten Studien macht die Daten nicht besser Sedgwick. BMJ

18 Effektstärke von >= 0.5 als klinisch bedeutsamer Effekt Effektstärke (SMD, Cohen`s d): 0.2: klein 0.5: mittel 0.8: groß Aber auch kleinere ES als 0.5 können ggf relevant sein, wenn keine Alternativen existieren! Je kleiner das Konfidenz-Intervall der Effektstärke, um so sicherer ist die Schätzung der echten Effektstärke Wenn die Konfidenzintervalle die 0Linie kreuzen, ist der Effekt nicht signifikant 18

19 Risiko kleiner Fallzahlen Outcome Category Failure Decreasing treatment effect Increasing treatment effect Relative Change in the Odds Ratio Total Number of Randomised Subjects Trikalinos et al. J Clin Epidmiol

20 Beispiele für Effektstärken verschiedener Therapieverfahren Huhn et al., JAMA Psychiatry

21 Effektstärken internistischer und psychiatrischer Medikamente Übersichtsarbeit mit 91 Metaanalysen über 48 internistische Medikamente gegen Placebo und 33 Metaanalysen über 16 Psychopharmaka gegen Placebo Ähnliche Verteilung der Effektstärken bei internistischen und psychiatrischen Medikamenten Mediane Effektstärke aller Medikamente SDM=0.40 Leucht et al., Br J Psychiatry,

22 Die Innovationskrise in der Psychopharmaka-Entwicklung und deren Folgen Die Pharmaindustrie bringt Schein-Innovationen ( Schrittinnovationen ) auf den Markt Medikamente mit keinem oder wenig Zusatznutzen werden besonders intensiv beworben Ergebnisse von Studien und deren Publikation werden durch die pharmazeutische Industrie zu deren Nutzen beeinflusst 22

23 Einfluss der Industrie auf Studien Forschungsprioritäten orientieren sich an Märkten Nichtpublizieren negativer und Mehrfachpublikationen positiver Studien (Bedeutung Studienregister) Rückhalten von Informationen über Nebenwirkungen (Bsp. Vioxx, Zyprexa, Seroquel, Seroxat ) Unfaire Therapietests ; z.b. hochdosiertes Haloperidol als Vergleichssubstanz, um NW-Profil der getesteten Substanz besser aussehen zu lassen Verzerrte Werbung (Darstellung der Effekte, Information über Nebenwirkungen, Betonung biologischer Ursachen) Bewerbung von Off-label use (hohe Strafzahlungen in USA) Bekelman et al., 2003; Schott, Lieb et al., 2010a,b 23

24 Selektive Publikation positiver Studien führt zu Überschätzung der Effekte Änderung der Effektstärken der Medikamente bei Einschluss auch der unpublizierten Studien um 32% (11-69%) Studienergebnis Turner et al., NEJM

25 Interessen-geleitete verzerrte Nutzen-/Risikokommunikation Effekte werden groß: Darstellung des relativen Nutzens/Risiken (in %) Nutzen von Medikamenten (Pharmaindustrie) Schaden von Impfungen/Medikamenten (Impfgegner, Gegner der Pharmaindustrie) Effekte werden klein: Darstellung des absoluten Nutzens/Risikos, um Effekte klein aussehen zu lassen (in absoluten Zahlen) Nebenwirkungen von Medikamenten (Pharmaindustrie) Nutzen von Medikamenten (kritische Aufklärung) 25

26 Verzerrte Werbung Selincro Relativer Nutzen prä-post: Reduktion des Alkoholkonsum 67% Effektstärke: 0,2 (im Vgl zu Placebo trinken die Patienten nicht einmal ein Glas weniger Bier pro Tag als unter Placebo) 26

27 Verzerrte Leitlinien Mechanismen, wie verzerrte Informationen in Leitlinien gelangen: Fachliche Mängel bei der Erstellung (z.b. Studiensuche, Bewertung der Evidenz) Verzerrte Studienlage (z.b. Publication Bias; häufiger positive Studienergebnisse bei Industrie-Finanzierung) Leitlinienautoren mit Interessenkonflikten (finanziell und nichtfinanziell) Mangelhaftes Management von Interessenkonflikten in LeitlinienGremien 27

28 Unabhängige Informationsquellen Arzneitelegramm ( 55,80 /Jahr) Arzneimittelbrief ( 58 /Jahr) Arzneiverordnungen in der Praxis; kostenfrei ( Für Patienten: Infoportal des IQWiG ( Gute Pillen/Schlechte Pillen ( 49 /Jahr) 28

29 Unabhängige Fortbildungen Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft ( LIBERMED ( Akademie für Ärztliche Fortbildung RLP (Psychiatrie und Psychotherapie) 29

30 LIBERMED Termine

31 Fortbildungsakademie RLP in Mainz Termine

32 Take home Interessenkonflikte sind Risikokonstellationen für verzerrtes Urteilen und Handeln p-werte sagen nichts über die Zuverlässigkeit und Relevanz von Studien aus Effektstärken (SMDs) aus Metaanalysen mit > 2000 Patienten bieten am ehesten zuverlässige Informationen Es gibt sichtbare (z.b. Werbung) und unsichtbare (z.b. Publikations-Bias, Allegiance) Ursachen für verzerrte Informationen Leitlinien sind anfällig für Verzerrungen infolge der Erstellung durch Interessengruppen (Fachgesellschaften) 32