Physiologische Insulinsekretion, Blutglukoseregulation

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1 Felix Weiland Seite 1 von 20 Physiologische Insulinsekretion, Blutglukoseregulation Glykolyse Glucokinase Isomerase Phospho-Frukto- Kinase Keto-Enol- Tautomerie Pyruvatkinase Bilanz: C 6 H 12 O 6 + 2NAD + + 2ADP + 2 PO Pyruvat + 2 NADH H + + 2ATP Ethanol + NAD + Acetaldehyd + 2 NADH H + Lactat +2 NAD + Pyruvat + 2 NADH H + Metformin Anaerobe Glykolyse Transport in Mitochondrien + Gluconeogenese NaDP + /NADPH H + -GG verschiebt sich unter Alkoholeinfluss Antihyperglykämische Wirkung von Alkohol

2 Felix Weiland Seite 2 von 20 Pyruvatkinase als Schlüselenzym: PEP, Fructose-1,6-PP Affinität der Pyruvatkinase ATP, Alanain Affinität der Pyruvatkinase Glucagon camp PKA Phosphorylierung der Pyruvatkinase Affinität Metformin steigert die Fähigkeit von Fructose 1,6-PP zur Modulation der Pyruvatkinase Verstärkung der physiologischen Aktiverung der Pyruvatkinase vermehrte Pyruvat-Bereitstellung unter Metformin Pyruvat als schneller Energieträger in den Leber-Mitochondrien verstärktüber vagale Efferenzen das Sättigungsgefühl Unter Metformin vermehrte Bildung von Pyruvat aus Glycerol-3-P Glycerol-3-P fehlt für Triglyceridsynthese Triglyceride unter Metformin

3 Felix Weiland Seite 3 von 20 Glukoseinduzierte Insulinsekretion Glc Glut-2 Glukokinase phosphoryliert Glc Glc-6-P Glykolyse ATP ATP/ADP-Qotient Schliessung von ATP-abhängigen K-Kanälen Depolarisation Öffnung spannungsabhängiger Ca-Kanäle Ca-Influx (intrazellulär ) Calcium-Calmodulin-Komplex aktiviert Proteinkinasen Aktivierung, Migration und Exozytose von Insulingranula K ATP -Kanäle Vorkommen an β-zellen, Herzmuskeln, glatten Muskeln potentielle Kardiotoxizität der Sulfonylharnstoffe Sulfonylharnstoffe modulieren die Öffnungswahrscheinlichkeit des K-Kanals Glucoseähnliche Wirkung

4 Felix Weiland Seite 4 von 20 Insulin-Rezeptoren Rezeptor-Internalisierung Insulin-Rezeptor-Komplex Internalisierung in das Zellinnere Intrazelluläre Insulinabspaltung + Rezeptor-down-regulation Bindung aktiviert den Rezeptor durch Autophosphorylierung Aktivierung zu intrazellulärer Tyrosinkinase Phosphorylierung von Zielproteinen aktiviert bestimmte Stoffwechselwege Translokation intrazellulärer Reserve-Glucose-Carrier

5 Felix Weiland Seite 5 von 20 Physiologische Insulinwirkungen Verbesserte Glucoseaufnahme Glykolyse, oxidativer Glucoseabbau Erhöhte Glykogenbildung Lipogenese aus Glucose Aufnahme von FFS (über Lipoproteinlipasen) Glucagon erhöht Umwandlung von Protein in Glucose Insulin Hemmung der Triglyceridlipase FFS Hemmung der LDL-Synthese Gesteigerte K+-Aufnahme Wachstumsfaktor (IGF-Wirkung) Dawn-Phänomen Erhöhter Insulinbedarf in den früher Morgenstunden

