Molekulare Bildgebung von Morbus Alzheimer

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1 Molekulare Bildgebung von Morbus Alzheimer Dr. Ludger Dinkelborg - Piramal Imaging - Düsseldorf 24 June 2014

2 Übersicht Einführung in die molekulare Bildgebung Morbus Alzheimer (MA) als Herausforderung Neuroinflammation, Amyloid-beta und Tau Florbetaben (NeuraCeq TM ) Klinischer Nutzen von Amyloid-PET Zusammenfassung L. Dinkelborg Molekulare Bildgebung Morbus Alzheimer Page 2

3 Diagnostic Imaging Hohe Nachweisempfindlichkeit benötigt Nachweis biologischer Prozesse auf molekularer (subzellulärer) Ebene über Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Tracer PET-Untersuchung physikalische Grundlage Bildgebung: Fusioniertes PET/CT(oder MRT) Detektorsegment (Koinzidenz) Tracer Detektorsegment (Koinzidenz) L. Dinkelborg Molekulare Bildgebung Morbus Alzheimer Page 3

4 Fusion von PET und CT/MRT: Kombination der Stärken Verbindung von molekulare und anatomischer Bildgebung PET: Biochemische Information mit hoher Detektionsempfindlichkeit Beispiel #1 Beispiel #2 FUSION MR: Morphologische Information mit hoher räumlicher Auflösung Beispiel #1 Beispiel #2 Beispiel #1 Beispiel #2 Verbindung der Stärken zweier Technologien in einer Untersuchung PET: Positron-Emission-Tomographie; MRT: Magnetische Resonanz Tomographie; CT: Computer Tomographie L. Dinkelborg Molekulare Bildgebung Morbus Alzheimer Page 4

5 Fusionsbildgebung: Kombination von Anatomie & Molekularer Information "molekular" Morphologie" & Morphologie" (Source: NASA) (adopted from Perkins, Univ Nottingham) L. Dinkelborg Molekulare Bildgebung Morbus Alzheimer Page 5

6 Morbus Alzheimer (MA): Die Herausforderung des 21. Jahrhunderts Heute 2050 >1.5 Mio. Deutsche mit Demenz Etwa 65 % davon (~1 Mio) haben MA Mio. 3 Mio. Deutsche mit Demenz ~2 Mio mit MA Mio. Kosten in Deutschland: Mrd /Jahr Kosten in Deutschland: >130 Mrd /Jahr Dringender Bedarf an: Korrekter und früher Diagnose Therapien, die den Krankheitsverlauf positiv beeinflussen (DMDs) Erfolgreiche Verzögerung der Alzheimer Demenz-Entwicklung um 5 Jahre 50% weniger Patienten bis 2050 Kosteneinsparung in D: 65 Mrd /Jahr 2 1) Dt. Alzheimer Gesellschaft ) Alzheimers Disease 2013, PhRMA L. Dinkelborg Molekulare Bildgebung Morbus Alzheimer Page 6

7 Pathologische Proteine neurodegenerativer Erkrankungen Neurofibrillary Tangles Neuritic Non-neuritic Amyloid Plaques Lewy Bodies N E U R O I N F L A M M A T I O N L. Dinkelborg Molekulare Bildgebung Morbus Alzheimer Page 7 Tau α-synuclein Frontotemporale Demenz Morbus Alzheimer Dementia mit Lewy Körperchen Morbus Parkinson Mollenhauer, 2009 (adapted)

8 Biomarker Veränderungen Biomarker Kaskade bei M. Alzheimer Amyloid-beta akkumuliert Jahre vor einer kognitiven Beeinträchtigung: Biochemisch (Amyloid-beta) Funktional (FDG) Strukturell (MR/CT) Kognition (MMSE*) Adopted from Jack et al. Lancet Neurol *MMSE = Mini Mental Status Examination M. Alzheimer Progression L. Dinkelborg Molekulare Bildgebung Morbus Alzheimer Page 8

9 Amyloid-beta und Tau in der Pathologie des M. Alzheimer Amyloid-beta "Plaque" Ablagerung Jahre vor Entstehen der klinischen Symptomatik Tau "Neurofibrillary Tangle" Korreliert mit dem Ausmaß der kognitiven Störung Diagnose der Alzheimer Erkrankung bisher nur post-mortal mittels Nachweis von Plaques und Tangles über Silberfärbung oder Immunohistochemie L. Dinkelborg Molekulare Bildgebung Morbus Alzheimer Page 9

10 Von Farbstoffen zu PET Radiopharmaka 11 C-PIB Flutemetamol Florbetapir Florbetaben ß-Faltblatt Struktur von Amyloid Die Kongorot Bindungsstellen sind durch schwarze Blöcke gekennzeichnet (Glenner, NEJM 1980) L. Dinkelborg Molekulare Bildgebung Morbus Alzheimer Page 10

