Ist der Vergleich verschiedener Studien zur Wirksamkeit von Biologika bei Patienten mit rheumatoider Arthritis möglich?

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1 Z Rheumatol 2011 DOI /s Springer-Verlag 2011 K. Krüger 1 B. Hellmich 2 A. Rubbert-Roth 3 U. Müller-Ladner 4 A. Kielhorn 5 1 Praxiszentrum St. Bonifatius, München 2 Medizinische Klinik, Kreiskrankenhaus Plochingen 3 Klinik I für Innere Medizin, Universitätsklinik Köln 4 Kerckhoff-Klinik GmbH, Lehrstuhl für Innere Medizin, Schwerpunkt Rheumatologie, Abt. Rheumatologie und Klinische Immunologie, Justus-Liebig-Universität Gießen, Bad Nauheim 5 Roche Pharma AG, Grenzach-Wyhlen Ist der Vergleich verschiedener Studien zur Wirksamkeit von Biologika bei Patienten mit rheumatoider Arthritis möglich? Mixed treatment comparison als neuer Ansatz zum indirekten Vergleich klinischer Studien Die Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronisch entzündliche Erkrankung, die zu schmerzhaften und geschwollenen Gelenken mit Einschränkungen der Bewegung und fortschreitender Zerstörung der Gelenke führt sowie eine Vielzahl von systemischen Manifestationen beinhalten kann. Ohne Behandlung kommt es bei den meisten Patienten zu schweren Beeinträchtigungen mit Verlust sozialer und häufig auch finanzieller Selbständigkeit. Ziel der Therapie ist es, die Progression der Erkrankung aufzuhalten und eine dauerhafte Krankheitsremission zu erreichen, wobei sich dieses Ziel in früheren Stadien der Erkrankung häufiger erreichen lässt als bei länger bestehender RA [1]. Für die Behandlung steht mittlerweile eine Reihe hoch wirksamer Substanzen zur Verfügung, wie synthetische und biologische krankheitsmodifizierende Antirheumatika ( disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDs). Patienten, die synthetische DMARDs nicht vertragen oder auf diese nicht ausreichend ansprechen (DMARD-IR), werden häufig zusätzlich mit einem Biologikum zusätzlich zum biologischen DMARD (Biologikum) behandelt. Die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) wie auch die meisten internationalen Fachgesellschaften empfehlen den Einsatz von Biologika nach erfolgloser Therapie mit 2 Standard-DMARDs allein oder in Kombination [1, 2, 3]. Derzeit sind 9 Biologika aus 5 Substanzklassen für die Behandlung von DMARD-IR- Patienten mit RA zugelassen: F 5 TNF-alpha-Blocker (, Certolizumab pegol,, Golimumab, und ), F 1 Interleukin-1-Rezeptorantagonist (Anakinra), F 1 selektiver Modulator der T-Zell-Kostimulation (Abatacept), F 1 CD20-Antikörper (Rituximab), F 1 Interleukin-6 (IL-6)-Rezeptor-Blocker (Tocilizumab). E Aufgrund des breiten Angebots stellt sich die Frage, ob es in Wirksamkeit und Verträglichkeit der verschiedenen Therapiemöglichkeiten signifikante oder praxisrelevante Unterschiede gibt. Eine evidenzbasierte personalisierte Therapie, also eine Auswahl der für den individuellen Patienten geeigneten Behandlungsform anhand bestimmter präziser prädiktiver klinischer Parameter oder Laborbefunde ist bis auf wenige Ausnahmen wie Rheumafaktorpositivität bei Rituximab derzeit noch nicht möglich. Darüber hinaus hat sich aufgrund der erweiterten therapeutischen Möglichkeiten in den letzten Jahren die Patientenpopulation sowohl in der klinischen Praxis als auch in klinischen Studien geändert. Die Patienten werden häufiger in früheren Stadien der Erkrankung behandelt oder die Progression der Erkrankung konnte aufgrund der neueren therapeutischen Möglichkeiten verzögert werden. Die Patientenpopulationen in früher durchgeführten Studien unterscheiden sich deutlich von den Patientenpopulationen in modernen Studien. Dies erschwert vergleichende Betrachtungen zusätzlich. Vergleich der Wirksamkeit verschiedener Therapieprinzipien Head-to-Head-Studien Die für die Zulassung entscheidenden Phase-III-Studien sind auf den Nach- Zeitschrift für Rheumatologie

