Orale Kontrazeption und Malignomrisiko

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1 Orale Kontrazeption und Malignomrisiko Cornelia Liedtke Leitung der Studienzentrale Leitung der AG Translationelle Forschung Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Universitätsklinikum Münster

2 Häufigkeitsverteilung der gebräuchlichen Kontrazeptiva OC keine andere Cu-IUD Mirena n/a C. Liedtke UKM Bitzer J et al., J Fertil Reprod 2007

3 Indikationen für den Gebrauch oraler Kontrazeptiva Kontrazeption Regulation des Menstruationszyklus Behandlung / Vermeidung prämenstrueller Beschwerden Behandlung von Hyperandrogenämien (Akne, Hirsutismus etc.) C. Liedtke UKM Veränderung des Risikos von Malignomen verschiedenen geweblichen Ursprungs

4 Häufigkeitsverteilung weiblicher Malignome Bronchialkarzinom (13%) Mammakarzinom (31%) Kolonkarzinom (11%) Ovarialkarzinom (4%) Endometriumkarzinom (6%) Cervixkarzinom (3%) Leukämien (6%) C. Liedtke UKM

5 Häufigkeitsverteilung weiblicher Malignome Bronchialkarzinom (13%) Mammakarzinom (31%) Kolonkarzinom (11%) Ovarialkarzinom (4%) Endometriumkarzinom (6%) Cervixkarzinom (3%) Leukämien (6%) C. Liedtke UKM

6 Risikofaktoren für die Entstehung eines Mammakarzinoms Reproduktions-/ Zyklusanamnese: (Menarchealter, Menopausealter, anovulatorische Zyklen) Reproduktionsanamnese: Alter (Parität, Alter bei erster Entbindung, Stillverhalten etc.) Geschlecht Histologische Risikofaktoren (Dichte des Brustdrüsenkörpers, Vorläuferläsionen) Familienanamnese / genetische Prädisposition Externe Faktoren / Lifestyle C. Liedtke UKM

7 Zusammenhang zwischen oraler Kontrazeption und Mammakarzinomrisiko Design der Metaanalyse Studiendesign: - 54 epidemiologische Studien a) 11 Kohortenstudien b) 28 Fall-Kontroll-Studien (Allgemeinpopulation) c) 15 Fall-Kontroll-Studien (Krankenhauspopulation) Frauen mit Mammakarzinom Frauen ohne Mammakarzinom - ca. 1/3 der diagnostizierten Malignome bei Frauen unter 45 Jahren - Etwa 50% der Fälle mit ED >1985 C. Liedtke UKM Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Lancet 1996

8 Zusammenhang zwischen oraler Kontrazeption und Mammakarzinomrisiko Ergebnisse der Metaanalyse 1,24 C. Liedtke UKM Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, Contraception 1996

9 Zusammenfassung der Ergebnisse der Metaanalyse Frauen, die gegenwärtig oder kürzlich orale Kontrazeptiva angewendet haben, zeigen ein gering erhöhtes Mammakarzinomrisiko (RR=1,24). Höchstes Risiko bei Frauen, die die Einnahme im Teenageralter begonnen haben Nach 10 Jahren wieder normales Risiko Mammakarzinome, die mind. 10 Jahre nach Beendigung der Einnahme auftraten, waren weniger fortgeschritten als jene der Kontrollgruppe (RR für fortgeschrittenes bzw. metastasiertes Stadium 0,88). C. Liedtke UKM Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Lancet 1996

10 Women s Contraceptive and Reproductive Experiences (Women s CARE) Kein Nachweis eines Zusammenhanges Studiendesign: - Fall-Kontroll-Studie - Frauen im Alter 35 bis 64 - Fälle: 4,575 Frauen* - Kontrollen: 4,682 Frauen Ergebnisse: a) derzeitige Anwendung: RR 1,0 (95%KI 0,8-1,3) b) Frühere Anwendung: RR 1,0 (95%KI 0,8-1,0) Risiko unabhängig von Dauer der Anwendung, Östrogendosis, familiärer Belastung, Beginn der OC-Anwendung C. Liedtke UKM Marchbanks et al. NEJM 2002

11 Abklärungsbedürftige Brustläsionen nach Gebrauch oraler Kontrazeptiva Oxford-Family-Planning Association -Studie Kohortenstudie, N=17,032 C. Liedtke UKM Vessey et al., Contraception 2007