11 Florbetaben: Ein F-18 markiertes Stilben mit hoher Affinität für Amyloid Plaques Stilben Derivat Markiert mit F-18 (via PEG linker) Handelsname: NeuraCeq TM Hohe Affinität für Amyloid-beta Plaques Hohe Spezifität: Keine Bindung an NFTs (Tau), Pick Körperchen, Lewy Körperchen Überwindet die Blut-Hirnschranke und akkumuliert in zentralen Amyloid-beta Ablagerungen im Gehirn Physikalische Halbwertszeit: 110 min Haltbarkeit: 10 Stunden L. Dinkelborg Molekulare Bildgebung Morbus Alzheimer Page 11

12 Amyloid- Negativ Amyloid- Positiv Florbetaben Bildgebung korreliert mit beta-amyloid Ablagerung In vivo Florbetaben PET-MRI Koregistrierung Post mortem Hirnschnitt Bielschowsky Silberfärbung für Amyloid-beta L. Dinkelborg Molekulare Bildgebung Morbus Alzheimer Page 12

13 Zuverlässige visuelle Analyse Validiert für die klinische Routine Akquisition: 90 min nach der Injektion für 20 min Systematische visuelle Interpretation: Graustufen, binäre Skala L. Dinkelborg Molekulare Bildgebung Morbus Alzheimer Page 13

14 Florbetaben weist Amyloid Plaques mit hoher Sensitivität und Spezifität nach Systematische visuelle Analyse von PET Bildern 46 von 47 Personen mit Amyloid-beta wurden korrekt als positiv interpretiert Sensitivität: 98% Kontrolle Patient 24 von 27 Personen ohne Amyloid-beta wurden korrekt als negativ interpretiert Spezifität: 89% Ein Negativer Scan erlaubt Ärzten nach anderen Ursachen für die kognitive Störung zu suchen, die nicht mit β-amyloid Pathologie im Zusammenhang stehen Ein Positiver Scan kann zusammen mit anderen Tests helfen nachzuweisen, ob die Beta-Amyloid Pathologie im Zusammenhang mit M. Alzheimer oder anderen kognitiven Störungen steht L. Dinkelborg Molekulare Bildgebung Morbus Alzheimer Page 14

15 Neocortical SUVR ( min p.i.) In einer Studie konvertierten 88% der MCI Personen mit positivem Scan innerhalb von vier Jahren zu MA PET Bild Analyse MCI nach 4 Jahren % (21/24) der FBB (+) MCI Personen konvertierten zu MA % (n=24) Positive Prädiktion: 94% % % (n=21) Keiner (0%) der FBB (-) MCI Personen konvertierten zu AD Kontrolle 1.29±0.2 (n=15) MCI 1.46±0.4 (n=45) M Alzheimer 2.03±0.3 (n=15) 24 % (5/21) der FBB (-) MCI Patienten konvertierten zu anderen dementiellen Syndromen L. Dinkelborg Molekulare Bildgebung Morbus Alzheimer Page 15 MCI = milde kognitive Beeinträchtigung Ong, et al. JNNP 2014 in press

16 Hinweise auf hohen prognostischen Wert von Amyloid-PET in der FBB-MCI Studie Personen mit MCI Amyloid PET Scan Positiv Negativ Hohe Wahrscheinlichkeit für M Alzheimer in 4 Jahren Geringe Wahrscheinlichkeit für M Alzheimer in 4 Jahren Modifizierung von Risikofaktoren Therapeutische Intervention Zukunftsplanung Bessere Prognose Weitere diagnostische Evaluation wichtig Entscheidung über therapeutische Interventionen L. Dinkelborg Molekulare Bildgebung Morbus Alzheimer Page 16

17 Zusammenfassung: Die Molekulare Bildgebung erlaubt es, frühe pathophysiologische Ereignisse sichtbar zu machen bevor morphologische Veränderungen auftreten 1. Die molekulare Bildgebung von Amyloid-beta erhöht die diagnostische Sicherheit für Ärzte und Patienten: Ein negativer Befund in symptomatischen Patienten schließt MA aus und erfordert weitere diagnostische Untersuchungen 2. Die molekulare Bildgebung von Amyloid-beta könnte bei der Prognose von Personen mit milden kognitiven Beeinträchtigungen an Bedeutung gewinnen 3. Die frühe und korrekte Diagnose ist eine Voraussetzung für die Entwicklung krankheitsmodifizierender Therapien L. Dinkelborg Molekulare Bildgebung Morbus Alzheimer Page 17