Eisenüberladung Diagnostik und Therapie

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1 Eisenüberladung Diagnostik und Therapie PD Dr. Wolfgang Korte Leitender Arzt IKCH Kantonsspital St. Gallen / Schweiz Fon Fax wolfgang.korte@ikch.ch

2 Pathophysiologie angeborene Veränderungen Fe-Metabolismus erhöhte enterale Fe-Absorption vermehrte parenterale Fe-Zufuhr schlussendlich Fibrose und Organdysfunktion Zirrhose Kardiomyopathie Diabetes Hypogonadismus

3 Hereditäre Hämochromatose Autosomal rezessive Erkrankung, CAVE Kombination mit sekundärer Eisenüberladung möglich "Hämochromatose Gen (HFE)" häufigste einzelne Gen-Veränderung (~ 10-20% Heterozygote in Mitteleuropa)

4 Hereditäre Hämochromatose 1/250 1/300 Kaukasier sind homozygot 60-93% mit klinischer Hämochromatose homozygot für C282Y Compound Heterozygotien (z.b. C282Y / H63D) mit Eisenüberladung und klinischer Symptomatik bekannt

5 Eisen Zufuhr netto Absorption 2-3 mg/tag, d.h. rund 700 bis 1100 mg / Jahr mehr bei zusätzlicher Zufuhr / zusätzlichen RF klinische Manifestation ab ~ 15 g bei Auftreten der klinischen Manifestation ist ein Organ-Schaden bereits gesetzt

6 Klinisches Bild moduliert durch Alter Geschlecht enterale Eisen-Zufuhr Alkohol Blutverlust, erhöhter Umsatz (Menstruation, SS) andere, "unbekannte" Faktoren Alkohol Abusus und virale Hepatitiden beschleunigen Manifestation klassiche Klinik: "Bronzediabetes" bei Zirrhose

7 Natürlicher Verlauf der typischen, unbehandelten Hämochromatose Erhöhte Transferrin-Sättigung Manif.. Toxizität Leberfibrose -zirrhose Erhöhter Leber-Eisengehalt Ca. 20% aller weiblichen und 50% aller männlichen homozygoten Merkmalsträger Erhöhte Fe-Absorption Jahre

8 "Reversible" Manifestationen Herz: Kardiomyopathie, Überleitungsstörungen Leber: Schmerzen, Transaminasen, Hepatomegalie Haut: "bronzing" (Melanin), Grau-Pigmentierung (Fe- Ablagerung) Infektionen (Vibrio vulnificus, Listeria monocytogenes, Pasteurella pseudotuberculosis)

9 "Irreversible" Manisfestationen Leber: Zirrhose, HCC Pankreas: Diabetes mellitus (30-60%) Hypophyse, Genitalien, Schilddrüse: sekundärer / primärer Hypogonadismus, Hypothyreose Gelenke: Arthropathie in MCPs (20-70%), Pseudogicht

10 Frauen & Hämochromatose Homozygotie Frequenz ident zu Männern Symptomatische Erkrankungen ca. 10x seltener als bei Männern Manifestation tritt später auf Menstruation, SS, Geburten höhere Fe-Zufuhr / Aufnahme bei Männern

11 Diagnose Kombination verschiedener Kriterien Klinik Labor Bildgebung evt. Histologie erhöhte Transferrin-Sättigung >45% Ferritin-Erhöhung MRI Leber "Gold Standard" Leber-Biopsie, sehr selten nötig

12 Diagnose - Caveats erhöhte Transferrin-Sättigung >45% nur zuverlässig bei Nüchtern Blutentnahme (! ) Transferrin negatives Akutphase-Protein: während Akutphase Sättigung evt. falsch hoch Sättigung >45% auch bei "nicht HH" Fe-Überladungs- Syndromen (trotzdem evt. Behandlungsbedarf!) Ferritin-Erhöhung Akut Phase Protein, Tumor assoziierte Erhöhungen akuter Leberschaden

13 Diagnose Caveats Fortsetzung HFE abhängige Eisenüberladungssyndrome möglicherweise nur der kleinere Teil MRI Leber verschiedene Methoden keine Routine "Gold Standard" Leber-Biopsie Komplikationen

14 Verteilung der Transferrinsättigung Homozygote Mutation Heterozygote Mutation F M F M Keine Mutation mod. nach Kushner Transferrinsättigung (%)

15 Busselton Studie 3011 unverwandte weisse Probanden (Australien): Transferrinsättigung, HFE C282Y Patienten mit heterozygotem HFE C282Y oder persistierender Eisenüberladung: HFE H63D Kontrolle nach 4 Jahren ( ) Olynyk et al. NEJM, 1999,341,718

