Systemtherapie - Mammakarzinom

Transkript

1 Systemtherapie - Mammakarzinom Bayernseminar 2006 Der bayerischen Universitätsfrauenkliniken Wolfgang Janni I. Frauenklinik der Ludwig-Maximilians-Universität München Direktor: Prof. Dr. K. Friese

2 Bausteine der adjuvanten Systemtherapie des Mammakarzinoms Chemotherapie Endokrine Therapie Antikörpertherapie

3 Bausteine der adjuvanten Systemtherapie des Mammakarzinoms Chemotherapie Endokrine Therapie Antikörpertherapie

4 EBCTCG, Lancet 2005, 365:

5 Effekt der Chemotherapie auf das Langzeitüberleben Metaanalyse der EBCTCG Patientinnen < 50 Jahre Rezidivfreies Überleben Gesamtüberleben EBCTCG, Lancet 2005, 365:

6 Effekt der Chemotherapie auf das Langzeitüberleben Metaanalyse der EBCTCG Patientinnen Jahre Rezidivfreies Überleben Gesamtüberleben EBCTCG, Lancet 2005, 365:

7 NCIC CTG MA.5-Studie (Levine): FEC-120 vs. CMF beim nodal-positiven Mammakarzinom CMF klassisch Cyclophosphamid 100 mg/m² p.o. Tag 1-14 Methotrexat 40 mg/m² i.v. Tag FU 600 mg/m² i.v. Tag 1+8 R FEC Cyclophosphamid 75 mg/m² p.o. Tag 1-14 Epirubicin 60 mg/m² i.v. Tag FU 500 mg/m² i.v. Tag 1+8 q4w x 6 Levine et al. J Clin Oncol. 1998;16:

8 Levine: FEC-120 vs CMF Gesamtüberleben 10- Jahres Daten 100 FEC % CMF 58% Gesamtüberleben [%] p=0.047 FEC-120 CMF Zeit (Jahre) Levine et al. San Antonio 2002, Abstr

9 Analyse des Oxford Overview A/E+ vs. CMF: Mortalität gesamt % % % 3.6% (SE 0.8) 68.0% 63.4% 4.6% (SE 1.2) 40 Actuarial estimate and SE: allocated A/E+ Annual death rates Years 0-4 Years 5-9 Years 10+ A/E+ 4.40% (SE 0.12) 3.63% (SE 0.17) 2.87% (SE 0.36) CMF 5.07% (SE 0.15) 3.81% (SE 0.20) 4.16% (SE 0.59) Deaths/woman-years 0 allocated CMF years A/E+ 1246/ / /2233 CMF 1219/ / /1177

10 Randomisierte Taxanstudien in der Adjvuanz CALGB 9344/NSABP B28 (vs. 4xAC) C A P BCIRG 001 (vs. 6 x FA 50 C) D A C PACS 01 (vs. 6 x FE 100 C) F E C D ECTO (vs. 4xA-4xCMF) P A F M C ECOG 2197 (vs. 4 x A 60 C) D A BIG 2-98/Taxit 216 (vs. 4xA/C-3xCMF) D A A/E D F M C Henderson et al. JCO 2003 Mamounas et al. JCO 2005 Martin et al. NEJM 2005 Roché et al. SABCS 2004 Gianni et al ASCO 2005 Goldstein et al ASCO 2005 Crown et al. ASCO 2006 Bianco et al ASCO 2006

11 Randomisierte Taxanstudien in der Adjvuanz CALGB 9344/NSABP B28 (vs. 4xAC) BCIRG 001 (vs. 6 x FA 50C) C A D A C P PACS 01 (vs. 6 x FE 100C) F E C D ECTO (vs. 4xA-4xCMF) 4xCMF) ECOG 2197 (vs. 4 x A 60C) P A D A F M C BIG 2-98/ 98/Taxit 216 (vs. 4xA/C-3xCMF) D A A/E D F M C Henderson et al. JCO 2003 Mamounas et al. JCO 2005 Martin et al. NEJM 2005 Rochéé et al. SABCS 2004 Gianni et al ASCO 2005 Goldstein et al ASCO 2005 Crown et al. ASCO 2006 Bianco et al ASCO 2006

12 Studiendesign CALGB 9344 Intergroup study 0148 (C. Henderson): Studiendesign AC (mg/m 2 ) 60 x 4 nihil Random. 75 x 4 Paclitaxel 90 x mg/m 2 x 4 (+ G-CSF) G