6 Felix Weiland Seite 6 von 20 Diabetes-Arten Weltweit ca. 150 Mio Patienten, Durchschnittsalter 67J 90-95% der Betroffenen sind TypII-Diabetiker 4-5% der Deutschen betroffen, Dunkelziffer bis 8% Typ 1 juveniler (=jugendlicher) Diabetes, IDDM Inselzellantikörper (= ICA) genetische Veranlagung (=Prädisposition) für die Erkrankung, bestimmte HLA-Strukturen bei fast allen Typ 1-Diabetikern nachweisbar zusätzliche Virusinfektionen tragen zur Entstehung bei: Masern-, Mumpsund Grippeviren Symptome: quälender Durst, häufiges Wasserlassen, Gewichtsabnahme Abgeschlagenheit Wenn ca. 80% der Inselzellen zerstört cave: Remissionsphase bis zu einem Jahr nach den ersten Symptomen honey-moon Phase Sonderformen LADA (latent autoimmune diabetes with adult onset) Sonderform des Typ 1 Diabetes, späterer Eintritt als Typ I Autoantikörper gegen Inselzellbestandteile Häufig als Insulinmangeldiabetes, vor dem 25. Lebensjahr ohne Adipositas MODY (maturity onset diabetes of the young) Genetischer Defekt der B-Zellen Keine Autoantikörper Pankreoperativer Diabetes Bauchspeicheldrüsenentzündung (=Pankreatitis), ausgelöst durch chronischen Alkoholmissbrauch oder Gallensteine Bauchspeicheldrüsengeschwülste (Tumoren), die eine operative Entfernung der Bauchspeicheldrüse erfordern Schwangerschaftsdiabetes

7 Felix Weiland Seite 7 von 20 Typ 2 Wenn >80-90% der pankreatischen B-Zellen zerstört (NIDDM), Altersdiabetes Typ 2a ohne Adipositas Typ 2b mit Adipositas Diabetes-Ursachen

8 Felix Weiland Seite 8 von 20 UKPDS United Kingdom Prospective Diabetes Study Dauer: 20 Jahre, 23 Prüfzentren, >50000 TypII-Patienten Ausschlusskriterien: Mehrere Untergruppen > 65 Jahren Herzinfarkt im letzten Jahr Manifeste KHK, Herzinsuffizienz Vergleich ICT, CT Vergleich Glibenclamd, Metformin, Insulin, Diät Frage: Kardiotoxizität der Sulfonylharnstoffe Nicht klinisch relevant, weil Kanal unter physiologischen Bedingungen Kanal bereits geschlossen Öffnung kardialer K-Kanäle unter ischämischen Bedingungen (Infarkt). Während Infarktsituation reichen tyische Dosierungen nicht aus für einen relevante Schliessung der entsprechenden Kanäle Ergebnis kein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko unter Glibenclamid Cave: Ausschlusskriterien ICT-Patienten hatten eine bessere Blutzuckerkontrolle HBA1c-Werte steigen bei ICT und CT an (Unterschied HbA1c der zwei Gruppen: 0,9%-Punkte) Hypoglykämie und Gewichtszunahme als bedeutendste NW Insulindosis koreliert nicht mit Spätschäden HbA1c korreliert mit Spätschäden (cave: postprandiale Spitzen)

9 Felix Weiland Seite 9 von 20 Diabetische Spätfolgen 60% der Dialysepatienten, 65% der Amputationen 4000 Erblindungen pro Jahr Glucose als Zellgift HbA1c

