Aktuelle Therapie des hepatozellulären Karzinoms unter besonderer Berücksichtigung neuer und multimodaler Therapiekonzepte

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1 1 Übersicht Review article ub-10m_ s fm Aktuelle Therapie des hepatozellulären Karzinoms unter besonderer Berücksichtigung neuer und multimodaler Therapiekonzepte Current therapy of hepatocellular carcinoma with special consideration of new and multimodal treatment concepts Autoren T. Göbel 1 D. Blondin 2 F. Kolligs 3 E. Bölke 4 A. Erhardt 1 Institut 1 Medizinische Klinik II, Petrus-Krankenhaus Wuppertal 2 Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Medizinische Fakultät 3 Medizinische Klinik und Poliklinik II, Campus Grosshadern, Uniklinik München 4 Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Medizinische Fakultät Übersicht Review article Hepatologie, Onkologie Schlüsselwörter qhepatozelluläres Karzinom (HCC) qmultimodal qbclc-algorithmus qtherapie Keywords qhepatocellular carcinoma (HCC) qmultimodal qbclc algorithm qtherapy eingereicht akzeptiert Bibliografie DOI /s Online Publikation: Dtsch Med Wochenschr 02013; 1380: 1 7 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York ISSN Korrespondenz Dr. med. Thomas Göbel Klinik für Innere Medizin II Gastroenterolgie, Hepatologie und Diabetologie Petrus-Krankenhaus Carnaperstr Wuppertal Tel Fax Thomas.Goebel@ Cellitinnen.de Einleitung Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist weltweit gesehen das fünfthäufigste Malignom und die dritthäufigste krebsbedingte Todesursache [41]. In Deutschland steigt die Inzidenz, insbesondere durch eine Zunahme der durch eine chronische Hepatitis-C-Virus-Infektion bedingten hepatozellulären Karzinome [13]. In über 80 % der Fälle entsteht das HCC aus einer Leberzirrhose [34]. Mehr als die Hälfte der Patienten befinden sich bei Erstdiagnose in einem inoperablen Tumoroder fortgeschrittenen Child-Pugh-Stadium [4]. Zur Einschätzung der Prognose und Planung der Therapie hat sich bisher das BCLC ( Barcelona Clinic for Liver Cancer ) Staging System bewährt [1, 7] (q Abb. 1). Keine der bisherigen Leitlinien berücksichtigt jedoch Kombinationstherapien oder neue Therapieformen. Vor diesem Hintergrund werden der aktuelle Kenntnisstand der Therapie des HCC unter besonderer Berücksichtigung neuer und multimodaler Therapien dargestellt und Möglichkeiten aufgezeigt, den Therapiealgorithmus des BCLC-Systems zu erweitern. Operative Verfahren Resektion und Lebertransplantation stellen kurative Ansätze in der Therapie des hepatozellulären Karzinoms dar. Gemäß BCLC-Therapiealgorithmus sollte die Resektion bei singulären Herden < 2 cm und guter Leberfunktion (Child-Pugh A) erfolgen. Dieses frühe Tumorstadium findet sich jedoch lediglich bei % der Patienten mit einem HCC [1, 7]. Patienten, die reseziert worden sind, weisen 5-Jahresüberlebensraten von % auf. Insbesondere metachrone HCC-Rezidive treten jedoch bei % der Patienten nach 3 Jahren und bei mehr als 70 % nach 5 Jahren auf [44]. Ob eine adjuvante Therapie mit Sorafenib sinnvoll ist, ist Gegenstand der STORM-Studie (Studiennummer: NCT ). Bei Patienten mit drei Herden < 3 cm oder einem Tumor < 5 cm (Milan-Kriterien) sollte die Transplantation erwogen werden, bei Vorliegen von Begleiterkrankungen, die eine Transplantation verbieten, lokoregionäre Therapien. Aufgrund ähnlicher Überlebensraten evaluieren aktuelle Studien eine Ausweitung der Transplantationsindikation, z. B. anhand der San-Francisco-Kriterien. Bei diesen werden auch Patienten mit einem singulären Herd < 6,5 cm, 3 Herden < 4,5 cm oder einem Gesamtdurchmesser aller Herde < 8,5 cm transplantiert [12]. Im Rahmen einer Resektion kann der intraoperative Ultraschall das operative Vorgehen durch Detektion von präinterventionell unerkannten Herden verändern [52]. Neuere Studien evaluieren eine intraoperative Radiofrequenzablation in Ergänzung zur Resektion [10], eine laparoskopische im Vergleich zur offenen Resektion [53] sowie die Möglichkeiten einer Salvage -Operation oder eines Downstagings durch vorgeschaltete lokal-ablative oder systemische Therapiemethoden mit der späteren Option einer Lebertransplantation [5, 25]. Letztere bleiben aktuell individuelle Vorgehensweisen, die sich einer evidenzbasierten Überprüfung stellen müssen. Resektion und Lebertransplantation stellen die einzigen sicheren kurativen Verfahren dar und sollten in der Differenzialtherapie singulärer oder oligonodaler Herde (n 3) erwogen werden.