13 CALGB 9344 Henderson et al. Gesamtüberleben % Medianes Follow-up: 69 Monate +2% +3% +6% % am Leben p = 0,01 AC T AC At Risk AC T AC Jahre Henderson et al. JCO 2003

14 Randomisierte Taxanstudien in der Adjvuanz CALGB 9344/NSABP B28 (vs. 4xAC) BCIRG 001 (vs. 6 x FA 50 C) C A D A C P PACS 01 (vs. 6 x FE100C) F E C D ECTO (vs. 4xA-4xCMF) 4xCMF) ECOG 2197 (vs. 4 x A60C) P A D A F M C BIG 2-98/ 98/Taxit 216 (vs. 4xA/C-3xCMF) D A A/E D F M C Henderson et al. JCO 2003 Mamounas et al. JCO 2005 Martin et al. NEJM 2005 Rochéé et al. SABCS 2004 Gianni et al ASCO 2005 Goldstein et al ASCO 2005 Crown et al. ASCO 2006 Bianco et al ASCO 2006

15 BCIRG 001 F = 5-FU 500 mg/m 2 A = Doxorubicin 50 mg/m 2 C = Cyclophosphamid 500 mg/m 2 R q 3 W, 6 Zyklen T = Taxotere 75 mg/m 2 A = Doxorubicin 50 mg/m 2 C = Cyclophosphamid 500 mg/m 2 Dexamethason Prämedikation, 8 mg bid, 3 Tage Prophylaktisch Cipro 500mg bid, Tag 5-14

16 1.0 Up-Date (55 Monate) BCIRG 001 Gesamtüberleben TAC 87% Cumulative Probability N Events HR P-value Stratified Log-Rank TAC FAC 81% 0.0 FAC Survival Time (months)

17 Randomisierte Taxanstudien in der Adjvuanz CALGB 9344/NSABP B28 (vs. 4xAC) BCIRG 001 (vs. 6 x FA 50C) C A D A C P PACS 01 (vs. 6 x FE 100 C) F E C D ECTO (vs. 4xA-4xCMF) 4xCMF) ECOG 2197 (vs. 4 x A 60C) P A D A F M C BIG 2-98/ 98/Taxit 216 (vs. 4xA/C-3xCMF) D A A/E D F M C Henderson et al. JCO 2003 Mamounas et al. JCO 2005 Martin et al. NEJM 2005 Roché et al. SABCS 2004 Gianni et al ASCO 2005 Goldstein et al ASCO 2005 Crown et al. ASCO 2006 Bianco et al ASCO 2006

18 Studienprotokoll PACS 01 Operation Stratifizierung: Zentrum Alter: < or 50 N: 1-3; 4 R 6FEC100: ARM A Fluorouracil 500 mg/m² d1 Epirubicin 100 mg/m² d1 Cyclophosphamide 500 mg/m² d1 6 cycles every 21 days 3FEC100-3 Docetaxel: ARM B 3 Zyklen FEC 100 alle 21 Tage gefolgt von 3 Zyklen Docetaxel 100 mg/m² d1 alle 21 Tage Radiatio bis 4 Wochen nach Chemotherapie Tam x 5 a bei HR+ postmenop. Pat.

19 PACS 01: Gesamtüberleben (5 Jahre) 1.00 Probability Death = (10.0%) 135 (13.5%) 3FEC100-3Docetaxel: 5-year OS = 90.7% 6FEC100: 5-year OS = 86.7% Log-rank unadjusted P-value = Log-rank adjusted P-value = HR (Cox model) = 0.77 [ ], P-value = Time (years)

20 Randomisierte Taxanstudien in der Adjvuanz CALGB 9344/NSABP B28 (vs. 4xAC) BCIRG 001 (vs. 6 x FA 50C) C A D A C P PACS 01 (vs. 6 x FE 100C) F E C D ECTO (vs. 4xA-4xCMF) 4xCMF) ECOG 2197 (vs. 4 x A 60C) P A D A F M C BIG 2-98/Taxit 216 (vs. 4xA/C-3xCMF) D A A/E D F M C Henderson et al. JCO 2003 Mamounas et al. JCO 2005 Martin et al. NEJM 2005 Rochéé et al. SABCS 2004 Gianni et al ASCO 2005 Goldstein et al ASCO 2005 Crown et al. ASCO 2006 Bianco et al ASCO 2006

