Leitfaden der Immunologie

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1 IvanM.Roitt Leitfaden der Immunologie M völlig neubearbeitete Auflage Wissenschaftliche Übersetzung und Lektorat: C.Zink Blackwell Wissenschaft Berlin 1993

2 Inhaltsverzeichnis Vorwort zur 7. englischen Auflage Danksagung Hinweis zu den Abbildungen V VII XIV Schutzmechanismen gegen Infektionen... 1 Phagozytierende Zellen töten Mikroorganismen 2 Komplement erleichtert die Phagozytose.. 8 Komplementvermittelte akut-entzündliche Reaktion 12 Humorale Mechanismen bieten eine zweite Abwehrstrategie 14 Extrazelluläre Abtötung 15 Die Notwendigkeit spezifischer Immunmechanismen 17 Der Antikörper ein spezifischer Adapter. 17 Zelluläre Grundlagen der Antikörper-Produktion 20 Erworbenes Gedächtnis 24 Die Spezifität der erworbenen Immunität.. 26 Impfung 27 Zellvermittelte Immunität schützt vor intrazellulären Organismen 28 Immunpathologie 29 Zusammenfassung 30 Weiterführende Literatur 32 Die Immunglobuline 35 Die Grundstruktur besteht aus vier Peptiden 35 Die Untersuchung von Aminosäuren- Sequenzen zeigt strukturelle Variationen der Immunglobuline 37 Immunglobuline sind zu globulären Domänen gefaltet, die jeweils unterschiedlichen Zwecken dienen 41 Immunglobulinklassen und -Subklassen Der Haupt-Histokompatibilitätskomplex (MHC) 51 Klasse-I- und Klasse-II-Moleküle sind membrangebundene Heterodimere 51 Komplement-Gene gehören zur verbleibenden Klasse-III-Region des MHC 54 Genkarte des Haupt-Histokompatibilitätskomplexes 54 Die Gene des MHC sind erstaunlich polymorph 54 Die Vererbung des MHC 56 Die Gewebeverteilung der MHC;Moleküle. 57 Die Funktionen des MHC 57 Der T-Zellrezeptor 58 Die Entstehung von Vielfalt zur Erkennung von Antigenen 59 Zahlreiche Gensegmente kodieren das Antikörper-Molekül 59 Ein ähnliches Genmuster kodiert den T-Zellrezeptor 61 Die Mechanismen, um aus einem begrenzten Genpool enorme Vielfalt zu erzeugen 61 Zusammenfassung 63 Weiterführende Literatur 65

3 X Inhaltsverzeichnis Was ist ein Antigen? 67 Von Epitopen und Antigen-Determinanten 67 Antigene und Antikörper wirken aufeinander durch ihre räumliche Komplementarität, nicht mittels kovalenter Bindungen. 69 Je geringer der Abstand zwischen den Molekülen, um so größer die Bindungskräfte zwischen Antigen und Antikörper 72 Die Affinität oder Bindungsstärke zwischen Antigen und Antikörper 73 Die Avidität des Antiserums gegenüber dem Antigen der Bonuseffekt der Multivalenz 75 Die Spezifität der Antigenerkennung durch Antikörper ist nicht absolut 76 Was die T-Zelle erkennt 77 Mit der Antigenität zusammenhängende Besonderheiten 83 Zusammenfassung 85 Weiterführende Literatur 86 Lymphozyten wandern zwischen den lymphatischen Geweben 108 Der Lymphknoten 109 Die Milz 113 Das Mukosa-assoziierte Lymphgewebe 113 Das Knochenmark ist manchmal ein wichtiger Ort der Antikörper-Synthese 113 Der Umgang mit Antigenen 114 Die Aktivierung von T-Zellen 117 Die Oberflächenmarker der Zellen des Immunsystems 117 Immunkompetente T- und B-Zellen unterscheiden sich in vielerlei Hinsicht 118 Die Aktivierung von T-Zellen erfordert zwei Signale 119 Zusätzliche Moleküle spielen für die T-Zellaktivierung eine Rolle 121 Das T-Zellsignal wird durch Phosphorylierung von Tyrosin in Proteinen gesteuert. 