FASD-Zentrum, SPZ Kinder-und Jugendpsychiatrie, Charité



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Transkript:

FASD-Zentrum, SPZ Kinder-und Jugendpsychiatrie, Charité.William Hoggarth, Gin Lane,1751 Das Fetale Alkoholsyndrom (FAS) Schwangerschaft und Alkohol lebenslange Auswirkung auf die Kinder Aue, 24.Juni 2015 H.L.Spohr

Risiken für die Kindesentwicklung durch Alkohol Bis 1973 kannten wir keine Risiken! Im Gegenteil wurden einmütig nur die Alkoholiker-Väter für etwaige kindliche Schäden verantwortlich gemacht. Alkohol in der Schwangerschaft wurde sogar manchmal als wehenstillendes Mittel verwandt. Die Kinderärzte und Dysmorphologen D.Smith und K.Jones aus Seattle beschrieben erstmalig 1973 ein bis dahin unbekanntes Syndrom und nannten es FAS.

Fetal Alcohol Syndrome (FAS) Sie beschrieben in der Zeitschrift Lancet anhand von 11 auffällig dysmorphen Kindern in ihrer Klinik ein Syndrom ähnlich geschädigter Kinder, dessen einzige Gemeinsamkeit der chronische Alkoholabusus der Mütter in der Schwangerschaft war. Danach wurde das FAS rasch ein weltweit diagnostiziertes Syndrom bei Kindern. Heute ist es eines der häufigsten teratogen ausgelösten Ursachen für eine angeborene psychomentalen Entwicklungsstörung.

5 Monate alter Säugling mit FAS Nach seiner Erstbeschreibung wurde das FAS rasch ein weltweit diagnostiziertes Syndrom bei Kindern.

1. Nikotin 2. Alkohol 3. Cocain Heroin Cannabis Teratogene Drogen

Teratogen -griechisch :téras (Ungeheuer) und génesis (entstehen) Menschliche Embryonen reagieren empfindlich auf teratogene Einflüsse, bes. von Tag 18-85. Tag der SS Seit der Contergan-Katastrophe muss bei jedem neuen Medikament eine reproduktions-toxikologisch Untersuchung durchgeführt werden

Plazenta Eine der Funktionen der Plazenta besteht in der Plazentaschranke. Sie stellt eine passive Filtermembran dar, die mütterliches und kindliches Blut trennt und den Übertritt von verschiedenen im Blut gelösten Substanzen ermöglicht oder verhindert. Die dafür verwendeten Mechanismen sind Diffusion, aktiver Transport, Diapedese und Pinozytose.. Durch Diffusion gelangen Sauerstoff, Wasser, einige Vitamine, Alkohol, Gifte, Drogen und Medikamente in den Fetus.

Thalidomid-Embryopathie Contergan Thalidomid führt, innerhalb der ersten drei Monate der Schwangerschaft eingenommen, zu schweren Fehlbildungen der Gliedmaßen (Dysmelien), speziell zum Fehlen von Röhrenknochen (Phokomelien). Thalidomid blockiert den Wachstumsfaktor (Vascular Endothelial Growth Factor). Am: 40. und 44. Tag treten Arm-, und zwischen dem 43. und 46. Tag Beinfehlbildungen auf. Die Dosis ist für das Ausmaß der Schädigung nicht relevant.

Charakteristik eines humanen Teratogens 1. Anstieg der Frequenz eines abnormalen teratogenen Effektes 2. Es besteht eine Dosis-Wirkung Beziehung 3. Es gibt einen Schwellenwert ( threshold ) unter dem die Exposition nicht teratogen wirkt. 4. Es gibt eine Periode der höchsten Sensitivität 5. Established mechanism of action ; oft werden dazu Tiermodelle benötigt

Volume Lobe Analysis The frontal lobes, making logical decisions 150000 120000 p =.0003 Controls FAS 90000 p =.018 p =.0002 60000 p =.030 30000 0 Frontal Temporal Parietal Occipital Lobe * Slide: Courtesy of Professor E Riley University of San Diego