2 Med. A Med. A Plazebo 10% 10% 5% 5% Wahrscheinlichkeit des Ansprechens relativ zu Plazebo: 2,0 weis der Wirksamkeit und Sicherheit als Zusatztherapie zu einer Standardtherapie und im Vergleich zu Plazebo ausgelegt. Der Vergleich erfolgt daher in der Regel gegen eine ältere Standardtherapie, nicht jedoch gegen eine moderne Therapie mit Biologika. Die sog. Headto-Head-Studie als randomisierte, möglichst doppelblind durchgeführte klinische Studie ist die beste Methode, um die Wirksamkeit verschiedener Arzneimittel oder Therapieformen direkt miteinander zu vergleichen. Eine solche klinische (randomisierte) Studie würde Aussagen zur vergleichenden Wirksamkeit in gleichen Patientenpopulationen ermöglichen [4]. Um alle derzeit für die Behandlung von Patienten mit RA zur Verfügung stehenden Biologika miteinander zu vergleichen, müsste jedoch eine sehr aufwendige Studie mit mindestens 6 Armen und einer hohen Patientenzahl durchgeführt werden. Eine solche Studie würde zudem mehrere Jahre dauern; in der Zwischenzeit kann sich das Spektrum der zur Therapie verfügbaren Produkte bereits wieder geändert haben. Die Verblindung der subkutanen und intravenösen Applikationsformen wäre zudem sehr anspruchsvoll. Bislang gibt es nur eine randomisierte kontrollierte Studie, in der 2 Biologika (Abatacept, ) gleichzeitig untersucht wurden; sie wurden jedoch nicht direkt miteinander verglichen, sondern nur jeweils gegen Plazebo [5]. Med. C Med. B Med. B Plazebo 13% 4% Wahrscheinlichkeit des Ansprechens relativ zu Plazebo: 3,25 Med. C Plazebo 15% 9% Wahrscheinlichkeit des Ansprechens relativ zu Plazebo: 1,67 Abb. 1 8 Mixed treatment comparison : Errechnung des Behandlungseffekts relativ zu Placebo 15% 9% 13% Mixed treatment comparison Sollen nur 2 Therapieoptionen miteinander verglichen werden, können einfache und gut etablierte Methoden des indirekten Vergleichs eingesetzt werden, wie beispielsweise der adjustierte indirekte Vergleich nach Bucher [4, 6]. Sollen mehr als 2 Therapieoptionen einer gemeinsamen Vergleichssubstanz gegenübergestellt werden, gibt es dafür eine komplexere Methode des indirekten Vergleichs, die mixed treatment comparison [4]. Unter der Bezeichnung mixed treatment comparison (MTC) werden indirekt vergleichende Methoden zusammengefasst, die mehr als 2 Therapieoptionen simultan miteinander vergleichen und eventuell vorhandene Head-to-Head-Studien ebenfalls berücksichtigen können. Mit einer MTC können mit Daten aus randomisierten klinischen Studien unbegrenzt viele Therapieoptionen in eine Wirksamkeitsrangfolge gebracht werden. Die MTC kann als eine Sonderform der Metaanalyse angesehen werden [7]. Wie für die Metaanalyse werden für die MTC Studien aus ähnlichen Populationen ausgewählt. E Einer der wichtigsten Aspekte bei indirekten Vergleichen ist, dass die Randomisierung aus den Studien nicht verändert oder in einen Bias umgewandelt wird. 4% Hierzu ein Beispiel: Wenn die Wirkung auf die ACR50-Ansprechrate in Studie 1 von Substanz A im Vergleich zu Plazebo und in Studie 2 von Substanz B im Vergleich zu Plazebo untersucht wird, können nicht einfach die absoluten ACR50- Ansprechraten von Substanz A und von Substanz B verglichen werden, denn nur ein Teil der Wirkung wird vom Verum ausgelöst, ein weiterer Teil beruht auf dem (häufig numerisch unterschiedlichen) Placeboeffekt. Zudem können die Ausgangsrisiken der Patienten in den beiden Studien unterschiedlich sein. Die Randomisierung kann nur dann erhalten werden, wenn man die relativen Wirkungen von Substanz A versus Plazebo aus Studie 1 mit den relativen Wirkungen von Substanz B aus Studie 2 vergleicht [7]. Für jede Substanz wird also der jeweilige Behandlungseffekt relativ zum Placeboeffekt berechnet (. Abb. 1). Dann wird die durchschnittliche Placeborate berechnet, im Beispiel aus. Abb. 1 beträgt diese (5% + 4% + 9%)/3 = 6%. Anschließend wird der Effekt der einzelnen Substanzen relativ zu dieser durchschnittlichen Placeborate errechnet; dies ergibt am Beispiel in. Abb. 1 für F Substanz A: 2,0 6% = 12% F Substanz B: 3,25 6% = 19,5% F Substanz C: 1,67 6% = 10%. Die Fragestellung lautet damit vereinfacht: Wie wären die Ansprechraten in den aktiven Armen gewesen, wenn