122 Die Aktivierung von B-Zellen 122 B-Zellen reagieren auf drei verschiedene Typen von Antigenen 122 Mechanismen der Aktivierung von B-Zellen 125 Klonale Expansion wird durch lösliche T-Zellfaktoren erreicht 126 Weitere T-Zellfaktoren führen zur Reifung von Effektorzellen 127 Was geht im Keimzentrum vor? 128 Zusammenfassung 129 Weiterführende Literatur 130 Präzipitation 87 Agglutination durch Antikörper 92 Reinigung von Antigenen und Antikörpern mittels Affinitätschromatographie 94 Immunologische Testverfahren (Immunassays) zum Nachweis von Antigenen und Antikörpern mit markierten Reagenzien. 95 Der Immunblot (Western blot) 98 Immunhistochemie Verfahren zum Nachweis von Antigenen in Zellen und Geweben 99 Techniken zur Auftrennung von Zellen Neutralisierung der biologischen Aktivität. 105 Zusammenfassung 105 Weiterführende Literatur 106 Wo geschieht dies alles? Die Anatomie der Immunantwort 107 Die Synthese humoraler Antikörper 131 Nachweis und Zählung Antikörper-bildender Zellen 131 Proteinsynthese 131 Die Umschaltung auf andere Ig-Klassen erfolgt individuell in den B-Zellen 132 Ist die Spezifität der Antikörper, die die Folgegenerationen produzieren, gleich derjenigen der Oberflächen-Immunglobuline der klonalen Vorläuferzelle? 136 Antikörper-Affinität 138 Die Revolution der monoklonalen Antikörper 139 Die zellvermittelte Immunität ruht auf zwei Pfeilern 142 Lymphokine gehören zu einem komplexen Zytokin-Netzwerk 143 Zytokine kontrollieren die Hämatopoese

4 I nhaltsverzeichnis XI Funktion der Zytokine in der adaptiven Immunantwort 147 Zytokine vermitteln chronische Entzündungsreaktionen 149 T-Killerzellen 150 Gedächtniszellen 152 Zusammenfassung 153 Weiterführende Literatur 155 Das Antigen bildet einen wichtigen Kontrollfaktor 157 Die Antikörper haben eine negativ-rückkoppelnde Wirkung 157 T-Zell-Regulation 158 Idiotypische Netzwerke 164 Der Einfluß genetischer Faktoren 170 Gibt es regulatorische immun-neuroendokrine Netzwerke? Die Wirkung von Ernährung, Traumen und Alter auf die Immunität 175 Zusammenfassung 176 Weiterführende Literatur 177 Die Entwicklung von T-Zellen 179 Die pluripotente hämatopoetische Stammzelle bildet den Ausgangspunkt aller zellulären Blutbestandteile 179 Der Thymus bildet das Milieu zur Differenzierung von T-Zellen 180 Die Stammzellen des Knochenmarks entwickeln sich im Thymus zu immunkompetenten T-Zellen 182 Die Zelldifferenzierung ist begleitet von Veränderungen der Oberflächenmarker. 182 Die Zellen werden im Thymus im Hinblick auf Selbst-MHC-Restriktion positiv selegiert, 184 Die Induktion von Immuntoleranz ist nötig, um eine Reaktivität gegenüber körpereigenen Strukturen zu vermeiden. 