Charakteristik eines humanen Teratogens 1. Anstieg der Frequenz eines abnormalen teratogenen Effektes 2. Es besteht eine Dosis-Wirkung Beziehung 3. Es gibt einen Schwellenwert ( threshold ) unter dem die Exposition nicht teratogen wirkt. 4. Es gibt eine Periode der höchsten Sensitivität 5. Established mechanism of action ; oft werden dazu Tiermodelle benötigt

Verlaufstudien zur Entwicklung von Kindern mit pränataler Alkoholexposition H.Spohr, HC.Steinhausen DFG-Sonderforschungsbereich 174, FU Berlin,1994 Berliner Langzeitstudie über 10 Jahre n = 60 Patienten* Euromac-Studie n = ca. 6000 Geburten ** Prospektive Dystrophie-Studie n = 47 / 1009 Geburten *** Follow-up Studie ins Erwachsenenalter n =37 Patienten**** * Lancet 1993 ** J. Epidemiol 1994 *** Monatsschr Kinderhk 1995; **** J. Pediatrics 2007

EUROMAC-Studie ERGEBNIS: Bei mütterlichem Genuß von mehr als 120 g reinen Alkohol / Woche* findet sich ein: Adverse effect on growth in infants, d.h. die Kinder sind signifikant kleiner als die Kontrollgruppe * Bei dieser Alkoholmenge pro Woche besteht in der kognitiven Entwicklung der Kinder nach 18 Monaten mit Hilfe der Bailey-Scales kein Unterschied zur Kontroll-Population. Das bedeutet aber nicht, dass auch eine niedrige Menge an Alkohol eine teratogene Wirkung besitzt! * i.e. etwa 1 Glas Wein pro Tag!

Charakteristik eines humanen Teratogens 1. Anstieg der Frequenz eines abnormalen teratogenen Effektes 2. Es besteht eine Dosis-Wirkung Beziehung 3. Es gibt einen Schwellenwert ( threshold ) unter dem die Exposition nicht teratogen wirkt. 4. Es gibt eine Periode der höchsten Sensitivität

Tierexperimentelle Befunde zum FAS Sulik KK et al. Fetal alcohol syndrome: Embryogenesis in a mouse model. Science 214, 936-938 (1981)

?

Fetales Alkohol Syndrom 10 Monate 3 Jahre 10 Jahre

8 Monate 3 Jahre 9 Jahre 19 Jahre FAS

Fetales Alkoholsyndrom (FAS) Pränatale und postnatale Wachstumsstörung ZNS-Dysfunkrion (Neurologie, Entwicklung, Intelligenz) Charakteristische kraniofaziale Dysmorphie: a. Mikrocephalie b. Schmale Augenlider c. Schmales Oberlippenrot / d. flache Maxilla-Region / e. wenig modelliertes Philtrum Sokol & Clarren, Alcoholism,1989

Inzidenz, Prävalenz und Kosten FASD hat eine Inzidenz von 1-3(5) / 1000* Geburten in der normalen Bevölkerung; 3-4000 betroffene Kinder pro Jahr in Deutschland! Die Prävalenz in Canada** 1:100 Lebendgeburten; Kosten : 22.000 C$/ Jahr pro Patient; Gesamtkosten (1-53 Jahre)/Jahr ergeben 5 Mill.C$*** wenige full blown syndromes werden bei Geburt oder kurz danach diagnostiziert! Es gibt kein pathognomonisches diagnostisches Symptom für das FASD Es wird heute einen Anstieg von polydrug-addicted Frauen während der Schwangerschaft beobachtet. *) Spohr et al 1995, Stratton et al 1996, **) Stade et al 2009, ***Clarren et al 2011

Warum ist die Diagnose FAS schwer zu stellen Es gibt kein pathognomonisches diagnostisches Symptom für das FASD! Das typische diagnostische Gesicht des FAS kommt nur zu etwa 15% der Fälle vor! Ko-Morbiditäten (Aufmerksamkeitsstörungen wie ADS, Wachstumsstörungen, organische Fehlbildungen, kognitive Störungen, etc.) können die ätiologische Diagnose maskieren.. Alkohol in der Schwangerschaft ist weiterhin ein Tabu-Thema!!