21 BIG Studiendesign Operable N+ BC Stratification: -Center -Nodes (1-3; >4) -Age (<50; >50) R A N D O M I Z E* Arm A (n=481) 24 weeks Arm AC (n=487) 24 weeks Arm A-T (n=960) 30 weeks Arm AT (n=959) 24 weeks A75 x 4 CMF x 3 AC 60/600 x 4 CMF x 3 A75 x 3 T100 x 3 CMF x 3 AT 50/75 x 4 CMF x 3 A, doxorubicin; C, cyclophosphamide; T, docetaxel CMF: cyclophosphamide 100 mg/m 2 p.o.days 1-14, methotrexate 40 mg/m 2 days 1 & 8, 5-fluorouracil 600 mg/m 2 days 1 & 8 * Unbalanced randomization favouring experimental arms 2:1 over control Crown et al. ASCO 2006 LBA 519 Control Arms Exp arms with similar cumulative A and T doses

22 DFS: Sequentielles A-T vs Kombination AT A T AT Probability A T AT Patients Events 214 (22%) 252 (26%) HR= 0.83 [ ] p= Time (months) Crown et al. ASCO 2006 LBA

23 Taxane in der Adjuvanz Contra Höhere Toxizität Höhere Kosten Überschaubarer Überlebensvorteil Vorteil bei nodalnegativen Patientinnen nicht gesichert Pro Signifikanter Gesamtüberlebensvorteil (vs. FEC) Vorteil in der Größenordnung aller zytostatischen Innovationen

24 Taxane in der Adjuvanz Persönliches Fazit: Taxantherapie Standard bei der nodalpositiven Mammakarzinompatientin Taxan-Sequenztherapie zu bevorzugen Anthrazyklintherapie bei nodalnegativen Patientinnen Studienteilnahme, vor allem bei nodalnegativen Patientinnen

25 NNBC-3 Trial* (AGO, EORTC PBG, GBG) G1 LOW-RISK upa and PAI-1 low and > 35 years No chemotherapy tamoxifen +/- GnRH (if receptor positive) NNBC cm years G2 upa and / or PAI-1 high < 35 years HIGH-RISK Adjuvant chemotherapy Randomization: 6x FE 100 C versus 3x FE 100 C followed by 3x docetaxel (subsequent tamoxifen +/- GnRH, if receptor positive) G3 *PIs: C. Thomssen, Halle (LKP), N. Harbeck, Munich (Germany South)

26 AGO/GBG/NOGGO-Intergroup: GAIN-Studie (German Adjuvant Intergroup N+)

27 AGO-Trial ETC vs. EC T in patients with 4+ lymph nodes Epirubicin Paclitaxel Cyclophosphamide 150 mg/m² 225 mg/m² 2500 mg/m² q2w x 3 q2w x 3 q2w x 3 + TAM R G-CSF (Filgrastim) ± Epoetin-α EC 90/600 mg/m² ( ) Paclitaxel 175 mg/m² + TAM q3w x 4 q3w x 4

28 AGO-Trial ETC vs. EC T Overall survival by therapy 1.0 survival rate Logrank test, p = ETC n = 590, 43 events EC -> T n = 554, 60 events months

29 SUCCESS-Study Design (Simultaneous Study of Docetaxel-Gemcitabine Combination adjuvant treatment, as well as Extended Bisphosphonate and Surveillance-Trial ) An initiative of the ADEBAR-Study Group Study Directors: H. Sommer, M.W. Beckmann, W. Lichtenegger R R Endocrine Treatment: MRD Surveillance 2x2 factorial design of a prospectively randomized open label phase III s High risk N0 and N+ patients n=3.658 pts

30 SUCCESS-Studiendesign Einschlusskriterien* pt1-4, pm0 Axilläre Lymphknotenmetastasen (pn1-3) oder high risk N0 : pt 2 oder ER/PR neg. oder Grading G3 oder Alter < 35 R0-Resektion Weibliche Patientinnen älter als 18 Performance Status 2 ECOG-Scale * Auszug

31

32 Bausteine der adjuvanten Systemtherapie des Mammakarzinoms Chemotherapie Endokrine Therapie Antikörpertherapie

33 Arm 1 Arm 2 NSABP B-31 Control: AC T Arm A Arm B Arm C NCCTG N9831 Investigational: AC T+H = doxorubicin/cyclophosphamide (AC) 60/600 mg/m 2 q 3 wk x 4 = paclitaxel (T) 175 mg/m 2 q 3 wk x 4 = paclitaxel (T) 80 mg/m 2 /wk x 12 = trastuzumab (H) 4mg/kg LD + 2 mg/kg/wk x 51