186 Induktion von Toleranz gegenüber körpereigenen Strukturen im Thymus 187 Die Entwicklung von B-Zellen 190 B-Zellen differenzieren sich zunächst in der fetalen Leber und dann im Knochenmark 190 Phänotypische Veränderungen sich differenzierender B-Zellen 190 Die Reihenfolge der Umstrukturierung von Immunglobulin-Genen 192 Die Induktion von Immuntoleranz bei B-Lymphozyten 194 Die immunologische Reaktionsbereitschaft des Neugeborenen 195 Das Fehlen von Regulationsmechanismen führt zu lymphoproliferativen Erkrankungen 196 Die Enthemmung des c-myc-proto-onkogens ist für viele B-Zelltumore typisch Chromosomale Translokationen sind bei lymphoproliferativen Erkrankungen häufig 197 Verschiedene maligne Lymphome zeigen einen Reifungsstopp in typischen Stadien der Zelldifferenzierung 197 Immunhistologische Diagnostik lymphoider Neoplasien 199 Plasmazell-Dyskrasien 202 Sekundäre Immundefekte bei lymphoproliferativen Erkrankungen 204. Die Evolution der Immunantwort 204 Die Erkennung körpereigener Strukturen ist für vielzellige Organismen von grundlegender Bedeutung 204 Wirbellose Tiere besitzen humorale Abwehrmechanismen 205 B- und T-Zell-Antworten sind bei allen Wirbeltieren gut abgegrenzt,. 205 Die Evolution unterschiedlicher Zellinien für B- und T-Zellen ging mit der Entwicklung getrennter Orte der Zelldifferenzierung einher 206 Zelluläre Erkennungsmoleküle nutzen Super-Genfamilien 207 Zusammenfassung 208 Weiterführende Literatur 210 Extrazelluläre Bakterien können durch Phagozytose und Komplement abgetötet werden. 211 Die Ausweichstrategien der Bakterien 211 Die Gegenstrategien des Wirts 212 Einige spezifische Beispiele 215

5 XII Inhaltsverzeichnis Im intrazellulären Milieu wachsende Bakterien 217 Die Schachzüge der Bakterien 217 Die Gegenwehr erfolgt durch zellvermittelte Immunität 218 Aktivierte Makrophagen töten intrazelluläre Parasiten 218 Immunität gegenüber Virusinfektionen Antigendrift und Antigenshift 221 Das Komplementsystem wird ausgespielt Schutz durch Serum-Antikörper 222 Lokale Faktoren 223 Zellvermittelte Immunmechanismen erreichen intrazelluläre Viren 223 Immunität gegenüber Infektionen durch Parasiten 225 Die Reaktionen des Wirtsorganismus 225 Ausweichstrategien der Parasiten 229 Immunpathologie 230 Zusammenfassung 231 Weiterführende Literatur 233 Passiv erworbene Immunität 235 Von der Mutter erworbene Antikörper Gepoolte menschliche Gammaglobuline Kultur-Antikörper auf Bestellung 236 Impfung 236 Gruppenimmunität 236 Strategische Überlegungen 236 Abgetötete Organismen als Impfstoffe Lebende attenuierte Organismen bieten als Impfstoffe viele Vorteile 238 Impfstoffe mit einzelnen schützenden Antigenen 242 Adjuvanzien 248 Neue Ansätze in der Antigenpräsentation. 249 Primäre Immundefekte des Menschen Defekte angeborener Immunmechanismen. 250 B-Zell-Defekte 252 T-Zell-Defekte 253 Kombinierter Immundefekt 255 Die Erkennung von Immundefekten 256 Sekundäre (erworbene) Immundefekte Erworbenes Immundefektsyndrom (AIDS). 257 Zusammenfassung 263 Weiterführende Literatur 264 Eine inadäquate Immunantwort kann zu Gewebeschäden führen 265 Typ I Überempfindlichkeit vom anaphylaktischen Typ 265 Das Phänomen der Anaphylaxie 265 Die Vernetzung von IgE-Rezeptoren löst die Reaktion der Mastzellen aus 266 Atopie 267 Typ II Antikörper-abhängige Überempfindlichkeit vom zytotoxischen Typ. 272 Typ-II-Reaktionen zwischen Angehörigen der gleichen Spezies (Isoimmunreaktionen) 273 Autoimmune