Fetal Alcohol Spectrum Disease (FASD) FAS FAE ARND

FAS Partielles FAS FASD is like an iceberg; most of the problem is hidden from view

Fetal Alcohol Spectrum Disorders (FASD) Today we use the term as an umbrella FAS pfas ARND ARBD = Fetal Alohol Syndrome = Partial Fetal Alcohol Syndrome = Alcohol Related Neurodeveopmental Disorders = Alcohol Relate Birth Defects

Verlaufstudien zur Entwicklung von Kindern mit pränataler Alkoholexposition H.Spohr, HC.Steinhausen DFG-Sonderforschungsbereich 174, FU Berlin,1994 Berliner Langzeitstudie über 10 Jahre n = 60 Patienten* Euromac-Studie n = ca. 6000 Geburten ** Prospektive Dystrophie-Studie n = 47 / 1009 Geburten *** Follow-up Studie ins Erwachsenenalter n =37 Patienten**** * Lancet 1993 ** J. Epidemiol 1994 *** Monatsschr Kinderhk 1995; **** J. Pediatrics 2007

Follow up des Intelligenz- Quotienten (n=60) Untersuchung nach 10 Jahren Erstuntersuchung Q 115-86 85-71 70-51 50-36 35-21 <20 IQ 115-86 n=19 14 4 1 - - - IQ 85-71 n=19 1 15 2 1 - - IQ 70-51 n=11 - - 3 6 2 - IQ 50-36 n= 3 - - - 2 1 - IQ 35-21 n= 7 - - - 1 2 4 IQ <20 n= 1 IQ< 70 = 22 / 60 (initial); IQ< 70 = 26 / 60 (nach 10 Jahren);

Prenatal Alcohol Exposure and Persistent Developmental Consequences Persistierende Psychopathologie» Sprachstörungen» Automatismen/Stereotypien» Ängste» Hyperkinetische Störungen!» Störungen der Exekutiv-Funktionen

Kasuistik: Christian W. geb.12.04.1996 Kindesmutter: Chronische Alkoholikerin, in der Schwangerschaft von Christian: Konsum von bis zu 2 Flaschen Schnaps täglich von der Mutter angegeben. Geburt: Mangelgeborenes 2400g Gewicht, Länge 46cm Ab 24.09.1996 : Heilpädagogische Pflege in der Familie Gehrt bis heute 1997 mit 1 ½ Jahren Vorstellung im unserer Beratungsstelle: Diagnose: Fetales Alkohol-Syndrom; mentale Retardierung Gewicht, Länge < 3. Perzentile Mikrozephalus (Kopfumfang <3. Perzentile) Gesicht: Schmale Lidspalten, verstrichenes Philtrum, schmales Oberlippenrot Gesamt-IQ (2008): 68 (sprachlich V.IQ.81; Handlungsteil H-IQ:56) Heilpädogagischer Kindergarten, Förderschule (GB) Parzival-Schule; z.z. 9.Klasse (möglich bis 12.Klasse)

Christian

Sinja, adult FAS, 20 years

Verlaufstudien zur Entwicklung von Kindern mit pränataler Alkoholexposition H.Spohr, HC.Steinhausen DFG-Sonderforschungsbereich 174, FU Berlin,1994 Berliner Langzeitstudie über 10 Jahre n = 60 Patienten* Euromac-Studie n = ca. 6000 Geburten ** Prospektive Dystrophie-Studie n = 47 / 1009 Geburten *** Follow-up Studie ins Erwachsenenalter n =37 Patienten**** * Lancet 1993 ** J. Epidemiol 1994 *** Monatsschr Kinderhk 1995; **** J. Pediatrics 2007

Erwachsene FAS/FAE-Patienten

Fetale Alkoholeffekte (Partielles FAS) 3 Jahre 10 Jahre 31 Jahre

Fetales Alkohol Syndrom 8 Monate 3 Jahre 15 Jahre 26 Jahre

Berliner FAS Langzeit Studie (1977-2003) Intelligenz ( FAS / FAE) All (N= 37) FAS (N=22) FAE (N=15) N % N % N % >85 12 32.9 6 27.3 6 40 IQ 71-85 10 26.6 5 22.7 5 33.3 IQ <70 15 40.5 11 50.0 4 26.7 Chi 2 = 2.01; df=2; p=n.s.