34 Disease-Free Survival AC TH % AC T 87% 75% 85% 67% N Events AC T AC TH HR=0.48, 2P=3x10-12 Years From Randomization B31/N9831

35 Her2+ (FISH) N+ oder high risk N- N=3222 AC T AC TH TCH BCIRG x AC 4 x Docetaxel 60/600 mg/m mg/m 2 4 x AC 4 x Docetaxel 60/600 mg/m mg/m 2 1 Jahr Trastuzumab 6 x Docetaxel und Cis-/Carboplatin 75 mg/m 2 75 mg/m 2 or AUC 6 1 Jahr Trastuzumab Slamon D., SABCS 2005

36 % krankheitsfrei BCIRG 006 Krankheitsfreies Überleben (DFS) Patienten Ereignisse AC->T 93% 91% 86% AC->TH TCH 86% 80% 77% 84% 80% 73% HR (AC->TH vs AC->T) = 0.49 [0.37;0.65] P< HR (TCH vs AC->T) = 0.61 [0.47;0.79] P= Jahre Slamon D., SABCS 2005

37 BCIRG 006 Mittlere LVEF alle Beobachtungen Pat. TCH LVEF Pat. AC->T 61 AC->TH 205 Pat AC->T (n=1012) Tage AC->TH (n=1040) TCH (n=1029) Slamon D., SABCS 2005

38 HERA TRIAL DESIGN Women with HER-2 2 POSITIVE invasive breast cancer IHC3+ or FISH+ centrally confirmed Surgery + (neo)adjuvant chemotherapy (CT) ± radiotherapy Stratification Nodal status, adjuvant CT regimen, hormone receptor status and endocrine e therapy, age, region Randomization Trastuzumab 8 mg/kg 6 mg/kg 3 weekly x 2 years Trastuzumab 8 mg/kg 6 mg/kg 3 weekly x 1 year Observation

39 Krankheitsfreies Überleben (ITT) Mediane Nachbeobachtung 2 Jahre Patienten (%) Beobachtung 1 Jahr Trastuzumab 6.3% Jahre Ereignisse DFS HR 95% CI p-wert Anz. unter Risiko , 0.76 < Monate seit Randomisierung Smith et al, ASCO 2006 LBA Abstrakt

40 Patienten (%) Gesamtüberleben (ITT) Mediane Nachbeobachtung 2 Jahre Jahr Trastuzumab 80 Beobachtung 2.7% Jahre Ereignisse OS HR 95% CI p-wert Anz. unter Risiko , Monate seit Randomisierung Smith et al, ASCO 2006 LBA Abstrakt

41 Erste Ereignisse (ITT Analyse) Beobachtung (n=1698) Anz. Rezidive (%) 1 J. Trastuzumab (n=1703) Gesamte Anz. Rezidive Fernrezidive Zentrales Nervensystem Lokalrezidiv Kontralaterales MammaCA Zweite nichtmammäre maligne Erkrankungen 321 (18.9) 233 (13.7) 22 ( 1.3) 68 ( 4.0) 9 ( 0.5) 8 ( 0.5) 218 ( 12.8) 152 ( 8.9) 26 ( 1.5) 45 ( 2.6) 7 ( 0.4) 6 ( 0.4) Tod ohne vorausg. Rezidiv 3 ( 0.2) 8 ( 0.5)

42 Erste Ereignisse (ITT Analyse) Beobachtung (n=1698) Anz. Rezidive (%) 1 J. Trastuzumab (n=1703) Gesamte Anz. Rezidive Fernrezidive Zentrales Nervensystem Lokalrezidiv Kontralaterales MammaCA Zweite nichtmammäre maligne Erkrankungen Tod ohne vorausg. Rezidiv 321 (18.9) 233 (13.7) 22 ( 1.3) 68 ( 4.0) 9 ( 0.5) 8 ( 0.5) 3 ( 0.2) 218 ( 12.8) 152 ( 8.9) 26 ( 1.5) 45 ( 2.6) 7 ( 0.4) 6 ( 0.4) 8 ( 0.5)