Überempfindlichkeitsreaktionen vom Typ II 275 Medikamenten-Überempfindlichkeit vom Typ II 275 Typ III Immunkomplex-vermittelte Überempfindlichkeit 277 Entzündliche Gewebeschäden durch lokale Immunkomplex-Bildung 278 Durch zirkulierende Komplexe ausgelöste Krankheiten 280 Nachweis der Bildung von Immunkomplexen 282 Therapie 282 Typ IV - Zeilvermittelte Überempfindlichkeit (vom verzögerten Typ) 282 Die zellulären Grundlagen der Typ-IV- Überempfindlichkeit 283 Gewebeschäden durch Typ-IV-Reaktionen. 284 Typ V - Stimulierende Überempfindlichkeit 285 Angeborene" Überempfindlichkeitsreaktionen 285 Zusammenfassung 286 Weiterführende Literatur 288 Transplantat-Abstoßung 289 Beweise für die immunologische Basis der Abstoßung 289 Die genetische Kontrolle der Transplantationsantigene 290 Weitere Folgen einer H-2-(MHC-)Unverträglichkeit 291 Mechanismen der Transplantat-Abstoßung. 293

6 Inhaltsverzeichnis XIII Die Verhinderung von Transplantat- Abstoßungen 296 Gewebetypisierung bei Spender und Empfänger 296 Stoffe, die eine allgemeine Immunsuppression bewirken 298 Strategien für eine Antigen-spezifische Unterdrückung der Reaktion gegen Allotransplantate 301 Klinische Erfahrungen mit Transplantationen 304 Besonders günstige Transplantationsorte Nieren-Transplantationen 304 Herz-Transplantationen 305 Leber-Transplantationen 305 Knochenmark-Transplantationen 306 Andere Organ-Transplantationen 307 Die Beziehung zwischen HLA-Typ und Krankheit 307 Ungleich enge Kopplung von Genen und die Anfälligkeit gegenüber Krankheiten. 307 Assoziationen mit immunologischen Krankheiten 308 Die immunologische Beziehung zwischen Mutter und Fetus 310 Wirkt die Tumorzelle wie ein Allotransplantat? 310 Veränderungen der Oberfläche von Tumorzellen 311 Immunantwort gegen Tumoren 312 Ansätze für die Immuntherapie von Tumoren 313 Immundiagnostik 317 Zusammenfassung 318 Weiterführende Literatur 319 Das Spektrum der Autoimmunkrankheiten 321 Autoantikörper bei Erkrankungen des Menschen 325 Fließende Grenzen zwischen Autoimmunkrankheiten 325 Genetische Faktoren bei Autoimmunkrankheiten 326 Einflüsse des Geschlechts auf Autoimmunkrankheiten 328 Trägt die Umwelt bei? 328 Ätiologie der Autoimmunreaktionen 329 Autoreaktivität ist physiologisch 329 Wird Autoimmunität durch Antigene ausgelöst? 330 Die T-Helferzelle ist der Angelpunkt der Kontrolle 331 Mechanismen zur Umgehung von T-Helferzellen, die zur Autoimmunität führen Durch Umgehung von Regulationsmechanismen entstehende Autoimmunität 337 Ein Zytokin-Ungleichgewicht könnte zur Autoimmunität führen 340 Autoimmunkrankheiten sind multifaktoriell 341 Zusammenfassung 341 Pathogene Mechanismen bei Autoimmunkrankheiten 343 Auswirkungen humoraler Antikörper 343 Wirkung von Immunkomplexen 347 Zellvermittelte Überempfindlichkeit 354 Experimentelle Modelle für Autoimmunkrankheiten 356 Der diagnostische Wert von Autoantikörper-Tests 359 Therapie der Autoimmunkrankheiten Kontrolle des Stoffwechsels 359 Entzündungshemmende Medikamente 359 Immunsuppressive Medikamente...; Strategien für eine Kontrolle des Immunsystems 361 Zusammenfassung 364 Weiterführende Literatur 366 Sachverzeichnis 367