YABCL (Youth Adult Behavior Check List); Profil bei FAS und Kontrollkollektiv 1.0 YABCL Profile in FAS and Controls.8.6.4 z-scores.2.0 -.2 -.4 -.6 -.8-1.0 anxious somatic attention*** aggressive*** w ithdraw n thought*** intrusive*** delinquent* FAS Controls

YABCL Profile in FAS / FAE 1.0.8.6.4 z-scores.2.0 -.2 -.4 -.6 -.8-1.0 anxious withdrawn somatic attention aggressive thought intrusive delinquent FAE FAS

Berliner FAS Langzeit Studie (1977-2003) Lebensperspektive als Erwachsener mit einem FAS Living place Independent living; (11/37) 29.5 % Dependent living; (26/37) 70.5 % Employment Employed or earning money (5/36) 13.8 % Unemployed (31/36) 86.2 %

2.5 years 24 years T.D. lives independantly. She is working in a home for seniors as a domestic servant.

2012

fmrt Studien an FAS-Patienten im Vergleich zu Kontrollen bei der Lösung einer Kognitiven Aufgabe A. Kontrollgruppe B. Intaruterin alkoholexponierte Gruppe Bei insgesamt 22 Jugendlichen (Pränantal alkoholexponiert n=10; Kontrollgruppe n=12) zwischen10-18 Jahren wurde bei der Lösung einer kognitiven Aufgabe (spatial working memory task) ein funktionelles MRT durchgeführt. Ergebnis: Bei der Alkoholgruppe zeigte sich im fmrt eine deutlich größerer Aktivierung des Gehirns, in den frontalen, temporalen, occipitalen und subcorticalen Regionen im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe.

Gibt es eine Therapie? Warum dann eine Diagnose? Es gibt keine kausale Therapie Aber frühe Diagnose = Frühförderung Die Diagnose ist ein Teil der Therapie (die Pflege-Eltern sind endlich angekommen ) Teratogene Schädigung : Nach 53 SGB XII sind die Kinder von einer lebenslangen körperlichen und geistigemotionalen Behinderung betroffen Neuropsychologische Insel -Diagnostik;

Fetal Alcohol Spectrum Disorder Fazit Ein Kind mit FAS leidet an einer persistierenden physischen, mentalen und psychiatrischen lebenslange Störung (disability), die diese Patienten in der Adoleszenz und später vor allem auch im Erwachsenenalter deutlich behindern und benachteiligen kann. Ein Kind, das mit einem partiellen FAS (pfas) geboren wird, leidet an den gleichen langenslangen Problemen,hat aber das zusätzliche Handicap einer (oft) fehlenden Diagnose!

NO!

Pränatal alkoholinduzierter Minderwuchs

2.5 years 24 years T.D. lives independantly. She is working in a home for seniors as a domestic servant.

Kontrolltier Alkoholtier

Kontrolltier Alkoholtier

Fetal Alcohol Spectrum Disorders (FASD) Today we use the term as an umbrella FAS pfas ARND ARBD = Fetal Alohol Syndrome = Partial Fetal Alcohol Syndrome = Alcohol Related Neurodeveopmental Disorders = Alcohol Relate Birth Defects