alle Studien die exakt gleiche Placeboansprechrate gehabt hätten? Mit einer Bayes-Analyse kann dann die Wahrscheinlichkeit errechnet werden, mit der beim paarweisen Vergleich eine Substanz besser als die andere ist [7]. Indirekte Vergleiche der Wirksamkeit verschiedener Biologika bei Patienten mit RA Bis heute gibt es keine Studien, in welchen verschiedene Biologika bei Patienten mit RA direkt miteinander verglichen worden sind. Mit einer Pubmed-Recherche (indirect comparison, rheumatoid arthritis, therapy, RA, biologicals, biologic agents) wurde nach Publikationen mit indirekten Vergleichen gesucht. Die Literaturangaben in den Studien wurden auf weitere Publikationen durchgesehen, die nicht in Pubmed gelistet sind. Es fanden sich 2 Zeitschrift für Rheumatologie 2011

3 Zusammenfassung Abstract 8 Veröffentlichungen (. Tab. 1, [8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15]). Hochberg et al. wählten für die adjustierte indirekte Analyse nach Bucher [6, 17] 4 placebokontrollierte, doppelblinde, randomisierte klinische Studien über mindestens 24 Wochen Dauer aus, in denen, oder zusätzlich zu Methotrexat (MTX) bei DMARD-IR Patienten mit RA gegeben wurden. Die 3 TNF-Blocker erwiesen sich als vergleichbar wirksam [8]. Lee et al. ergänzten eine Metaanalyse zur Wirksamkeit der Kombination TNF- Blocker plus Methotrexat versus MTX allein durch einen adjustierten indirekten Vergleich der Wirksamkeit der TNF-Blocker plus MTX bei DMARD-IR-Patienten nach der Methode von Bucher und Song [6, 18]. Die Analyse zeigte für versus keinen Unterschied im relativen Risiko, ein ACR-20/50/70- Ansprechen zu erreichen; ebenso bestand kein Unterschied im Hinblick auf einen Therapieabbruch. dagegen war nach dieser Analyse weniger wirksam, aber besser verträglich als. Zudem erreichten weniger Patienten mit als mit ein ACR20-Ansprechen [9]. Gartlehner et al. schlossen in einem adjustierten indirekten Vergleich nach Bucher [6] zur Wirksamkeit verschiedene Biologika 26 kontrollierte, randomisierte Studien mit MTX-resistenten Patienten ein. Er ergab, dass die drei TNF-alpha- Blocker, und beim ACR20- und ACR50-Ansprechen vergleichbar gut wirksam waren und dass sie besser als Anakinra wirkten [12]. Der systematische Review von Alonso- Ruiz et al. [10] bestätigte ebenfalls das Ergebnis der Untersuchung von Hochberg et al.: Hier wurden 13 Studien mit Patienten über 6 bis 104 Monate Dauer mit den TNF-alpha-Blockern, und allein oder in Kombination mit MTX einbezogen. Die 3 TNF-Blocker waren wirksamer als die jeweilige Vergleichsbehandlung (MTX oder Placebo). Das relative Risiko für ein ACR20-Ansprechen lag für bei 1,81 (95%KI:1,43 2,29), für bei 1,71 (1,11 2,63) und für bei 1,82 (1,19 2,77). Die Autoren errechneten Z Rheumatol 2011 [jvn]:[afp] [alp] Springer-Verlag 2011 Ist der Vergleich verschiedener Studien zur Wirksamkeit von Biologika bei Patienten mit rheumatoider Arthritis möglich? Mixed treatment comparison als neuer Ansatz zum indirekten Vergleich klinischer Studien Zusammenfassung Die direkte Vergleichsstudie, oft auch Headto-Head-Studie genannt, ist als randomisierte, möglichst doppelblind durchgeführte klinische Studie die beste Methode, um die Wirksamkeit verschiedener Arzneimittel oder Therapieformen direkt miteinander zu vergleichen. Für die Therapie mit Biologika in der Indikation rheumatoide Arthritis gibt es solche Vergleichsstudien bis heute praktisch nicht. Fehlen direkte Vergleichsstudien, können verschiedene Therapiemöglichkeiten mit indirekten Vergleichsverfahren wie dem adjustierten indirekten Vergleich oder einer mixed treatment comparison (MTC) beurteilt werden. Die MTC wird inzwischen von der Europäischen Zulassungbehörde als unterstützende klinische Evidenz akzeptiert. Die Qualität des indirekten Vergleichs wird wie bei der Metaanalyse entscheidend durch die Homogenität der in die Analyse einbezogenen Studien bestimmt. Eine Analyse von 8 bislang publizierten Arbeiten mit indirekten Vergleichen zur Wirksamkeit von Biologika bei der Behandlung von