Chefarzt Dr. med. Dr. rer. nat. Heinz A. Dürk Klinik für Hämatologie/Onkologie/Immunologie St. Marien-Hospital Hamm ggmbh 23.

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1 Knochen beim Myelom Wie kann man Knochenbrüchen vorbeugen? Chefarzt Dr. med. Dr. rer. nat. Heinz A. Dürk Klinik für Hämatologie/Onkologie/Immunologie St. Marien-Hospital Hamm ggmbh 23. Januar 2010

2 Symptomatik bei Diagnosestellung 2005 B. Durie Sydney 2005 KNOCHENSCHMERZEN, FRAKTUREN etc.: 30% ROUTINE UNTERSUCHUNG 25%* ERHÖHTES SERUM-/URIN-PROTEIN 15% ANÄMIE/FATIGUE 15% INFEKTIONEN 3% NIERENINSUFFIZIENZ 2% sonstige 10% * IMF: Myeloma Interactive 2003/2004/2005 Dürk September 2009

3 Symptomatisches Multiples Myelom: M-Gradient im Serum ± Urin plus* Monoklonale Plasmazellen im Knochenmark und/oder - Klonales Plasmozytom Plus >= 1 der folgenden Kriterien: Diagnostische Kriterien WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. sues. IARC; C Serumkalzium > 0,25 mmol/l (1mg/dl) der Norm oder >2,75 mmol/l - R Niereninsuffizienz (Krea > 2 mg/dl) - A Anämie Hb < 10 g/dl oder 2g/dl unterhalb der Norm - B Osteolysen ± Osteoporose mit Kompressionsfrakturen oder > 30 % KM-Infiltration - oder: symptomatische Hyperviscosität, t, Amyloidose, rezidivierende Infektionen (> 2 Episoden in 12 Monaten) * - Bei fehlendem M-Gradient: M pathologischer freier Leichtkettenquotient - bei asekretorischem Myelom: : > = 10 % klonale Plasmazellen - P. mit MM und gesicherter Amyloidose (LCDD): P. mit histologisch gesicherter Amyloidose oder LCDD: > = 30 % klonale k Plasmazellen und/oder Osteolysen Dürk September 2009

4 Häufigkeitsverteilung der Skelettmani- festationen des Multiplen Myeloms Skeletal survey in advanced multiple myeloma: British Journal of Haematology, 1999, 106,, 35±39 39 radiographic versus MR imaging survey

5 Skelettale Komplikationen (SRE s) Operative Stabilisierung Pathologische Fraktur Kompression des Myelons Radiotherapie der Schmerzen 1. Metastatic bone disease 2. Wheeless Textbook of orthopedics Hidgeon et al. Am Fam Physician (2006) 74:

6 Frakturinzidenz bei Myelompatienten Retrospektive Kohortenstudie: 168 Myelompatienten Ca. 20% mit pathologischen Frakturen bei Diagnosestellung 1-Jahres-Rate pathologischer Frakturen: 40% Trotz klinischer Überwachung steigt die Frakturrate kontinuierlich Ca. 60% der Patienten erleiden im Krankheitsverlauf eine pathologische Fraktur Patienten mit Frakturen haben ein 20% erhöhtes Risiko zu sterben Melton LJ 3rd, et al. J Bone Miner Res. 2005;20:

