Bewertung des Zusatznutzens - aus Sicht der Onkologen

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Clara Gerber
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1 Bewertung des Zusatznutzens - aus Sicht der Onkologen Klinik für f H Wolf-Dieter Ludwig HELIOS Klinikum Berlin-Buch Buch r Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie

2 AkdÄ in der Bundesärztekammer HELIOS Klinikum Berlin-Buch Buch

3 Medikamentöse Tumortherapie: Status quo demographische Entwicklung großer Bedarf an echten Innovationen/Therapieverbesserung (enorme) Fortschritte in der molekularbiologischen Forschung > 800 neue Arzneimittel (ca. 180 Firmen) in klinischer Prüfung Zulassungsgeschwindigkeit neuer Arzneimittel/Orphan Drugs zahlreiche neu zugelassene, sehr teure Arzneimittel Erkenntnisse zu(r) ) Wirksamkeit/Risiken u. Nutzen neuer Arzneimittel in der Onkologie nicht ausreichend (Zeitpunkt der Zulassung, aber auch danach) personalisierte Medizin in der Onkologie mehr Vision als Realität Definition des medizinischen Standards häufig h nicht möglichm

180 Firmen) in klinischer Prüfung Zulassungsgeschwindigkeit neuer Arzneimittel/Orphan Drugs zahlreiche neu zugelassene, sehr teure Arzneimittel Erkenntnisse

5 Raise standards for preclinical research * Ergebnisse präklinischer Forschung nicht reproduzierbar: nicht geeignete Zelllinien/Tiermodelle falscher Eindruck von Wirksamkeit in vivo Möglichkeit, negative/unsichere Ergebnisse zu publizieren (PubMed etc.) nur 6/53 Studienergebnisse reproduzierbar! Gelegenheit, unethisches Verhalten zu diskutieren ohne negative Konsequenzen Dialogbereitschaft zwischen Ärzten, Wissenschaftlern, Selbsthilfegruppen und Patienten (finanzielle) Unterstützung neuer (prä-)klinischer Modelle, auf Biomarkern basierender aussagefähige Studiendesigns.. Begley CG & Ellis LM

Gelegenheit, unethisches Verhalten zu diskutieren ohne negative Konsequenzen Dialogbereitschaft zwischen Ärzten, Wissenschaftlern, Selbsthilfegruppen

6 Orphan Drugs, Accelerated Approvals and Cancer Overlap * FDA: N=30; among them N=8 for cancer {N=7 orphan drugs} Biomarker N=5 EMA: N=22; among them N=7 for cancer *Mullard A: 2012; 11:91-4

7 Auswertung 12/ / neue Wirkstoffe, 47 neue Indikationen accelerated regular approval: : 26/47 beschleunigte Zulassung ( ) basierend auf: einarmigen Studien N=28 (Indikationen; RR) RCTs N=19 (RR, DFS, PFS) beschleunigte reguläre Zulassung N=26; Median 3,9 J. beschleunigte Zulassung nicht umgewandelt N=21 Gründe: Studien nicht beendet (N=14), derzeit Review FDA (N=4) Marktrücknahme N=3 (nach 10 bzw. 2,4 J.)

(RR, DFS, PFS) beschleunigte reguläre Zulassung N=26; Median 3,9 J.

8 Important cancer approval endpoints Regulatory evidence, Study design, Advantages/Disadvantages Overall survival Symptom endpoints (patient-reported outcomes) Disease-free survival Objective response rates Complete response Progression-free survival {Clinical benefit}

endpoints (patient-reported outcomes) Disease-free survival

10 EPARs: : neue Wirkstoffe; 24 Zulassungserweiterungen Biomarker bei 10 Wirkstoffen/Zulassungserweiterungen {EMEA 2008: 6 Biomarker bei 26 neuen Wirkstoffen; } 45 pivotal trials ; nur eine Studie in 35/39 Zulassungen Design der klinischen Studien: offene RCTs N=27, doppeltblinde N=17, offene einarmige Studie N=1 Endpunkte: OS N=10, DFS N=4, PFS N=22, OS+PFS 2, 2 EFS N=1, RFS N=1, RR N=1, CR N=1, molekulares bzw. zytogenetisches Ansprechen N=2 Vergleichstherapie: Wirkstoff vs. Placebo/BSC N=19

bei 26 neuen Wirkstoffen; 2000-2007} 45 pivotal trials ; nur eine Studie in 35/39 Zulassungen Design der klinischen Studien: offene

11 Orphan medicinal products: 10 years of experience* N=64 (June( 1, 2011) 53% *

12 Bevacizumab + IFN-α: : ca /Monat Sunitinib Sorafenib (O) Pazopanib Axitinib Temsirolimus (O) Everolimus (O) ca /Monat Vom therapeutischen Nihilismus zur zielgerichteten Therapie beim Nierenzellkarzinom? VEGF VEGFR Sorafenib 3 Anti-VEGF: Bevacizumab Rezeptor-Autophosphorylierung Aktivierung von Ras/Raf/MEK/ERK 2 Sunitinib Sorafenib Aktivierung von PI3K/Akt/mTOR Tumorzell-Proliferation + Apoptose - Neovaskularisation + PDGF PDGFR Temsirolimus VEGFR = Vascular Endothelial Growth Factor Receptor; PDGFR = Platelet-derived Growth Factor Receptor 1 Pazopanib Everolimus ; 43:17-21