Patienten mit rheumatoider Arthritis zeigt, dass weitgehend übereinstimmende Ergebnisse bezüglich der TNF-alpha-Blocker erzielt werden und sich Unterschiede in der Wirksamkeit bei anderen Biologika nachweisen lassen. Schlüsselwörter Indirekte Vergleichsstudien Mixed Treatment Comparison Rheumatoide Arthritis Biologika Is it possible to compare different studies on efficacy of biologicals in patients with rheumatoid arthritis? Mixed treatment comparison as a new tool for indirect comparison of clinical studies DOI /s K. Krüger B. Hellmich A. Rubbert-Roth U. Müller-Ladner A. Kielhorn Abstract Head-to-head studies as randomized, double blind clinical studies are the best method for directly comparing the efficacy of different therapeutic strategies. However, at the moment no such studies are available for biological agents in the treatment of patients with rheumatoid arthritis. Therefore it is only possible to compare different treatment strategies by indirect comparisons, for example by adjusted indirect comparison or mixed treatment comparison (MTC). The MTC is accepted by European authorities as supportive clinical evidence. As with the case of meta-analyses the quality of an indirect comparison is determined by the homogeneity of the studies included in the analysis. A short review of eight published indirect comparisons of the efficacy of biological agents in the treatment of patients with rheumatoid arthritis showed that the results with respect to tumor necrosis factor (TNF) blockers are similar and that there are differences in the efficacy of non-tnf biological agents. Keywords Indirect comparison Mixed treatment comparison Rheumatoid arthritis Biological agents Zeitschrift für Rheumatologie

4 Tab. 1 Studien zum indirekten Vergleich der Wirksamkeit von Biologika in der Behandlung von Patienten mit RA Studie Fragestellung Studien (n) Einschlusskriterien (EK): (enge EK erhöhen die Homogenität und damit die Aussagekraft) Hochberg 2003 [8] Lee 2008 [9] Gartlehner 2006 [12] Alonso- Ruiz 2008 [10] Nixon 2007 [16] Singh 2009 [13] Bergman 2010 [14] Salliot 2010 [15] MTX Methotrexat. Wirksamkeit der TNF-alpha- Blocker, gemessen anhand der ACR-20/50/70-Response bei MTX-IR-Patienten Wirksamkeit und Verträglichkeit der TNF-alpha- Blocker, gemessen anhand der ACR-20/50/70-Response und der Abbruchrate bei MTX-IR- und MTX-naiven Patienten Wirksamkeit und Verträglichkeit der TNF-alpha- Blocker und von Anakinra bei DMARD-IR-Patienten Wirksamkeit und Verträglichkeit von TNF-alpha-Blockern, gemessen anhand der ACR-20/50/70- Response, der Zahl der unerwünschten Ereignisse und der Abbruchraten bei MTX-IR- und MTX-naiven Patienten Wirksamkeit der TNF-alpha- Blocker und von Anakinra, gemessen anhand der ACR- 20/50-Ansprechrate bei DMARD-IR und MTX-naiven Patienten MTC der Cochrane-Reviews zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von TNFalpha-Blockern, Anakinra, Abatacept und Rituximab, gemessen anhand der ACR-50-Response und der Abbruchraten, Patienten mit aktiver RA Wirksamkeit von TNFalpha-Blockern, Rituximab und Tocilizumab bei DMARD-IR-Patienten, gemessen anhand der ACR- 20/50/70-Response Wirksamkeit von TNFalpha-Blockern, Abatacept, Rituximab und Tocilizumab bei DMARD-IR- und Anti- TNF-IR-Patienten anhand der ACR-50-Response 4 Enge EK: placebo-kontrolliert, doppelblind, randomisiert, Wochen, alle Patienten auf MTX 3 Weite EK bei Dauer und Population: placebo-kontrolliert, doppelblind, randomisiert, Wochen, alle Patienten (DMARD-IR) auf MTX, 1 Studie DMARD-IR, aber MTX-naiv, 2 Studien Wochen, 1 Studie 52 Wochen 26 (Wirksamkeit) 18 (Verträglichkeit) Weite EK bei Dauer: placebokontrollierte, randomisierte Studien und Beobachtungsstudien zwischen 12 und 52 Wochen Dauer 13 Weite EK bei Dauer, Dosierung, Population: placebo-kontrolliert, teilweise plus MTX, randomisiert, Wochen Dauer 13 Mittlere EK bei Dauer und Population: kontrolliert vs. Placebo oder MTX, randomisiert, Wochen Dauer, Bildung von Untergruppen mit höherer Homogenität 6 Reviews mit 31 