2 Übersicht Review article 2 Stadium 0 Child-Pugh A, ECOG 0 HCC Stadium A C Child-Pugh A/B, ECOG 0 2 Stadium D Child-Pugh C, ECOG > 2 Abb. 1 Modifizierter BCLC-Therapiealgorithmus in Anlehnung an Bruix [7]. Zusätzliche Möglichkeiten von Kombinationstherapien wurden farbig markiert. *Bei geringer extrahepatischer Tumorlast. Sehr frühes Stadium (0) 1 HCC < 2 cm Carcinoma in situ Frühes Stadium (A) Singulär oder 3 Knoten 3 cm, bzw. 1 Knoten 5 cm, ECOG 0 Intermediärstadium (B) Multilokulär, ECOG 0 Fortgeschrittenes Stadium (C) Multilokulär, N1, M1, ECOG 1 2 Endstadium (D) Singulär 3 Knoten 3 cm 1 Knoten 5 cm downstaging? Portaler Druck/Bilirubim Normal Erhöht Begleiterkrankung Nein Ja Unter den Embolisaten führen sphärische Mikropartikel zu einer homogenen Embolisation der Tumorkapillaren mit größeren Nekrosen, da die distale Embolisation Kollateralversorgun- Pfortaderinfiltration/ Versagen TACE SIRT Resektion/ RFA (< 3 cm) LTX RFA ± TACE ± PEI TACE ± RFA ± Sorafenib Sorafenib ± TACE* ± Metastasenresektion* symptomatisch Lokoregionäre Therapieverfahren Radiofrequenzthermoablation (RFA) und perkutane Ethanolinjektion (PEI) Bei der RFA wird der Tumor über die Reibungswärme eines oszillierenden, hochfrequenten Wechselstroms zerstört, bei der PEI über die denaturierende Wirkung des hochprozentigen Alkohols. Randomisierte Studien haben gezeigt, dass die RFA der PEI bezüglich Gesamtüberleben und Lokalrezidivrate für bis zu drei Herde unter 2 3 cm überlegen ist [30, 50]. Die PEI wird somit primär bei HCC-Herden angewendet, die einer RFA technisch nicht zugänglich sind, z. B. pericholezystisch, perihiliär oder subkapsulär. Zum Vergleich von RFA und Operation liegen nur zwei prospektiv randomisierte Studien vor [8, 17]: Für HCC entsprechend den Milan-Kriterien fanden sich 4-Jahresüberlebensraten von 66 68% für die RFA vs % für die Operation [17]. Eine aktuelle Metaanalyse auf der Basis von 1411 Patienten aus 10 Studien [58] folgert ebenfalls, dass bei Einschluss multinodaler Herde die Resektion der RFA überlegen ist. Hingegen ergaben sich in mehreren Studien im Falle singulärer hepatozellulärer Karzinome von unter 2 cm [7, 32] oder 2 5 cm vergleichbare 4- bzw. 5- Jahresüberlebensraten für die RFA (67 68 %) und die Operation (64 65 %) [8, 32]. Eine japanische Fallsammlung, bei der Resektionen mit 9643 RFA verglichen wurden, zeigte für singuläre Herde bis 5 cm ebenfalls keine Unterschiede in den Überlebensraten [23]. Der Vorteil der Radiofrequenzablation gegenüber der Operation liegt in der deutlich geringeren Mortalität und Morbidität bei vergleichbarem Risiko für die Entstehung metachroner Rezidive [47]. In diesen Fällen eröffnet die RFA zusätzlich die Option einer Überbrückung ( bridging ) zur Lebertransplantation und aufgrund des Parenchym-schonenden und damit leberfunktionserhaltenden Eingriffs die Möglichkeit wiederholter Interventionen. Mikrowellenablation (MWA) Bei der MWA entsteht Reibungswärme durch die Anregung von Wassermolekülen über ein alternierendes elektromagnetisches Feld. Gegenüber der RFA soll die MWA den Vorteil haben, dass in kürzerer Zeit größere Nekrosezonen erreicht werden und eine Nähe zu den Gefäßen aufgrund des geringeren heat-sink -Effekts keine relevante Rolle spielt [26, 48]. Durch technische Modifikationen der Ablationsnadeln konnten bisher mediane Überlebensraten von 19 Monaten für HCC-Herde von 5 8 cm sowie bis zu 56 Monaten für HCC-Herde von 3 5 cm erreicht werden [31]. Hochintensiver fokussierter Ultraschall (HIFU) Diese Methode ermöglicht durch eine transkutane, dreidimensionale Fokussierung der Schallwellen eine thermische Koagulationsnekrose des fokussierten Gewebes ohne Punktion und ohne Schädigung des umliegenden Gewebes [56]. In einer randomisierten Studie von 89 Patienten mit nicht resektierbaren HCC- Herden war die Kombination von transarterieller Chemoembolisation (TACE)/HIFU der alleinigen Therapie mittels TACE hinsichtlich des Gesamtüberlebens und des krankheitsfreien Überlebens signifikant überlegen [28]. Ein direkter Vergleich der HIFU gegenüber anderen lokal-ablativen Verfahren steht aus. Transarterielle Chemoembolisation (TACE) Die TACE ist für die Behandlung des nicht operablen HCC etabliert und führt zu einem längeren Überleben [33] im Vergleich zur bestmöglichen unterstützenden Behandlungsmaßnahme (best supportive care). Der Effekt der TACE basiert auf der Kombination von Devaskularisation des Tumors und lokaler Chemotherapie. Bisher existiert keine Leitlinie zur einheitlichen Durchführung einer TACE, wobei eine (super-)selektive Behandlung der HCC-Herde angestrebt werden sollte. Die klassische TACE wird mit einer Emulsion von Lipiodol und Chemotherapeutikum und einer anschließenden Partikelembolisation der Tumor-Feeder durchgeführt. Neben verschiedenen Embolisationsmaterialien (q Tab. 1) werden Chemotherapeutika wie Doxorubicin, Mitomycin C, Epirubicin sowie Carbo- oder Cisplatin angewendet [43]. Die Wahl des Chemotherapeutikums oder des Embolisats ist ebenso wenig standardisiert wie die Frage der Dosisanpassung an das Tumorvolumen, das Körpergewicht oder die Kombination verschiedener Chemotherapeutika.