43 Subgruppe (Anzahl Pat.) Region Exploratorische DFS Subgruppenanalyse (ITT): 1 Jahr Trastuzumab vs Beobachtung (1) Europa, Kanada, SA, Australien, NZ (2438) 161 vs (0.54, 0.81) Asia Pacific, Japan (405) 21 vs (0.31, 0.90) Osteuropa (369) 23 vs (0.32, 0.91) Alter bei Randomisation <35 Jahre (253) 19 vs (0.32, 1.01) Jahre (1508) 89 vs (0.42, 0.70) Jahre (1096) 71 vs (0.52, 0.97) >60 Jahre (544) 39 vs (0.59, 1.41) Menopausenstatus bei Randomisation Prämenopausal (491) 43 vs (0.53, 1.21) Unsicher (1373) 70 vs (0.36, 0.64) Postmenopausal (1535) 105 vs (0.58, 0.97) Nodalstatus Zahl der Ereignisse T vs Beobachting HR (95% CI) Zentral + Südamerika (189) 13 vs (0.45, 2.11) neoadjuvante CT (372) 39 vs (0.43, 1.00) Negativ (1099) 34 vs (0.39, 0.91) 1-3 positive Lymphknoten (976) 50 vs (0.43, 0.87) >4 positive Lymphknoten (953) 95 vs (0.49, 0.83) Alle Patienten (3401) 218 vs (0.54, 0.76) Gesamtergebnis HR

44 Subgruppe (Zahl Patienten) Exploratorische DFS Subgruppenanalyse (ITT): 1 Jahr Trastuzumab vs Beobachtung (2) No. events T vs obs HR (95% CI) Pathologische Tumorgröße Jede (neoadjuvante CT) (372) 39 vs (0.43, 1.00) 0-2 cm (1351) 61 vs (0.47, 0.90) >2-5 cm (1482) 97 vs (0.43, 0.71) >5 cm (171) 20 vs (0.63, 2.06) Hormonrezeptor-Status ER-negativ + PgR-negativ (1627) 126 vs (0.50, 0.78) ER-negativ + PgR-positiv (172) 12 vs (0.34, 1.74) ER-positiv + PgR-negativ (460) 26 vs (0.50, 1.34) ER-positiv + PgR-positiv (984) 46 vs (0.43, 0.93) Histologischer Grad 3 kaum differenziert (2047) 157 vs (0.59, 0.90) 2 mäßig differenziert (1111) 47 vs (0.33, 0.65) Operation des Primärtumors Brusterhaltend (1432) 77 vs (0.44, 0.79) Mastektomie (1968) 141 vs (0.55, 0.84) Vorherige Radiotherapie Ja (2606) 183 vs (0.53, 0.77) Nein (795) 35 vs (0.42, 0.98) Typ der (neo)adjuvanten CT Keine Anthrazykline (202) 12 vs (0.35, 1.62) Anthrazykline, keine Taxane (2310) 132 vs (0.46, 0.71) Anthrazykline + Taxane (889) 74 vs (0.59, 1.10) Alle Patienten (3401) 218 vs (0.54, 0.76) Gesamtergebnis HR

45 Kardiale Sicherheit Anz. Patienten (%) Beobachtung n= Jahr Trastuzumab n=1678 Tod durch kardiale Ursachen Schwere CHF (NYHA III and IV) Symptomatische CHF (II, III and IV) Abnahme der LVEF Trastuzumab-Unterbrechung aufgrund kardialer Probleme 1 (0.1) 0 (0.0) 3 (0.2) 9 (0.5) 0 (0.0) 10 (0.6) 36 (2.1) 51 (3.0) 72 (4.3) Smith et al, ASCO 2006 LBA Abstrakt

46 Trastuzumab - FAZIT ASCO 2006 Trastuzumab nach adjuvanter CT verbessert signifikant das Gesamtüberleben (HR 0.66) von Pat. mit HER2 positiven Mammakarzinom Der DFS-Zugewinn nach 1 Jahr medianem Follow Up bleibt auch nach 2 Jahren medianem Follow Up erhalten Das Risiko der Kardiotoxizität bleibt gering Entspricht gegenwärtigem Vorgehen und Zulassung Patientinnen mit HER2-neu Überexpression (-Amplifikation) und Indikation zur Chemotherapie sollen Trastuzumab (x1a) erhalten Keine Trastuzumabgabe: Mangelnder Nachweis einer HER2-Überexpression Ohne Chemotherapie Sekundär-adjuvant außerhalb von Studien Smith et al, ASCO 2006 LBA Abstrakt

47 Bausteine der adjuvanten Systemtherapie des Mammakarzinoms Chemotherapie Endokrine Therapie Antikörpertherapie

48

49 EBCTCG, Lancet 2005, 365: Endokrine Therapie?

50 Wirkmechanismen Antiöstrogene versus Aromatasehemmer Östrogen Östrogen- Rezeptor Aromatase- Hemmer Androgen Antiöstrogen Östrogenquelle Tumorzelle