Studien Weite EK bei Dauer, Dosierung und Population: Cochrane- Reviews mit placebokontrollierten Studien, Kombinationen mit DMARDs oder Monotherapie, 24 Wochen und länger, verschiedene Dosierungen 16 Enge EK: kontrolliert, randomisiert, doppelblind, Wochen Dauer, DMARD-IR-Patienten auf MTX 18 Mittlere EK: randomisiert, doppelblind, DMARD-IR-Patienten auf MTX, Anti-TNF-IR-Patienten, 24 Wochen und länger Arzneimittel Anakinra Anakinra Anakinra Abatacept Rituximab TNF-Blocker (,, ) Abatacept Rituximab Tocilizumab TNF-Blocker (, Certolizumab,, Golimumab, ) Abatacept Rituximab Tocilizumab Patienten (n) Ergebnis = = Wirksamkeit: = = (außer ACR20) > Verträglichkeit: = = > Wirksamkeit: = = TNF-alpha-Blocker > Anakinra Verträglichkeit: wegen zu kurzer Studiendauer nicht beurteilbar Wirksamkeit: DMARD-IR: = = MTX-naiv: = Methotrexat = Methotrexat Verträglichkeit: > = Anakinra > Plazebo TNF-alpha-Blocker > Plazebo TNF-alpha-Blocker > Anakinra = = Wirksamkeit: Biologika > Plazebo > Anakinra > Anakinra Rituximab > Anakinra = = Verträglichkeit: >, Anakinra, Wirksamkeit: Biologika > Plazebo Tocilizumab > TNF-Blocker, Abatacept, Rituximab (nur ACR70) WirksamkeitDMARD-IR: TNF-Blocker > Non-TNF-Blocker TNF-Blocker > Abatacept TNF-Blocker = Tocilizumab Tocilizumab > Abatacept Tocilizumab = Rituximab 4 Zeitschrift für Rheumatologie 2011

5 vs Anakinra vs Anakinra vs Anakinra TNF-alpha-Blocker vs Anakinra vs vs vs 2.11 (0.9,5.68) 2.05 (0.74,5.5) 1.88 (0.83,4.49) 1.96 (1.03,4.01) 0.97 (0.34,2.33) 0.89 (0.42, 1.79) 0.92 (0.39, 2.37) für die TNF-Blocker in den empfohlenen Dosierungen eine NNT ( number needed to treat ) von 5 für ein ACR20/50-Ansprechen und eine NNT von 7 für ein ACR70- Ansprechen. Aufgrund der großen Heterogenität der in die Analyse einbezogenen Studien wurden mehrere Analysen mit homogeneren Subgruppen ausgeführt. Hier zeigte sich bei Patienten mit inadäquatem Ansprechen auf MTX bei zusätzlicher Gabe aller 3 TNF-Blocker ein ähnlich gutes Ansprechen. Bei Patienten ohne MTX-Resistenz war die relative Wirksamkeit der jeweiligen Kombination aus TNF-alpha-Blocker und MTX geringer. Hieraus leiteten sie die Empfehlung ab, bei Patienten, die auf MTX ansprechen, keine Behandlung mit TNF-Blockern zu beginnen [10]. Nixon et al. verglichen Anakinra,, und mit einer MTC [11, 16] anhand 13 klinischer Studien mit Patienten. Gemessen an ACR20- und ACR50-Ansprechraten waren die TNF-alpha-Blocker besser wirksam als Anakinra; Anakinra wirkte besser als Plazebo. Die Wirksamkeit der 3 TNFalpha-Blocker unterschied sich nicht (. Abb. 2; [16]). In einer Cochrane-Übersicht wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Abatacept,, Anakinra,, und Rituximab bei Patienten mit RA anhand systematischer Übersichtsarbeiten unter Verwendung einer MTC (= Netzwerk-Metaanalyse) untersucht [13]. In die Analyse wurden 6 Cochrane-Reviews eingeschlossen, und zwar zu Abatacept (7 Studien), (8 Studien), Anakinra (5 Studien), (4 Studien), (4 Studien) und Rituximab (3 Studien). Die Ergebnisse wurden als relatives Risiko für das Erreichen eines ACR20- oder ACR50-Ansprechens angegeben; daraus wurde eine NNT bzw. NNH ( number needed to harm ) errechnet. Im Vergleich zu Placebo war mit allen Biologika die Wahrscheinlichkeit höher, ein ACR50- Ansprechen (OR 3,35; 95%-KI 2,62 4,29) und einen Therapieabbruch wegen unerwünschter Wirkungen (OR 1,39; 95%- KI 1,13 1,71) zu erreichen, bei allerdings hoher Heterogenität. Auch für jedes einzelne Biologikum außer Anakinra war die Wahrscheinlichkeit für ein ACR50-Ansprechen signifikant höher im Vergleich zu Placebo. Die Wahrscheinlichkeit für einen Therapieabbruch war im Vergleich zu Placebo signifikant höher bei, Anakinra und, nicht jedoch bei Abatacept, und Rituximab. Aus den Analysendaten errechneten sich folgende NNT: F 3 (95%-KI 3 5), F 4 (3 6), F Rituximab 4 (3 8), F Abatacept 5 (3 10), F 5 (3 18) ( ) 1.93 ( ) 1.84 ( ) 1.93 ( ) 0.98 ( ) 0.94 ( ) 0.96 ( ) Odds-Ratio ACR20 Odds-Ratio ACR20 Abb. 2 8 Relative Wirksamkeit verschiedener Biologika: Odds-Ratio für ein ACR20- und ACR50- Ansprechen nach 6 Monaten für alle untersuchten Biologika sowie für die TNF-alpha-Blocker als Gruppe im Vergleich zu Anakinra (modifiziert nach [16]) Vergleich Verhältnis der Odds-Ratio (95 %Kl) Abatacept vs 0,81 (0,43-1,49) Abatacept vs Anakinra 1,77 (0,78-4,00) Abatacept vs 0,60 (0,29-1,25) Abatacept vs 1,02 (0,43-2, 40) Abatacept vs Rituximab 0,73 (0,32-1,65) vs Ankinra 2,20 (1,01-4,75) vs 0,74 (0,37-1,48) vs 1,26 (0,56-2,86) vs Rituximab 0,90 (0,41-1,96) Anakinra vs 0,34 (0,14-1,96) Anakinra vs 0,58 (0,22-1,52) Anakinra vs Rituximab 0,41 (0,16-1, 05) vs 1,70 (0,68-4,22) vs Rituximab 1,21 (0,51-2,90) vs Rituximab 0,71 (0,27-1,89) Verhältnis der Odds-Ratios (95% Kl) Abb. 3 8 Indirekter Vergleich der Wirksamkeit verschiedener Biologika auf das ACR50-Ansprechen: Ein Wert über 1,0 weist auf einen höheren Nutzen des erstgenannten Biologikums, ein Wert unter 1,0 auf einen Nutzen des zweitgenannten Biologikums hin (modifiziert nach [13]) Für Anakinra war die NNT nicht signifikant. Die NNTs lagen damit in einem ähnlichen Bereich wie in der Analyse von Alonso-Ruiz et al. [10]. Beim indirekten Vergleich der verschiedenen Biologika war, wie. Abb. 3 zeigt, Anakinra signifikant weniger wirksam als (p=0,046) und (p=0,015). Alle anderen paarweisen Vergleiche ergaben keine signifikanten Unterschiede zwischen den Biologika. war besser verträglich als, Anakinra und. Zeitschrift für Rheumatologie

6 Tab. 2 Relativer Behandlungseffekt auf die ACR-20/50/70-Ansprechraten verschiedener Biologika im paarweisen Vergleich bei DMARD-IR-Patienten mit RA [14] Biologikapaare Relatives Risiko (Random-Effects-Modell) 95%-KI ACR20 Tocilizumab vs. TNF-alpha-Blocker 1,1 0,8 1,3 Tocilizumab vs. Abatacept 1,1 0,8 1,6 Tocilizumab vs. Rituximab 1,1 0,8 1,7 Abatacept vs. TNF-alpha-Blocker 0,9 0,7 1,2 Rituximab vs. TNF-alpha-Blocker 1,0 0,6 1,3 Rituximab vs. Abatacept 1,0 0,7 1,5 ACR50 Tocilizumab vs. TNF-alpha-Blocker 1,1 0,7 1,6 Tocilizumab vs. Abatacept 1,3 0,8 2,3 Tocilizumab vs. Rituximab 1,2 0,7 2,5 Abatacept vs. TNF-alpha-Blocker 0,9 0,5 1,3 Rituximab vs. TNF-alpha-Blocker 0,9 0,5 1,6 Rituximab vs. Abatacept 1,1 0,5 2,1 ACR70 Tocilizumab vs. TNF-alpha-Blocker 1,7 1,0 2,8 Tocilizumab vs. Abatacept 1,9 1,0 3,6 Tocilizumab vs. Rituximab 1,6 0,6 4,0 Abatacept vs.tnf-alpha-blocker 0,9 0,5 1,5 Rituximab vs. TNF-alpha-Blocker 1,1 0,4 2,6 Rituximab vs. Abatacept 1,2 0,5 3,2 Angegeben ist das relative Risiko, bestimmt mit dem Random-Effects-Modell, bei dem die Annahme besteht, dass die Unterschiede im Ansprechen auf die Therapie und weitere unbekannte Variablen zurückgeführt werden können. KI Konfidenzintervall Bergman et al. verglichen mit Hilfe eines MTC die ACR20/50/70-Ansprechraten von Abatacept,,,, Rituximab und Tocilizumab. Anakinra wurde nicht berücksichtigt, weil die Substanz nur selten eingesetzt wird. Eingeschlossen wurden 16 publizierte, randomisierte, placebokontrollierte doppelblinde Studien mit DMARD-IR-Patienten mit DMARDs als Hintergrundtherapie. Endpunkte waren die ACR-20/50/70-Ansprechraten nach 6 Monaten. Das Problem der Mehrfachzählung in der Regel werden Patienten mit ACR20 3-mal und mit ACR50 2-mal gezählt wurde durch die Berechnung von nicht überlappenden Ansprechraten gelöst. Für den Vergleich wurden die Bereiche <ACR20, ACR20-49, ACR50-70 und >ACR70 herangezogen. Weil vorherige Analysen ergeben hatten, dass zwischen den TNFalpha-Blockern keine Unterschiede bestanden, wurden, und als eine Kategorie betrachtet. E Wie erwartet waren alle Biologika wirksamer als Placebo. Die Wahrscheinlichkeit für ein Ansprechen war mit Tocilizumab im Vergleich zu Placebo höher als bei den gepoolten TNFalpha-Hemmern und Rituximab. Tocilizumab zeigte in den nicht überlappenden Bereichen von ACR20 und ACR50 vergleichbare Ansprechraten wie die anderen Biologika, jedoch war die ACR70- Ansprechrate in Woche 24 höher: Mehr Patienten mit Tocilizumab als mit TNFalpha-Blockern erreichten mindestens ein ACR70-Ansprechen. In. Tab. 2 sind die relativen Wirkungen