12 Einfluss der Anwendung oraler Kontrazeptiva auf die Proliferation der Mammaepithelzellen KI67-Bestimmung an Feinnadelaspirationsproben (n=54) (n=53) C. Liedtke UKM Isaksson et al., BCRT 2001

13 Einfluss der Anwendung oraler Kontrazeptiva auf die Proliferation der Mammaepithelzellen KI67-Bestimmung vor / nach OCT-Anwendung 2 Monate N=16 C. Liedtke UKM Isaksson et al., BCRT 2001

14 Das tripelnegative / basale Mammakarzinom C. Liedtke UKM Liedtke et al., GebFra 2009

15 Schlechte Prognose des tripelnegativen Mammakarzinoms C. Liedtke UKM Liedtke et al. J Clin Oncol 2008

16 Einfluss oraler Kontrazeption auf das Mammakarzinomrisiko abhängig vom ER-Status CC-Studie N=3307, prämenopausale Frauen Alter C. Liedtke UKM Althuis et al., Cancer Causes and Control 2003

17 Erhöhung des Risikos tripelnegativer Mammakarzinome durch orale Kontrazeption Gepoolte Analyse von 2 CC-Studien (n=897) beim primären Mammakarzinom Alter Jahre\ 187 Fälle von TNBC C. Liedtke UKM Dolle et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009

18 Assoziation zwischen basalem Phänotyp und BRCA1-Mutationen = BRCA1+ gestörte DNA-Reparatur C. Liedtke UKM Van t Veer et al., Nature 2002 Sorlie T et al., PNAS 2003

19 Zusammenhang zwischen oraler Kontrazeption und hereditärem Mammakarzinom 50 Ashkenazi-Jüdinnen mit Mammakarzinom 9 Patientinnen (18%) mit BRCA-1-Mutation 5 Patientinnen (10%) mit BRCA-2-Mutation C. Liedtke UKM Ursin et aj., Cancer Research. 1997

20 Zusammenhang zwischen oraler Kontrazeption und hereditärem Mammakarzinom Langzeitanwendung von oralen Kontrazeptiva (> 48 Monate) ist mit einem erhöhten Risiko für eine BRCA- Mutation assoziiert (OR=7.8; P = 0.004) Langzeiteinnahme oraler Kontrazeptiva erhöht das Risiko für ein Mammakarzinom unter Patientinnen mit BRCA-Mutation C. Liedtke UKM Ursin et aj., Cancer Research. 1997

21 Möglicher Zusammenhang zwischen oraler Kontrazeption und hereditärem Mamma-Ca C. Liedtke UKM Brohet et al., JCO 2007

22 Fehlender Zusammenhang zwischen oraler Kontrazeption und hereditärem Mamma-CA adjustiert u.a. für familiäre Belastung, sozioökonomischen status, Alter bei menarche, Anzahl der ausgetragenen Schwangerschaften C. Liedtke UKM Milne et al., Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005

23 Inverser Zusammenhang zwischen oraler Kontrazeption und hereditärem Mamma-CA a adjustiert u.a. für Alter, Alkoholkonsum, benigne Brusterkrankungen in der Anamnese, Menarchealter, Paritätsstatus, Alter bei erster Entbindung, Menopausalstatus, BMI, HT etc. Silvera et al., Cancer Causes Control 2005

24 Häufigkeitsverteilung weiblicher Malignome Bronchialkarzinom (13%) Mammakarzinom (31%) Kolonkarzinom (11%) Ovarialkarzinom (4%) Endometriumkarzinom (6%) Cervixkarzinom (3%) Leukämien (6%)

25 Einflussfaktoren auf das Ovarialkarzinomrisiko Risikofaktoren Positive Familienanamnese BRCA-1- und BRCA-2- Mutation Talkumpuder Ovarielle Stimulationsmedikamente? Fettreiche Ernährung Protektive Faktoren Orale Kontrazeption Geburten Laktation Tubenligation Hysterektomie

26 Zusammenhang zwischen oraler Kontrazeption und Ovarialkarzinomrisiko Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Lancet 2008