51 N Struktur der Anti-Aromatase Wirkstoffe Steroidale Inaktivatoren O O Androgen Substrat O O OH Formestan O CH2 Exemestan O Androstenedion Nicht-Steroidale Inhibitoren N N N N C 2 H 5 N NH 2 O N O H Aminoglutethimid NC Letrozol CN CH 3 NC CH 3 CH 3 Anastrozol CH 3 CN

52 N Struktur der Anti-Aromatase Wirkstoffe Steroidale Inaktivatoren O O Androgen Substrat O O OH Formestan O CH2 Exemestan O Androstenedion Nicht-Steroidale Inhibitoren N N N N C 2 H 5 N NH 2 O N O H Aminoglutethimid NC Letrozol CN CH 3 NC CH 3 CH 3 Anastrozol CH 3 CN

53 Aromatasewirkstoffe in der Adjuvanz Derzeit Daten aus fünf randomisierten Phase III-Studien verfügbar: ATAC: TAM vs. Anastrozol von Beginn an über 5 Jahre MA-17: 5 Jahre TAM vs. 5 Jahre TAM, gefolgt von 5 Jahren Letrozol IES 031: 5 Jahre TAM vs. 2-3 Jahre TAM, gefolgt von 2-3 Jahre Exemestan ABCSG: 5 Jahre TAM vs. 2-3 Jahre TAM, gefolgt von 2-3 Jahre Anastozol BIG 1-98: 5 Jahre TAM vs. 5 Jahre Letrozol 2Jahre TAM, gefolgt von 3 Jahren Letrozol vs. 2 Jahre Letrozol, gefolgt von 3 Jahren TAM

54 Aromatasewirkstoffe in der Adjuvanz Konventionell: 5 a Tam TAM Up-Front: 5 a AI AI Switch: 2-3a Tam, 2-3 a AI TAM AI Extended: 5 a Tam, 5 a AI TAM AI

55 Aromatasewirkstoffe in der Adjuvanz Konventionell: 5 a Tam TAM Up-Front: 5 a AI AI

56 ATAC - Studiendesign Anastrozole 1mg od Postmenopausale Pat. mit invasivem MACA primäre re Therapie* Randomisation 1:1:1 über 5 Jahre Tamoxifen 20mg od Follow-up monitoring, Erhebung NW Trial endpoints Anastrozole 1mg od + + Tamoxifen 20mg od * Surgery + radiotherapy + chemotherapy (Patients may start trial therapy while still receiving radiotherapy) THE LANCET Vol 359 June 22,

57 ATAC - Studie Rezidivfreies Überleben 100 Proportion event free (%) Anastrozole Tamoxifen Combination HR 95.2% CI p-value AN vs TAM Comb vs TAM Time to event (months) THE LANCET Vol 359 June 22,

58 R A N D O M I Z E A B C D BIG 1-98 Design Tamoxifen Letrozole Tamoxifen Letrozole Letrozole Tamoxifen YEARS ASCO 2005

59 BIG 1-98 Krankheitsfreies Überleben (DFS) Jährlich DFS (%) 97,7 97,6 95,1 93,4 90,5 89,0 86,8 84,6 84,0 81,4 Überleben und Rezidivfreiheit (%) No. at risk n HR (95% CI) p ,81 (0,70-0,93) 0,003 Letrozol Tamoxifen Jahre seit Randomisierung BIG 1-98 Collaborative Group, NEJM 353;

60 BIG Rezidivlokalisation Letrozol Tamoxifen p Rezidive (DFS-Ereignisse) 8,8% 10,7% 0,004 Lokal 0,5% 0,9% 0,047 Kontralaterale Brust 0,4% 0,7% 0,125 Regional* 0,3% 0,3% 0,845 Fernmetastasen 4,4% 5,8% 0,006 Zweittumor (nicht Mamma-Ca) 1,7% 2,0% 0,324 Tod ohne Tumor assoziiertes Ereignis 1,4% 0,9% 0,077 Todesfälle 4,1% 4,8% 0,176 Systemische Metastasen** 8,1% 9,6% 0,020 *Regional: Lymphknoten Axilla oder Mammaria interna eingeschlossen ** SDFS: ohne Lokalrezidive und kontralaterale Mammakarzinome BIG 1-98 Collaborative Group, NEJM 353;