auf die ACR- 20/50/70-Ansprechraten beim paarweisen Vergleich der Biologika zusammengestellt. Salliot et al. schlossen in eine adjustierte indirekte Analyse nach Bucher [6, 17] 18 randomisierte, doppelblind durchgeführte Studien sowie ein Abstract über mindestens 24 Wochen ein, in die DMARD- IR- oder Anti-TNF-IR-Patienten aufgenommen worden waren. Bei DMARD- IR-Patienten waren TNF-Blocker gemessen an der ACR50-Ansprechrate der Gruppe der Non-TNF-Blocker überlegen. Sie waren auch, wie in anderen Untersuchungen schon gezeigt werden konnte, besser wirksam als Abatacept und vergleichbar wirksam wie Rituximab und Tocilizumab [15]. Diskussion Stehen für die Behandlung einer Erkrankung verschiedene Therapiemöglichkeiten zur Verfügung, erhebt sich die Frage, ob und wie sich diese in Wirksamkeit und Verträglichkeit unterscheiden. Direkte Vergleichsstudien (Head-to-Head- Studien) gibt es aus verschiedenen Gründen nur selten. Als Alternative kommen indirekte Vergleichsverfahren in Betracht. Für den indirekten Vergleich zweier verschiedener Therapieformen kann beispielsweise der adjustierte indirekte Vergleich nach Bucher eingesetzt werden [4, 6]. Sollen mehr als 2 Therapieoptionen einer gemeinsamen Vergleichssubstanz gegenübergestellt werden, gibt es als komplexere Methode des indirekten Vergleichs die mixed treatment comparison (MTC; [4, 19]). Das Deutsche Institut für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI) hat die Validität verschiedener indirekter Vergleichsverfahren untersucht und ist zu dem Schluss gekommen, dass sich bei Einhaltung der zentralen Voraussetzung nämlich Anwendung der Analyse an einem Pool homogener, qualitativ hochwertiger randomisierter klinischer Studien die Ergebnisse von qualitativ hochwertigen Head-to- Head-Studien mit adjustierten indirekten Vergleichen und MTC abschätzen lassen [4]. Zu einem ähnlichen Ergebnis kam eine britische Studie, die mit Hilfe von Metaanalysen die Aussagekraft indirekter Vergleichsverfahren untersuchte. Sie ergab, dass für einfache Vergleiche ein adjustierter indirekter Vergleich genügt; für komplexere Vergleiche empfiehlt sich eine MTC [19]. 6 Zeitschrift für Rheumatologie 2011

7 > Für einfache Vergleiche genügt ein adjustierter indirekter Vergleich, für komplexere Vergleiche empfiehlt sich eine MTC Die MTC gilt deshalb derzeit nach der Head-to-Head-Studie als zweitbestes Verfahren für den Vergleich verschiedener Therapien [4]. Weil mit einer MTC die relative Wirksamkeit oder Sicherheit einer bestimmten Intervention im Vergleich zu verschiedenen anderen Interventionen indirekt bestimmt werden kann, erlaubt das Ergebnis eine Beurteilung der einzelnen Interventionen. Zudem können Ranglisten nach Wirksamkeit, Sicherheit oder PROs ( patient-reported outcomes ) erstellt werden [7]. Eine MTC wird beispielsweise von Erstattungsbehörden in Großbritannien [20], Australien [21] und Kanada [22], aber auch vom Deutschen Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG; [23]) als Beurteilungsgrundlage anerkannt. Außerdem wird eine MTC von der europäischen Zulassungsbehörde als unterstützende klinische Evidenz akzeptiert [14, 24]. MTC gibt es in den verschiedensten Indikationsbereichen, beispielsweise zur Behandlung von Infektionen mit Antibiotika [25], zur Rückfallprophylaxe bei bipolaren Erkrankungen [26], zur Blutdrucksenkung mit Antihypertensiva [27] oder zur Blutzuckersenkung mit Antidiabetika [28]. Zum indirekten Vergleich der Wirksamkeit und Verträglichkeit von Biologika bei der Behandlung von Patienten mit RA wurden bei einer Literaturrecherche 8 Publikationen gefunden, die alle ähnliche Ergebnisse berichteten: F Alle Biologika sind wirksamer als Placebo. F Die Wirksamkeit der verschiedenen TNF-alpha-Blocker ist ähnlich einzuordnen. F Anakinra ist eher weniger wirksam als TNF-Blocker und andere Biologika. Eine MTC ergab eine Überlegenheit von Tocilizumab im Vergleich zu TNF-alpha- Blockern, Rituximab und Abatacept beim Kriterium ACR70-Ansprechen zu Woche 24. Für die neueren TNF-Blocker