VEGF VEGFR Sorafenib 3 Anti-VEGF: Bevacizumab Rezeptor-Autophosphorylierung Aktivierung von Ras/Raf/MEK/ERK 2 Sunitinib Sorafenib Aktivierung von

13 Vom therapeutischen Nihilismus zur zielgerichteten Therapie beim Nierenzellkarzinom? Wird für f r ein Arzneimittel ein Wirksamkeitsnachweis für f r die Behandlung einer seltenen Erkrankung.. erbracht, ist dies als Zusatznutzen in diesem Anwendungsgebiet anzuerkennen. Es ist regelmäß äßig davon auszugehen, dass es für f r die Behandlung dieser Erkrankung keine therapeutisch gleichwertige Alternative gibt. ÄAntrag Nr : Zusatznutzen ist zu belegen, wenn der GKV-Umsatz in 12 Monaten 50 Mio. erreicht.

. erbracht, ist dies als Zusatznutzen in diesem Anwendungsgebiet anzuerkennen.

14 AMNOG frühe Nutzenbewertung 35a SGB V onkologische Wirkstoffe Abirateronacetat Axitinib Cabazitaxel Eribulin Ipilimumab Ruxolitinib Tegafur, Gimeracil, Oferacil Vandetanib Vemurafenib

15 CRPC

18 Neue Arzneimittel Basis: EPAR - Indikation - Bewertung - Pharmakologie/klinische Studien - UAWs - Interaktionen/Kontraind. - Anwendung bei bes. Pat.gruppen - Dosierung und Kosten

20 Median 12,7 versus 15,1 Monaten

22 Morbidität: Schmerz (PPI Score): OR 0,94 [0,70; 1,25] gesundheitsbezogene Lebensqualität: im Dossier keine verwertbaren Daten Neutropenien und UE signifikant häufiger unter Cabazitaxel

23 Cabazitaxel: offene Fragen (Auswahl) Ergebnisse repräsentativ für CRPC? Ergebnisse (26 Länder, repräsentativ ECOG 90% 0/1, für Alter, H+D-R-PC <? (26 50%Schmerzen) Länder, ECOG 90% 0/1, <50%Schmerzen) Ergebnisse bisher nirgendwo reproduziert (Nur eine hochselektive Phase III Studie ) (nur eine hochselektive Phase III Studie ) Ist diese Therapie bei bei hoher hoher Toxizität Toxizität in einer einer geriatrisch-komorbiden Population geeignet? geriatrisch-komorbiden Population geeignet? Warum keine Lebensqualitäts-Messung?? (Vorbild: Ian Tannock NEJM 2004 Docetaxel) (Vorbild: Ian Tannock NEJM 2004 Docetaxel)

24 Zulassung Positive Opinion EMA Tag O Winapo Lauer Taxe AMNOG frühe Nutzenbewertung 35a SGB V: EPAR Die ersten sechs Monate 3 Monate IQWiG-Nutzenbewertung, Dossier Hersteller Versendung mit Fragenkatalog an AG -> Erstellung SN 6 Monate G-BA Beschluss Frühe Nutzenbewertung (3 Mo) Schriftl. SN (3 Wo) Beschlussfassung Wirkstoff-Auswahl Anfrage Experten, Prüfung IKs Bildung AG AkdÄ Neues Arzneimittel, Versand mit Literatur an AG 3 Monate + 3 Wo Einreichung AkdÄ-SN beim G-BA ca. 5 Monate mündliche Anhörung beim G-BA

25 Cabazitaxel: Bewertung im Kontext der AMNOG Evaluation SANOFI IQWIG AkdÄ NICE EMA HSR LBI DGHO Seiten 86 Seiten 15 Seiten Seiten Seiten 16 Seiten 7 Seiten

27 AMNOG frühe Nutzenbewertung 35a SGB V AkdÄ-Stellungnahme (SN) Inhaltliche Fragen, zu denen sich die AkdÄ in ihren Stellungnahmen regelmäßig äußert: Studiendesign und Population Endpunkte Subpopulationen therapeutischer Stellenwert zweckmäßige Vergleichstherapie Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens

28 AMNOG frühe Nutzenbewertung 35a SGB V IQWiG vs. AkdÄ vs. G-BAG

33 Haben Sie heute Abend schon etwas vor? Alternative: Live-Chat mit Experten Dr. C. RüsselR Aktuelle Therapiemöglichkeiten des CRPC

35 Antiandrogene Wirkungen: Abirateron, Enzalutamid Ryan & Tindall: J Clin Oncol 39: (2011)

36 10,9 Monate 14,8 Monate

37 Nebenwirkungen: Abirateron versus Placebo

38 et al.

39 Antiandrogene Wirkungen: Abirateron, Enzalutamid Ryan & Tindall: J Clin Oncol 39: (2011) Enzalutamide

40 13,6 Monate 18,4 Monate

41 Enzalutamide 18,4 mo

42 einige offene Fragen /Studienkonzepte beim CRPC primäre Therapie mit Doce-, Cabazitaxel; Abirateron, Enzalutamid? Fortsetzung der medikamentösen Kastration mit einem LHRH-Analogon? head-to-head Vergleich Cabazitaxel vs. Abirateron in der sekundären Therapie Stellenwert von Enzalutamid?.

43 .. und rationaler Anwendung neuer Wirkstoffe

44 Ausblick

45 Kefauver-Harris Amendments

46 Rolle und SN AkdÄ eingereichte SN

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