10 Felix Weiland Seite 10 von 20 Mikroangiopathien 1. Verdickung der Basalmembran der Gefäße + verstärkte Kollagensynthese Limitierte Vasodilatation an betroffenen Gefäßen verstärkter präkapillarer Blutfluss Rheologische Störungen gesteigerte Plättchenaggregation 2. verbrauchtes freiliegendes Endothel Mangel an EDRF Mangel an Heparansulfat Gestörte Ladungsbarriere der Basalmembran Hyperfiltration von Protein Gewebshypoxie Erhöhte Thrombozytenaktivierung 3. Sorbitolbildung bei Hyperglykämie Aldol-Reduktase-Hemmer als therapeutisches Target Quellung von Linse, Basalmembranen etc. durch Sorbitol, Fructose Retinopathie Jährliche Diagnostik, ab 5. Jahr der Erkrankung Verdickung der Basalmembran als primäre Ursache verschlechterte Versorgungslage führt zu Gefäßneubildung Einfluss der IGF-Wirkung Mikroaneurysmen, Glaskörperblutungen Kurzzeitige Erblindung bei großen Blutzuckerschwankungen Langsamer Abbau einer Hyperglykämie bei Augenschäden Laser-Fotokoagulation Neuropathie Gewebe-Sorbitol und Hyperglykämie stören 2nd messenger System über DAG,IP3 PK C Na/K-ATPase Störung der Reizleitung Sensorische und motorische Störungen Taubheitsgefühl Ameisenlaufen Schmerzen in Beinen und Füssen

11 Felix Weiland Seite 11 von 20 EKG-Veränderungen, Thermoregulationsstörungen, Impotenz, Blasendysfunktion Durchblutungsstörungen, schlechte Wundheilung und Schmerzempfindung Diabetischer Fuß Becaplermin-Gel (thrombozytärer Wachstumsfaktor bei diab. Fuß) α-liponsäure als Infusion bei diab. Neuropathie Nephropathie Progressive Schädigung der Nierenglomerula und der versorgenden Gefäße Senkung der Nierenschwelle Mikroalbuminurie als wichtigster Indikator Cave: Diabetiker-Schokolade, Wechselwirkung antidiabetischer Pharmaka Diabetische Ketoacidose Bei absoluten Insulinmangel Vermehrte Lipolyse, Proteinabbau zu Ketonkörpern (Aceton) Zu 30-50% tödlicher Verlauf Lactatacidose Hypoglykämie Makroangiopathie (Insulinallergie)

12 Felix Weiland Seite 12 von 20 Insuline Physiologisches Insulin Sekretion posthepatisch unter Umgehung des first-pass Circadiane Rhytmik Humaninsulin Tierische Insuline dead in bed Syndrom nach Umstieg von tierischem Insulin auf Humaninsulin

13 Felix Weiland Seite 13 von 20 Insulin glargin Insulin-Analoga Basische As erhöhen den IEP stabilere Hexamerbildung in der Subcutis crystal contact engineering Ausfällung bei neutralem ph der Subcutis Bei Umstieg auf Lantus Dosisreduktion um 20% Steady-state nach 3-4 Tagen Applikation ca. 22:00 abends Weniger schwere Hypoglykämien während der Nachtzeit Einziges Basalinsulin als klare Lösung!, nicht mischbar mit anderen Insulinen Weniger interindividuelle Schwankungen Strukturveränderung bewirkt 6-8fach erhöhte IGF-Wirkung Höhere Inzidenz von Retinophatien unter I. glargin umstritten Schmerzen an der Einstichstelle (6% vs 0,3%), Lipodystrophie

14 Felix Weiland Seite 14 von 20 Insulin aspart, Lispro SEA entfällt Klare Trennung zwischen prandialer und basaler Insulinsubstitution Weniger Zischenmahlzeiten erleichtern die Diät Humalog Mix für die konventionelle Therapie als Mischinsulin (NPH) Veränderte IGF-Wirkung Weitere Verzögerungsinsuline Zink-Retardierungen NPH Zinkzusatz führt zu amorphen Ausfällungen bei neutralem ph Neutrales Protamin Hagedorn bis zum isophanen Verhältnis, so dass weder Insulin und Protaminsulfat im Überschuss vorliegen Zusatz bewirkt Kristallisation