Certolizumab pegol und Golimumab liegen noch keine Daten aus indirekten Vergleichen vor. Nur in 4 der 8 oben genannten Untersuchungen wurde die Sicherheit der Biologika verglichen. Dabei zeigte sich zumindest in 2 Vergleichen eine bessere Verträglichkeit von im Vergleich zu, und Anakinra. Vergleiche zur Sicherheit der neueren Biologika mit einer MTC liegen nicht vor, wären aber in Ergänzung zu den publizierten Registerdaten zur vergleichenden Bewertung von Nutzen gegenüber Risiko wünschenswert. Die Qualität der MTC wird entscheidend durch die in die Analyse einbezogenen Studien bestimmt [4]. Die Bedeutung von Unterschieden in den Ergebnissen einer MTC wird durch die Berücksichtigung verschiedener therapeutischer Dosierungen oder verschieden langer Beobachtungszeiträume erheblich geschwächt. Das trifft auf die Arbeiten von Lee [9] und Alonso-Ruiz [10] zu. Je geringer die Heterogenität zwischen den einbezogenen Studien, desto eher lassen sich Unterschiede auf die unterschiedlichen Therapien zurückführen. Die Anzahl an Studien spielt ebenfalls eine große Rolle: Je geringer die Anzahl der eingeschlossenen Patienten bzw. Studien, desto unpräziser sind die MTC-Ergebnisse. Im Fall der von Bergman et al. durchgeführten MTC wurden 16 Studien mit 6781 eingeschlossenen Patienten ausgewertet. Eine Überprüfung dieser Studien bezüglich Merkmalen wie Krankheitsdauer, Ausgangsaktivität, Vor- und Begleittherapien ergab eine gute Vergleichbarkeit. Auch auf die eingeschlossenen Daten sollte geachtet werden. Eine Vermischung von randomisierten klinischen Studien und Registerdaten, wie in der Studie von Gartlehner 2006 [12], sollte daher grundsätzlich vermieden werden, da hier kein verblindeter Vergleich relativer Behandlungsunterschiede mehr möglich ist. Da mehrheitlich randomisierte klinische Studien in einer MTC verwendet werden, handelt es sich auch in der MTC-Analyse um ein selektioniertes Patientengut, das im Falle der RA-Studien meist nur über relativ kurze Zeit (24 Wochen) untersucht wurde. Dies erlaubt z. B. keine ausreichende Beurteilung der Langzeitverträglichkeit von Antirheumatika. Zudem gibt es für die Beurteilung der Verträglichkeit außer der Therapieabbruchrate keinen Sicherheits-Score, anhand dessen ein indirekter Vergleich durchgeführt werden könnte. Zu beachten ist ferner, dass in randomisierten, kontrollierten Studien das Therapieansprechen und die Wirksamkeit einzelner Behandlungsmethoden eher höher eingeschätzt werden als in Beobachtungsstudien, in denen Patienten unter den Alltagsbedingungen der klinischen Praxis behandelt werden [29]. Andererseits eignen sich Beobachtungsstudien für einen indirekten Vergleich eher weniger, weil es keine gemeinsame Vergleichsgruppe (z. B. Placebo) als Basis gibt und die eingeschlossenen Patientenpopulationen sehr heterogen sind. Eine weitere Einschränkung der bisher vorliegenden indirekten Analysen bei Patienten mit RA ist die Verwendung der ACR-Ansprechraten als Wirksamkeitsparameter, weil sie die tatsächliche Verbesserung, die der Patient durch die Therapie erfährt, nur eingeschränkt erfassen. Analysen, in denen kontinuierliche Variablen wie die Lebensqualität (HAQ-DI bzw. PRO) für die Beurteilung der Wirksamkeit der verschiedenen Antirheumatika zugrunde gelegt werden, wären wünschenswert. Fazit für die Praxis Für den Vergleich von Wirksamkeit und Verträglichkeit verschiedener Therapieverfahren sind Head-to-Head-Studien der Goldstandard. Liegen diese nicht vor, sind indirekte Vergleichsverfahren wie eine MTC unter bestimmten Voraussetzungen geeignet, kostengünstig verschiedene Therapieformen unter den Aspekten Wirksamkeit, Verträglichkeit und Kosten miteinander zu vergleichen, um dem Arzt eine weitere Entscheidungshilfe und Beurteilungsgrundlage für die Therapieauswahl an die Hand zu geben. Korrespondenzadresse Prof. Dr. K. Krüger Praxiszentrum St. Bonifatius St. Bonifatiusstr. 5, München Klaus.Krueger@med.uni-muenchen.de Zeitschrift für Rheumatologie

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