61 BIG Rezidivlokalisation Letrozol Tamoxifen p Rezidive (DFS-Ereignisse) 8,8% 10,7% 0,004 Lokal 0,5% 0,9% 0,047 Kontralaterale Brust 0,4% 0,7% 0,125 Regional* 0,3% 0,3% 0,845 Fernmetastasen 4,4% 5,8% 0,006 Zweittumor (nicht Mamma-Ca) 1,7% 2,0% 0,324 Tod ohne Tumor assoziiertes Ereignis 1,4% 0,9% 0,077 Todesfälle 4,1% 4,8% 0,176 Systemische Metastasen** 8,1% 9,6% 0,020 *Regional: Lymphknoten Axilla oder Mammaria interna eingeschlossen ** SDFS: ohne Lokalrezidive und kontralaterale Mammakarzinome BIG 1-98 Collaborative Group, NEJM 353;

62 BIG 1-98 Weitere Studienziele 0,81 0,86 0,83 0,79 DFS OS SDFS DFS (ohne Zweittumor) 0,73 Zeit bis zur Fernmetastasierung 0,72 Zeit bis Rezidiv 0,5 0,75 1,0 1,33 2,0 Favorisiert L Favorisiert T Hazard Ratio (L:T)

63 BIG 1-98 Nebenwirkungen Frakturen Patientinnen Frakturen Patientinnen mit Fraktur Frakturrate (Fraktur/100 Patientenjahren) Letrozol (5,8%) 2,2 Tamoxifen (4,1%) 1,5 Odds ratio, p-wert (L:T) OR 1,44, p = 0,0006 Thürlimann, St. Gallen 2005

64 BIG 1-98 Nebenwirkungen Endometrium Patientinnen Letrozol Tamoxifen Endometriumbiopsien (Patientinnen) Invasives Endometriumkarzinom Invasives Endometriumkarzinom Odds ratio, p-wert (L:T) 74 (1,9%) 288 (7,2%) 6 (0,2%) 15 (0,4%) OR 0,40, p = 0,078 Thürlimann, St. Gallen 2005

65 Aromatasewirkstoffe in der Adjuvanz Konventionell: 5 a Tam TAM Up-Front: 5 a AI AI Switch: 2-3a Tam, 2-3 a AI TAM AI

66 IES 031 Studiendesign Coombes et al, N Engl J Med 350: , 2004

67 Krankheitsfreie Überleben (DFS) % krankheitsfrei überlebende Pat. 100 Exemestan 354 Ereignisse Intend to Treat (ITT) Ende der Therapie Tamoxifen 454 Ereignisse Zeit seit Randomisierung (Jahre) HR = 0,76 95% CI (0,66 0,88) p-wert = 0,0001 % absoluter Unterschied (95% CI) 2,5 Jahre 3,2 (1,6 4,9) 5 Jahre 3,4 (0,1 6,8) R C Coombes et al.: ASCO 2006, Abstract # LBA527

68 Subgruppenanalyse Vorteil Exemestan Vorteil Tamoxifen ER+/unbekannt Nodal negativ (2384) Nodal positiv (2038) Keine vorherige CT (3103) Vorherige CT (1499) ER positiv (4042) ER unbekannt (560) DFS (Adjusted*) HR (95% CI) 0,74 (0,58 0,95) 0,71 (0,59 0,84) 0,74 (0,62 0,89) 0,76 (0,61 0,95) 0,75 (0,64 0,87) 0,79 (0,55 1,14) 0,74 (0,64 0,85) P<0,0001 0,5 0,6 0,8 1,0 1,2 Hazard ratio (95% CI) R C Coombes et al.: ASCO 2006, Abstract # 527

69 Gesamtüberleben (OS) Lebende Patienten (%) Intent to Treat (ITT) Ende der Therapie Exemestan 222 Ereignisse Tamoxifen 261 Ereignisse HR = 0,85 95% CI (0,71 1,02) p-wert = 0, Zeit seit Randomisierung (Jahre) 2,5 Jahre 5 Jahre % absoluter Unterschied (95% CI) 0,8 (- 0,4 1,9) 1,2 (- 1,5 3,9) R C Coombes et al.: ASCO 2006, Abstract # LBA527