15 Felix Weiland Seite 15 von 20 Orale Antidiabetika Sulfonylharnstoffe K-Kanal-Schliesser, Insulinsekretagoga NW: Gewichtszunahme Wearing-off-Effekte Repaglinide, Nateglinide Schneller Wirkungseintritt Adaption der Einnahme an die Ernährung Kappung postprandialer Spitzen Glucoseabhängige Wirkung postuliert Bei manifestem Diabetes TypII kaum wirksam Metformin Acarbose, Miglitol Verhinderung der enteralen Glucoseaufnahme NW: Flatulenz, Diarrhoe Bei manifestem Diabetes kaum wirksam Fast nur als add-on-therapie einsetzbar

16 Felix Weiland Seite 16 von 20 Rosiglitazon, Pioglitazon Erste Arzneistoffe, die direkt auf DNA-Ebene eingreifen PPAR-gamma-Agonisten bewirken Genaktivierung Glut2, Insulinwirkung Transkripion Glucose- und Fettstoffwechsel regulierender Proteine Periphere Insulinresistenz Insulinsensitizer alleine können keine Hypoglykämien auslösen Zulassung nur für die Kombinationstherapie Verbesserung der Blutfettwerte: HDL, LDL, FFS NW: Hepatotoxizität? Hypotone Nebeneffekte? Gewichtszunahme Ödeme KI: Herzinsuffizienz (NYHA III-IV) Alkoholiker Kombinationstherapie mit Insulin

17 Felix Weiland Seite 17 von 20 CT Zwei mal täglich Mischinsulin (morgens + abends) ICT 3 mal täglich Normalinsulin präprandial nach Blutzuckerkontrolle 1-2 mal täglich Basalinsulin (v.a. abends) Anpassung der Insulindosis an Ernährung, äußere Einflüsse Glykogener Index spielt eine untergeordnete Rolle Vermehrte schwere Hypoglykämien im Vergleich zu CT Schulung notwendig Typ I und jüngere Typ II - Diabetiker

18 Felix Weiland Seite 18 von 20 CSII Kontinuierliche subkutane Insulininfusion Basalrate + Bolus Gerne U40-Insuline, Lispro

19 Felix Weiland Seite 19 von 20 Praktikum Normwert mg/dl Diabetiker: 2Messwerte über 120mg/dl als Nüchternwert mg/dl postprandial stoffwechselgesund: Insulinresistenz: ca. 0,6-0,7 IE Insulin/kg KG (ca. 40Einheiten) 2-3 IE/kg KG empfohlen ca BE/d mit 55% KH entsprechend DGE 1BE = 1 Scheibe Brot 1 Apfel 1 Banane 1 Glas Milch 1 Fl. Pils 0,1l Orangensaft Aufgabe 4.1; 4.2 Mahlzeit Uhrzeit Was und Wieviel BE/Mahlzeit Insulin (4.2) :00 1 Apfel 1 06:30 8A/16B 9:00 2 Scheiben Brot 3 25g Diätmarmelade 13:00 Pizza 4 12:30 8A/16B 16:00 Banane 2 Orangensaft 18:00 20g Schokolade 1 20:00 250ml Milch 30g Vollkornbrot 50g Magerkäse 30g Kartoffelchips 23:00 60g Kartoffelchips :30 5A/10B

20 Felix Weiland Seite 20 von 20 Aufgabe 4.3 Pumpe Basalrate I: IE/h von bis Uhr Basalrate II: IE/h von bis Uhr Altinsulin IE um: Uhr Altinsulin IE um: Uhr Aufgabe 4.4 Beurteilung und Vergleich der Einstellungen Aufgabe 4.5 Physiologische Regulation Aufgabe 4.6/ 4.7 gestrichen Aufgabe 5.1 Pumpenausfall Empfehlung: Wecker, regelmäßige Blutzuckermessung Ersatzpumpe, Ersatzpen Sehr kleine Nachtmahlzeit, zum Arzt Aufgabe :00 BE: 14:30 BE: 21:00 BE: Aufgabe 6.3; 6.4 Uhrzeit Altinsulin Basalinsulin