16 Busselton Studie: HFE - Genotyp und Transferrin-Sättigung > 45 % Genotyp Trf-Sättigung > 45% Ferritin > 300 µg/l N = wt/wt (13%) C282Y/wt (13%) C282Y/H63D (34%) C282Y/ C282Y 16 15* 16 8 (50%) * + 1 Patient mit bekannter HC und Transferrin-Sättigung von 43 % Olynyk et al. NEJM, 1999,341,718

17 HFE-HH und differentielle Klinik Bulaj Z et al. N Engl J Med 2000,343,1529

18 HFE-HH und differentielle Klinik Bulaj Z et al. N Engl J Med 2000,343,1529

19 Hämochromatose ohne HFE-Mutation Jacolo et al. BLOOD 2004,103,2835

20 Hämochromatose ohne HFE-Mutation Wallace et al. BLOOD 2002,100,692

21 Genetische Untersuchung kurzer Arm des Chrosom 6 Punktmutationen C282Y, H63D, (S65C) aus Vollblut (EDTA) Einverständnis zwingend Beratungsangebot zwingend

22 Screening Populations Screening bisher nicht indiziert bisher nicht empfohlen zuwenig klare Daten zu Krankheitsassoziation / -häufigkeit Studien unterwegs Screening empfehlenswert bei chronischer Lebererkrankung Symptomen die mit Eisenüberladung assoziiert sein können positiver Familienanamnese

23 Behandlung Prophylaxe wo möglich Vermeidung von zusätzlicher Fe-Gabe Vermeidung von Alkohol, Nikotin Cave Infektmöglichkeiten (v.a. Verarbeiten roher Fische) bei definierter Überladung und / oder symptomatischer Erkrankung raschest möglich Aderlass oder Erythrapherese aber: CAVE kardio-renales Syndrom, v.a. wenn nicht HH bei unvermeidbarer Fe-Zufuhr: Fe Chelatoren, früh

24 Eisenüberladung Aderlass Entnahme von ml Vollblut entfernt rund 250 mg Eisen pro Sitzung kurzfristige repetierte Kontrolle bis zur nachgewiesenen Eisendepletion

25 Eisenüberladung Aderlass (Forts.) Ziele (Faustregeln) Hämoglobin > g/l MCH und MCV unterer Grenzwert Ferritin ~ 20 µg/l Entfernung von von relevanten Mengen kann u.u. Monate beanspruchen, keep going! Erhaltung ca. alle 2 3 Monate Effizienz der Eisenentfernung?

26 The FeAST Study Studienbeginn: Ferritin 122 µg/l Kontrollgruppe, 121 µg/l Interventionsgruppe Studienende: Ferritin 120 µg/l Kontrollgruppe, 80 µg/l Interventionsgruppe Zacharski et al., JAMA 2007,297,603

27 The FeAST Study Zacharski et al., JAMA 2007,297,603

28 The FeAST Study Studienbeginn: Ferritin 122 bzw. 121 µg/l in Kontroll- / bzw. Interventionsgruppe nach Intervention (6 Jahre): Ferritin 120 bzw. 80 µg/l Zacharski et al., JAMA 2007,297,603

29 FeAST neue Krebserkrankungen

30 FeAST Krebssterblichkeit

31 Verbessert die Eisenreduktion die Sterblichkeit? Chelation bei MDS 1.00 Survival Distribution Function Median : 120 std versus 69 months (low)(p< 0.001) Standard/High Chelation 0.25 Low Chelation No chelation Diagnosis to Death Time (Months) ASH07 - Blood, vol. 110, issue 11, Nov 16, abstract Courtesy of C.Rose and GFM

32 Eisenüberladung Zusammenfassung Patienten mit potentiellen Symptomen untersuchen Sättigung nüchtern bestimmen, > 45% verdächtig Ferritin ist ein Akute-Phase-Protein die klassische Hämochromatose ist häufig (aber nicht immer!) C282Y homozygot nicht alle klassischen Hämochromatosen zeigen HFE Mutationen

33 Eisenüberladung Zusammenfassung Eisenmetabolismus wird durch viele Mechanismen kontrolliert es gibt keine aktive Fe-Ausscheidung Hämochromatose fängt früh an also auch die Behandlung der "gesunde" Ferritin-Wert bleibt zu bestimmen (FeAST) Eisen-Entfernung kann zu einem survival benefit führen