27 Relatives Ovarialkarzinomrisiko abhängig von Dauer sowie Zeitraum seit Anwendung oraler Kontrazeption Abnahme des relativen Risikos je 5 Jahre: 15% 19% 29% - Heterogenitätstestung: p=0,004 - Stratifiziert nach Alter, Paritätsstatus und Hysterektomie Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer. Lancet 2008

28 Relatives Ovarialkarzinomrisiko unter oraler Kontrazeption bei familiärer Belastung Walker et al., Am J Obstet Gynecol 2002

29 Häufigkeitsverteilung weiblicher Malignome Bronchialkarzinom (13%) Mammakarzinom (31%) Kolonkarzinom (11%) Ovarialkarzinom (4%) Endometriumkarzinom (6%) Cervixkarzinom (3%) Leukämien (6%) Inzidenz: 23,0 / Mortalität: 14,5 /

30 Zusammenhang zwischen oraler Kontrazeption und Zervixkarzinom Dauer der Einnahme Zeitintervall seit letzter Einnahme International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical Cancer Lancet 2007

31 Orale Kontrazeption und CIN Dauer und Zeitintervall nach Absetzen International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical Cancer Lancet 2007

32 Orale Kontrazeption und Zervixkarzinom Einfluss der Stratifikation für andere Risikofaktoren International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical Cancer Lancet 2007

33 Orale Kontrazeption und Zervixkarzinom HPV, Dauer und Zeitintervall nach Absetzen Dauer der Einnahme Zeitintervall seit letzter Einnahme International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical Cancer Lancet 2007

34 Effekt von Gestagenen/Östrogenen auf die Expression von HPV-16 und HPV-18 HeLa-Zellkultur Transioente Transfektion mit HPV-16 bzw. HPV-18 Plasmiden PAGE assays zur Messung der Effizienz der Expression Chen et al. Biochem Biophys Res Commun 1996

35 Was bedeuten diese Zusammenhänge für die tägliche gynäkologische Praxis?!

36 Patientenaufklärung bei der Verschreibung oraler Kontrazeptiva Gaudet et al., Contraception 2004

37 Patientenaufklärung bei der Verschreibung oraler Kontrazeptiva In Bezug auf Endometrium-/Ovarialkarzinom: 52,0%: keine explizite Beratung erinnerlich 27,7%: korrekte Beratung hinsichtlich des Zusammenhangs 15,6%: falsch-hohes Risiko 4,7%: unverändertes Risiko In Bezug auf Mammakarzinom: 54,5%: keine explizite Beratung erinnerlich 9,7%: korrekte Beratung hinsichtlich des Zusammenhangs 20,9%: falsch-hohes Risiko 14,5%: unverändertes Risiko Gaudet et al., Contraception 2004

38 Positive Auswirkungen oraler Kontrazeptiva Relatives Risiko 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Akne Prämenstruelles Syndrom Fibrozyst. Mastopathie Ovarialkarzinom Eisenmangel Hypermenorrhoe/Menorrhagie Hautneoplasma Adnexitis Fibroadenom (Mamma) Dysmenorrhoe Magenulkus funkt. Ovarialzysten Courtesy: L. Kiesel

39 Zusammenfassung (I) Orale Kontrazeption erhöht nicht das allgemeine Risiko Frau, an einem Malignom zu erkranken. Es bestehen Unterschiede zwischen den einzelnen Karzinomtypen sowie der Dauer der Anwendung.

40 Zusammenfassung (II) Ein nicht-kontrazeptiver Benefit oraler hormoneller Kontrazeptiva besteht in einer Verminderung des Risikos für verschiedene benigne und maligne Tumore (insbesondere Ovarialkarzinom). Eine Erhöhung des Mammakarzinomrisikos unter oraler Kontrazeption gilt weiterhin als weitestgehend umstritten Die langfristige Einnahme von oralen Kontrazeptiva kann zu einer Minderung des Endometrium- und Kolorektalkarzinomrisikos führen Braendle et al., Ther Umsch. 2009

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46 Möglichkeiten der Kontrazeption beim Mammakarzinom Möglich Kupfer-IUD (E2c) Mechanische Barrieremethoden (E4) Adnexektomie bds. (E1a) Tubensterilisatio (E 2c) Diskutiert / nicht-möglich: LNG-IUD (E4) OCT Gestagene (Depotformen / orale Applikation) Modifiziert nach Petru et al., Senologie 2010