7 Original Durie/Salmon Stadien (A) und das Durie/Salmon PLUS Staging System (B) Kriterium Stadium I: Myelom Zellmasse : [Milliarde/m²] Neue Methoden: NMR ± FDG-PET 600 Mrd./m² MGUS Normalbefund Mrd./m² Stadium I A (smoldering oder indolent) Stadium III: > 1200 Mrd./m² Multiples Myelom < 5 fokale Läsionen Hb 8,5 g/dl A : Original System Hb >10 g/dl Ca normal oder <10.5 mg/dl Rö: Normalbef. /1 Knochenherd M-Protein: IgG <5.0; IgA <3.0 g/dl Urine <4 g/24 h Stadium II: Weder Stadium I noch Stadium II Ca >12 mg/dl Rö: multiple Osteolysen M-Protein: IgG >7.0; IgA >5.0 g/dl Urine >12 g/24 h Subklassifikation A oder B A: Krea < 2 mg/dl B: Krea 2 mg/dl Klassifikation Stadium I B Stadium II A/B Stad. III A/B A B PLUS B : PLUS System Isoliertes Plasmozytom ± limitierte Ausdehnung Geringrd. diffuse Infiltration 20 fokale Läsionen 5-20 fok. Läsionen Mittelgrd. diffuse Infiltration Ausgeprägte diffuse Erkrankung Krea < 2 mg/dl Keine extramedull. Krea 2 mg/dl extramedull. Erkrankung

8 Röntgenaufnahme des Schädels Multiple Osteolysen (Schrotschussschädel)

9 MRI im Vergleich zur RöntgenR ntgen- diagnostik im zeitlichen Verlauf Walker, R. et al. J Clin Oncol; 25: (2007)

10 Prognose in Abhängigkeit des MRI- Befundes

11 Gesamtüberleben in Abhängigkeit der Zahl fokalen Läsionen im MRI Walker, R. et al. J Clin Oncol; 25: Copyright American Society of Clinical Oncology

12 Klinische Konsequenzen der tumorinduzierten Knochenläsionen Pathologische Frakturen - Non-vertebral - Wirbelkörperkompression rperkompression Myelonkompression Chirurgische Interventionen Hyperkalzämie Knochenschmerzen Analgetische Therapie Lebensqualität Überleben Skelettereignisse (Skeletal-related events)

13 Behandlungsoptionen bei SRE s Radiotherapie Radioisotope Operative Therapie Knochen schmerzen Neurologische Komplikationen durch Myelonkompression Knochenschmerzen - Vertebroplastie/Kyphoplastie Analgesie Bisphosphonate Heilung pathologischer Frakturen Neurologic complications from spinal cord compression Stability Knochen pain Knochen pain Knochen pain Incidence of SREs

14 Neue Therapieansätze in der Behandlung von Skelettereignissen Kyphoplastie/Vertebroplastie

15 Tumor-induzierte VKFs: Ballon Kyphoplastie Punktion Präziser minimal invasiver Zugang in den Wirbelkörper Arbeitskanal Ballon Insufflation Frakturreduktion Knochenstabilisierung Deckplattenaufrichtung Entfernung Definierte Insufflationshöhle Einbringung von Knochenzement

16 Tumor-induzierte VKFs: Vertebroplastie Fourney DR, et al. J Neurosurg. 2003;98(1 suppl): Reproduced with permission from the American Association of Neurological Surgeons.

17 Vertebroplastie Indikation streng stellen, nicht alle Patienten sind geeignet Nicht bei drohendem Querschnitt anwenden Nicht bei schwerer diffuser Knochenzerstörung anwenden Gefahr des Übertrittes von Zement in den Spinalkanal Wenig invasiv Anschließende Bestrahlung erwägen

18 Behandlung und Prävention von Skelettereignissen Bisphosphonate

19 Interaktion von Plasma- mit Stromazellen des Knochenmarks (BMSCs) führt zur Überproduktion von Osteoklasten-aktivierenden Zytokinen Terpos, E. et al. Ann Oncol :

20 Struktur der Bisphosphonate (Panel A) und der Aminobisphosphonate (Panel B) Bilezikian J. N Engl J Med 2006;355:

21 Bisphosphonate: Struktur und relative Wirkungsstärke der Osteoklasten-Inhibition Mayo Foundation for Medical Education and Research Drake M T et al. Mayo Clin Proc. 2008;83:

22 Grundstruktur der Bisphosphonate PO 3 H 2 R 2 Chain R 1 Chain C Osteoclast PO 3 H 2

23 Wirkung oraler Bisphosphonate auf die Häufigkeit osteoporotischer Frakturen Zoledronat (Aclasta): bewirkt in allen ossären Strukturen eine signifikante Reduktion des Frakturrisikos (NEJM (2007) 357:

24 Zoledronat und Risiko für f r SREs bei soliden Tumoren Risk Reduction P Value Breast 41%.019 Prostate 36%.002 Solid tumors 31%.003 Lung cancer 32%.016 RCC 58% Relatives Risiko für SRE Risikoreduktion ZOL Risikoreduktion Plazebo Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23: Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96: Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100: Lipton A, et al. Cancer. 2003;98:

25 Doppelblind Studien mit BPs beim MM

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27 Bisphosphonate Nebenwirkungen

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29 Osteonekrose des Oberkiefers Typischer klinischer Aspekt eines freiliegenden Kieferknochens im linken Oberkieferseitenzahngebi et. Anamnestisch Zustand nach Spontanverlust stark gelockerter Zähne Z (chronische Parodontitis marginalis profunda).

30 Prophylaxe von Osteonekrosen Bisphosphonat-Langzeittherapie Evaluation des individuellen Risikoprofils Beratung und Aufklärung über das Risiko der Kiefernekrose Sanierung aller potenzieller Infektionsherde Sanierung der erhaltungswürdigen rdigen Zähne Z und Intensivierung konventioneller Mundhygiene- maßnahmen Ausschluss von Druckstellen bei Prothesenträgern Engmaschige zahnärztliche Kontrollen

31 Prävention unter laufender Bisphosphonat - Therapie Falls Operationen erforderlich: Eingriffe grundsätzlich durch einen MKG-Chirurgen oder Zahnarzt mit entsprechendem Tätigkeitsschwerpunkt unter folgenden Kautelen: - möglichst atraumatische Operationstechnik - keine Sekundärheilungen rheilungen,, wie bei dentoalveolären Eingriffen sonst häufig h üblich (Zahnextraktionen!!) - systematische antiinfektive Therapie bis zum Abschluss der primären ren Wundheilung (Nahtentfernung).

32 Empfehlungen zur Therapie bei Niereninsuffizienz Alle Patienten müssen m gut hydriert sein Infusionszeit beachten: - bei Niereninsuffizienz Infusionszeit verlängern - Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz

33 Empfehlungen zur Therapie bei Niereninsuffizienz European Myeloma Network ;Annals of Oncology (2009) 20:

34 Therapieempfehlungen European Myeloma Network ;Annals of Oncology (2009) 20: Wer? Alle Patienten mit Osteolysen; Patienten mit Osteopenie oder Osteoporose nach Knochendichtemessung Patienten mit Chemotherapie Wie lange? 2 2 Jahre Überprüfung der Notwendigkeit nach 1 Jahr Wiederaufnahme der Therapie bei erneuter Krankheitsaktivität (Mayo Guideline ) - Ende der Therapie bei CR, - Intervallverlängerung ngerung bei stabiler Remission auf 3 Monate

35 Therapie-Studien M u l t i p l e s M y e l o m rezidiviert oder refraktär Konsolidierung MK MK MMY3012 MMY3013 Studie mit Vorinostat in Kombination mit Bortezomib doppelblinde Studie mit Vorinostat oder Plazebo in Kombination mit Bortezomib Studie mit Velcade für jüngere Patienten Jahre Studie mit Velcade für ältere Patienten Jahre Alter 18 Jahre Vortherapien mind. 2 (inkl. IMiD / Thalidomid o. Lenalidomid) Bortezomib-refraktär: kein Ansprechen oder Progression innerhalb von 60 Tagen Alter 18 Jahre Vortherapien 1-3 nicht Bortezomib-refraktär Stammzelltransplantation im Rahmen der Erstlinientherapie kein Progress Velcade Velcade Velcade Velcade Velcade Velcade Velcade Velcade Tag Tag Vorinostat/(Plazebo) Tag 1-14 Pause 13 Tage Pause

36 Danke für f die Aufmerksamkeit