Kontroverse: immer Cetuximab?

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1 First-line Therapy According to Patient Group Kontroverse: immer Cetuximab? Volker Heinemann Comprehensive Cancer Center Klinikum Grosshadern, Med Klinik III LMU München GOUP 1: initially metastasis GOUP 2: metastases high tumor load or tumor-related symptoms GOUP 3: definitively metastases, asymptomatic and less aggressive disease or comorbidity esectability Symptoms Control Duration of Survival and QoL Intensive therapy less intensive therapy? Schmoll H-J et al: ESMO Guidelines. Ann Oncol 212 elevanz der Erstlinientherapie Effektivität der Erstlinientherapie im Vergleich mit späteren Therapielinien Eine systemische Therapie erhalten: Parameter* 1st line 2nd line later lines 1st line 1% Patienten 2nd line <7% Patienten 3rd line <5% Patienten esponse rate 38 64% 1,2 1 35% 5,6 1 13% 8,9 Progression-free , , ,1 *ange of results for targeted treatment arms of key Phase II and III trials (KAS wt exon 2 for EGF inhibitor trials) Eine richtige Entscheidung in der Erstlinientherapie hat den größten Einfluss auf das Gesamtüberleben Ansprechen in der Erstlinientherapie ist eine kritische Determinante des Gesamtüberlebens 1. Maughan TS, et al. Lancet 211;377: ; 2. Saltz LB, et al. J Clin Oncol 28;26: ; 3. Bokemeyer C, et al. Ann Oncol 211;22: ; 4. Hurwitz H, et al. New Engl J Med 24;35: ; 5. Langer C, et al. ESMO 28 (Abstract No. 385P); 6. Peeters M, et al. J Clin OncoI 21;28: ; 7. Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 27;25: ; 8. Grothey A, et al. Lancet 213;38:33 312; 9. Karapetis CS, et al. N Engl J Med 28;359: ; 1. Amado G, et al. J Clin Oncol 28;26: Effektivität der Kombinationstherapie auch bei reduziertem Performance Status Effektivität einer optimalen 2nd-line Chemotherapie N = 22 FOLFOX primary end point = 15-mo PFS FOLFOX 6286 Patienten N = 19 N = 111 Crossover 1st-line 2nd-line FOLFOX 74% 1st-line FOLFOX 2nd-line 62% O 56% 15% 54% 4% PFS 8.5 Mo 4.2 Mo 8. Mo 2.5 Mo OS 21.5 mo 2.6 mo Tournigand C, et al. JCO 24 Tournigand C, et al. JCO 24 1

2 Zusammenfassung Gesamtüberleben in Phase III Studien Sequenzielle vs. wenig intensive vs. intensivierte Therapie Sequential therapy no antibodies Non-intensive therapy plus antibodies Intensified therapy plus antibodies Entscheidungen in der Erstlinientherapie haben eine zentrale Bedeutung für das Gesamtüberleben Von einer optimierten Erstlinientherapie wird erwartet, dass sie das Gesamtüberleben nachhaltig verlängert Overall, 5FU Cape 5FU 5FU + Cape + FOLFOX + + FOLFOX FOLFOX/ Irinotecan Irinotecan Bevacizumab Bevacizumab Bevacizumab Cetxuximab Panitumumab Cetuximab Cetuximab * KAS-wt, retrospektive Analyse Seymour et al., Lancet 27; Koopman et al., Lancet 27; Cunningham et al., Ann Oncol 29; Kabbinavar et al., JCO 25; Price et al., JCO 211; Saltz et al., JCO 28; Van Cutsem et al., JCO 211; Köhne et al., ASCO 211; Heinemann et al., ASCO 213; Heinemann et al., ESMO 213 1st-line Therapie: Ergebnisse bei unselektierten Patienten plus Bevacizumab Kann man die Ergebnisse der palliativen Therapie verbessern? Therapieergebnisse bei unselektierten Patienten Study n O (%) PFS () OS () Hellenic COG FNCLCC/ACCOD TIBE ( FIE-3 213* ) * Pts with KAS wt tumors 1. Pectasides D, et al BMC Cancer 212;12: ; 2. Ducreux M, et al. EJC 21;49: ; 3. Falcone A, et al. ASCO 213 (Abstract No. 355); 4. Heinemann V, et al. ASCO 213 (Abstract No. LBA356 1st-line Therapie: Ergebnisse bei unselektierten Patienten Maintenance und optimierte Bev-basierte Sequenz Effektivität von anti-egf moabs nur bei KAS-WT Study egimen PFS () OS () MACO 1 CAPOX + Bev CAIO-3 2 Chemo + Bev ? SAKK 41/6 3 Chemo + Bev TML 4 Chemo + Bev Ausschlusskriterien: - 1st-line PFS < 3 Monate - Applikation von Bev < 3 Monate 1. Tabernero, et al. ASCO 21 (Abstract No. 351); 2. Koopmann M, et al. ASCO 213 (Abstract No. 352); 3. Koeberle D, et al. ASCO 213 (Abstract No. 353); 4. Bennouna J, et al. Lancet Oncol 213;14:29 37 Normanno N, et al. Nat ev Clin Oncol 29;6:

3 Optimierung der Therapieergebnisse durch Selektion FIE-3: First head-to-head study of targeted agents in patients with alle Patienten 1% KAS wt Open-label, randomized, multicenter Phase III untreated KAS wt (exon2) N=592 Cetuximab + Bevacizumab + 6% AS wt 5% Primary endpoint: Overall response rate Secondary endpoints: Progression-free, overall, time to failure of strategy, depth of response, secondary resection rate, safety Heinemann V, et al. ASCO 213 (Abstract No. LBA356) FIE-3 study results Gezielte Therapie bei selektierten Patienten versus ungezielte Therapie Overall H=.77 p= = Cetuximab + CT () (n=297) Bevacizumab + CT () (n=295) Cetuximab + CT Bevacizumab + CT p value 1% 41% Selektion in ichtung höherer Sensitivität gegenüber einer anti- EGF Therapie Im Bevacizumab Arm cross-over zur 2nd-line Therapie mit Cetuximab bei 41% der Patienten 2/3 der Patiuenten im Bev-arm erhielten keine anti-egf-therapie Overall response rate (primary endpoint not met) 62% 58%.183 Progression-free Heinemann V, et al. ASCO 213 (Abstract No. LBA356) Distribution of mutations in : A new definition New AS mt ~1% Tested Mutations KAS exon 2 wild-type subset KAS EXON 1 EXON 2 EXON 3 EXON wt 4.3% 4.9% KAS mt ~4% AS wt ~5% NAS EXON 1 EXON 2 EXON 3 EXON % 2% % BAF EXON 11 EXON 15 6 % 1% 16% mutations in KAS (exon 3-4) and NAS 3