Spine-Dysgenesis Stoltenburg-Didinger G, Spohr H.L. Brain Research 1983

Dendritic spine dysgenesis and mental retardation Purpura DP, Science 186, 1974

Purpura DP, Science 186, 1974* 1. Golgi studies reveal abnormally long, thin spines and the absence of short, thick spines on dendrites of cortical neurons in retarded children with normal karyotypes. The degree of dendritic spine loss and abnormality appears to be related to age and the severity of developmental retardation. Dendritic spine "dysgenesis" is a common feature of the microstructural pathology that occurs in mental retardation of unknown etiology * F. Kennedy Center for Research in Mental Retardation and Human Development, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, New York,2001

fmrt Studien an FAS-Patienten im Vergleich zu Kontrollen bei der Lösung einer Kognitiven Aufgabe A. Kontrollgruppe B. Intaruterin alkoholexponierte Gruppe

FAS Partielles FAS FASD is like an iceberg; most of the problem is hidden from view

fmrt Studien an FAS-Patienten im Vergleich zu Kontrollen bei der Lösung einer Kognitiven Aufgabe A. Kontrollgruppe B. Intaruterin alkoholexponierte Gruppe Bei insgesamt 22 Jugendlichen (Pränantal alkoholexponiert n=10; Kontrollgruppe n=12) zwischen10-18 Jahren wurde bei der Lösung einer kognitiven Aufgabe (spatial working memory task) ein funktionelles MRT durchgeführt. Ergebnis: Bei der Alkoholgruppe zeigte sich im fmrt eine deutlich größerer Aktivierung des Gehirns, in den frontalen, temporalen, occipitalen und subcorticalen Regionen im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe.

YABCL (Youth Adult Behavior Check List); Profil bei FAS und Kontrollkollektiv 1.0 YABCL Profile in FAS and Controls.8.6.4 z-scores.2.0 -.2 -.4 -.6 -.8-1.0 anxious somatic attention*** aggressive*** w ithdraw n thought*** intrusive*** delinquent* FAS Controls

YABCL Profile in FAS / FAE 1.0.8.6.4 z-scores.2.0 -.2 -.4 -.6 -.8-1.0 anxious withdrawn somatic attention aggressive thought intrusive delinquent FAE FAS

Inzidenz und Prävalenz Inzidenz bezeichnet die Anzahl neu auftretender Fälle (z. B. erstmaliger Drogenkonsum, Delinquenz, Krankheit) in einer gegebenen Population während einer bestimmten Zeit (meist 1 Jahr). Ziel der Primärprävention ist die Reduktion der Inzidenz. Prävalenz bezeichnet dagegen die gesamte Anzahl Fälle (z. B. Drogenkonsumierende, Alkoholkranke) in einer definierten Population zu einem Zeitpunkt oder während einer definierten Zeitdauer, z. B. einem Jahr. Ziel der Behandlung ist die Reduktion der Prävalenz.

Ein dendritischer Dornfortsatz (spine) ist eine knopf- oder pilzförmige Ausstülpung auf Dendriten von Nervenzellen. Dornfortsätze sind in der Regel 0,2 bis 2 µm lang. In den meisten Fällen befindet sich an der Spitze eine Synapse, an der Signale von einer anderen Nervenzelle übertragen werden. Viele Nervenzellen besitzen Tausende von Dornfortsätzen auf ihren Dendriten. Sie sind ein wichtiger Ort synaptischer Übertragung auf vielen Nervenzellen.

Dendritic spine dysgenesis and mental retardation Purpura DP, Science 186, 1974

Motorischer Hirnrinde (Cortex) einer Wistar-Ratte. Golgifärbung

Zytoarchitektur des Neocortex DP:Tiefe Pyramidenzelle BP :Bipolare Pyramidenzelle GP: Gigantische Pyramidenzelle

Spine distribution of pyramidal cells in prenatal alcoholexposed rat cerebral cortex;(day 12) Spine -Verteilung beim Alkohol-exponierter Ratten -Cortex am Tag 12 d.h. im Erwachsenenhirn der Ratte Alcohol Control

Zusammenfassung Spine-Dysgenesis ist ein wichtiger ätiologischer Mechanismus der Hirn-Funktionstörung und Störung der Exekutiven Funktionen beim Fetalen Alkohol Syndrom.