70 Aromatasewirkstoffe in der Adjuvanz Derzeit Daten aus fünf randomisierten Phase III-Studien verfügbar: ATAC: TAM vs. Anastrozol von Beginn an über 5 Jahre MA-17: 5 Jahre TAM vs. 5 Jahre TAM, gefolgt von 5 Jahren Letrozol IES 031: 5 Jahre TAM vs Jahre TAM, gefolgt von Jahre Exemestan ABCSG: 5 Jahre TAM vs. 2-3 Jahre TAM, gefolgt von 2-3 Jahre Anastrozol BIG 1-98: 5 Jahre TAM vs. 5 Jahre Letrozol 2Jahre TAM, gefolgt von 3 Jahren Letrozol vs. 2 Jahre Letrozol,, gefolgt von 3 Jahren TAM

71 ABCSG 8 ARNO 95: Studiendesign Primary surgery +/- RTx + TAM 2 years Total patients n=3,224 ABCSG 8 n=2,262 + ARNO 95 n=962 TAM 3 years n=1,606 ANA 3 years n=1,618 Jakesz, SABCS 2004

72 ABCSG 8 Rezidivfreies Überleben Nachbeobachtungszeit 28 Monate Event-free survival (%) TAM ANA 95,8% 92,7% At risk: *Zero point = 2 years after surgery 0 ANA vs TAM p= HR 0.60 [95% CI ] EFS time in years* TAM ANA

73 Aromatasewirkstoffe in der Adjuvanz Konventionell: 5 a Tam TAM Up-Front: 5 a AI AI Switch: 2-3a Tam, 2-3 a AI TAM AI Extended: 5 a Tam, 5 a AI TAM AI

74 MA17 - Studiendesign Randomisation (rezidivfrei) Letrozol 2.5 mg qd* Tamoxifen 5 Jahre adjuvant Primäre Endpunkte: DFS Sekundäre Endpunkte: OS/Toxizität/QOL *n=2575 (efficacy); 2154 (safety) in the letrozole arm. n=2582 (efficacy); 2145 (safety) in the placebo arm. Goss et al., N Engl J Med 349;19 November 6, 2003

75 MA.17 Ergebnisse : Rezidivfreies Überleben Letrozol Women surviving free of breast cancer (%) Number at risk: P = 0, Months Letrozol Placebo Placebo Goss et al., N Engl J Med 349;19 November 6, 2003 I. Frauenklinik der Ludwig-Maximilians- Universität München

76 MA.17 Ergebnisse : Gesamtüberleben Women surviving (%) P = 0, Months after randomization Letrozol Placebo Number at risk: Letrozol Placebo Goss et al., N Engl J Med 349;19 November 6, 2003

77 MA.17 Kohorten nach der Entblindung Median F/U 30 Monate 54 (16 86) Monate Tamoxifen n = Jahre Letrozol n= 2593 Placebo n= Jahre Letrozol (LET) n = 2457 Kein Letrozol (PLAC) n = 613 Letrozol (PLAC-LET) n = Entblindung Ingle et al Goss et al 77

78 Signifikante Unterschiede in den Basis-Charakteristika (Alle p<0.01) Prozent Alter < 70 ECOG = 0 96 PLAC-LET PLAC 78

79 Signifikante Unterschiede in den Basis-Charakteristika (Alle p<0.01) Prozent Nodal negativ Vorherige Chemotherapie PLAC-LET PLAC 79

80 PLAC-LET PLAC 60 Krankheitsfreies Überleben Prozent HR 0.31 (0.18, 0.55 : p <0.0001) Zeit von der Randomisierung (Monate) # At Risk(PLAC-LET) # At Risk(PLAC) 80

81 100 Prozent PLAC-LET PLAC Gesamtüberleben HR 0.53 (0.28, 1.00: p = 0.05) 20 Zeit von der Randomisierung (Monate) # At Risk(PLAC-LET) # At Risk(PLAC) 81

82 Das Panel ist überzeugt, dass die optimale adjuvante Hormontherapie für postmenopausale Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom einen Aromatasewirkstoff als Initialtherapie oder nach Tamoxifentherapie beinhaltet. Winer et al., JCO 2005, 23(3)

83 Take Home Messages Das Verhältnis zwischen Nutzen und Schaden einer Chemotherapie muss sinnvoll sein Taxanbasierte Schemata im Regelfall mit höchstem Nutzen Patientinnen innerhalb von Studien behandeln Der Stellenwert von Trastuzumab in der adjuvanten Therapie wird zukünftig ohne Frage sein, ist aber noch genau zu definieren Endokrine Therapie ist beim hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom effektiv und nebenwirkumsarm, und sollte in der Postmenopause einen Aromataseinhibitor beinhalten