4 FIE-3: Greater selection of patients further improves OS benefit to 7.5 with cetuximab (AS wt) FIE-3: any AS mutation (mutations in KAS or NAS exons 2, 3 or 4) Overall H=.7 p= = 7.5 Cetuximab + CT () (n=171) Bevacizumab + CT () (n=171) Overall H=9 p= Cetuximab + CT () (n=92) Bevacizumab + CT () (n=86) Cetuximab + CT Bevacizumab + CT p value Overall response rate primary endpoint not met 65.5% 59.6%.32 Progression-free Stintzing S, et al. ECC 213 (Abstract No. LBA17) N = 178 Cetuximab + CT Bevacizumab + CT p value Overall response rate 38% 51.2% 97 Progression-free *Compared with bevacizumab containing regimen Stintzing S, et al. ECC 213 (Abstract No. LBA17) PIME Study: Overall Survival Improved benefit with patient selection by AS Ergebnisoptimierung durch AS-Testung? = Selektion KAS wt (exon 2) = 4.4 mo.2 H=.83 p= Panitumumab + CT (FOLFOX) CT (FOLFOX4) AS wt (KAS and NAS wt) = 5.6 mo.2 H=.77 p= Douillard J-Y, et al. N Engl J Med 213;369: Proportion alive (%) PEAK study AS analysis OS (longer follow-up analysis) WT KAS exon 2 H* =.62 (95% CI,.44.89) P = = 9.9 mo 44 Proportion alive (%) N = 285 WT AS H* =.63 (95% CI,.39 2) P = FOLFOX + Pan Prim. Endpoint = PFS FOLFOX + Bev = 12.4 mo 4 44 FIE-3: OS (KAS wt exon 2 vs AS wt) KAS wt (exon 2) = 3.7 H.77 (95% CI:.62.96) p=17 AS* wt (KAS and NAS wt) = 7.5 H.7 (95% CI:.53.92) p=11 Events n (%) Panitumumab + mfolfox6 (n = 142) Bevacizumab + mfolfox6 (n = 143) Median (95% CI) 52 (37) 34.2 (26.6 N) 78 (55) 24.3 (2 29.2) Karthaus M, et al. EJC 213; 49 (suppl 3):abstract 2262 (and poster). Panitumumab + mfolfox6 (n = 88) Bevacizumab + mfolfox6 (n = 82) Events n (%) Median (95% CI) 3 (34) 41.3 ( ) 4 (49) 28.9 ( ) *Stratified Cox proportional hazards model; No formal hypothesis testing was planned; WT AS, WT KAS & NAS exons 2/3/4; N, not reached Cetuximab + (n=297) Bevacizumab + (n=295) Cetuximab + (n=171) Bevacizumab + (n=171) 1. Heinemann V, et al. ASCO 213 (Abstract No. LBA356) *Wild-type at KAS exon 2, 3 4 and NAS exon 2, 3, 4 2. Stintzing S, et al. ECC 213 (Abstract No. LBA17) 4

5 First-line Therapy According to Patient Group GOUP 1: GOUP 2: GOUP 3: initially metastasis metastases high tumor load or tumor-related symptoms definitively metastases, asymptomatic and less aggressive disease Kann man die Ergeb esectability Symptoms Control Duration of Survival and QoL Intensive therapy according to AS mutation status Schmoll H-J & Sargent D. Lancet 27;37:15 17 TIBE Study Design FIE-3 versus TIBE + Cetuximab vs FOLFOXII + Bevacizumab 58 pts 1st line unresectable stratified by center PS /1-2 adjuvant CT +bev (up to 12 cycles) FOLFOXII+bev (up to 12 cycles) 5-FU/LV +Bev 5-FU/LV +Bev PD FIE-3 TIBE FOLFOXII FOLFOXII + Bev as-wildtyp keine Selektion n O (%) PFS (mo) OS (mo) Grad 3-4 Toxizität - Diarrhoe (%) Neutropenie (%) INDUCTION MAINTENANCE - Febr. Neutrop (%) d-Mortalität (%) 3.2 Heinemann et al. ASCO 213 Falcone ASCO 213 FIE-3 versus TIBE + Bevacizumab FIE-3 + Bev TIBE + Bev TIBE-Studie Effektivität von FOLFOXII + Bevacizumab bei Mutation im KAS- oder BAF-Gen as-wildtyp keine Selektion n O (%) 6 53 PFS (mo) OS (mo) Grad 3-4 Toxizität - Diarrhoe (%) Neutropenie (%) Febr. Neutrop (%) 6-6-d-Mortalität (%) Heinemann et al. ASCO 213 Falcone ASCO 213 Falcone et al., ASCO 213 5

6 Therapie in Abhängigkeit vom AS-Mutationsstatus Cetuximab Panitumumab sensitiv AS-wt 5% AS mut 5% Cetuximab Panitumumab resistent anti-egf Therapie anti-vegf Therapie + Cet FOLFOX + Pan + Bev FOLFOXII + Bev bei gutem AZ 6