3 3 Übersicht Review article Tab. 1 Eigenschaften von Embolisaten zur Verwendung bei der TACE. Gelatinepartikel (Schwamm oder Pellets) Embolisat Größe Dauer der Okklusion 1 2 mm 2 Wochen Stärke-Mikrosphären 0,1 0,3 mm 80 min Autologe Blutgerinnsel variabel > 2 Wochen Polyvinylalkohol (PVA) µm permanent Modifizierte Mikrosphären aus PVA 3Drug-eluting beads Trisacryl-Mikrosphären 3Embosphären Hydrophile Mikrosphären 3Hepasphären µm permanent µm permanent μm permanent gen besser ausschaltet [43]. Darüber hinaus sind seit einigen Jahren Drug Eluting Beads (DEB) erhältlich, die mit verschiedenen Chemotherapeutika beladen werden können. Das ölige Lipiodol hingegen embolisiert weniger effektiv und ist kein guter Träger für Chemotherapeutika. Im Vergleich der DEB-TACE zur klassischen TACE in der bisher einzigen randomisiert prospektiven Studie (PRECISION V) ergab sich keine Überlegenheit im Tumoransprechen nach 6 Monaten (primärer Endpunkt) [24]. Multivariatanalysen einer retrospektiven Studie zeigen, dass die DEB-TACE im Vergleich zu einer Lipiodol-TACE ein > 6- fach höheres Risiko an Leber-/Gallenwegskomplikationen aufweist. Eine periinterventionelle antibiotische Therapie erscheint insbesondere im Hinblick auf mögliche Leberabszesse daher sinnvoll [14]. Die blande Embolisation mit sphärischen Mikropartikeln ohne Chemotherapeutikum (TAE) war im Ergebnis vergleichbar zur klassischen TACE [6]. Diesem Ergebnis widersprechen jedoch zwei Studien, bei denen die TAE einmal zur klassischen TACE und einmal zur DEB-TACE vergleichend angewendet wurde [37, 40]. Absolute Kontraindikationen für eine TACE sind eine Pfortaderthrombose und eine eingeschränkte Leberfunktion mit einem Child-Pugh-Stadium C. Ein Child-Pugh-Stadium B, eine Pfortaderteilthrombose, der Z.n. transjugulärem, intrahepatischem, portosystemischem Shunt oder ein Bilirubinwert > 2 mg/dl sind relative Kontraindikationen, die einer kritischen Einzelfallprüfung unterliegen. Insbesondere bei Wiederholung einer TACE sollte ein Evaluierung anhand des ART-Scores ( Score for the Assessment for Retreatment with TACE ) erfolgen: Patienten mit einem ART-Score 2,5 Punkten profitieren nicht mehr von einer erneuten TACE [51]. Selektive, interne Radiotherapie (SIRT) Bei der SIRT werden Radionuklide, meist der β-strahler Yittrium-90 an kleinste Kunstharz- (SIR-Spheres, µm) oder Glasmikrosphären (Tetraspheres, µm) gebunden und über die A. hepatica in das hepatozelluläre Karzinom infundiert. Die SIRT ist wie die TACE kein primär kurativer Ansatz zur Behandlung eines HCC. Das Indikationsspektrum der SIRT deckt sich weitgehend mit dem der TACE. Bisherige Daten zur SIRT entstammen lediglich aus nicht randomisierten Studien. Eine kürzlich veröffentliche Studie [45] verglich retrospektiv 245 Patienten, die entweder mittels TACE oder SIRT therapiert worden sind. Die mediane Überlebensrate war bei der SIRT besser (20,5 vs. 17,4 Monate), jedoch statistisch nicht signifikant. Lediglich die progressionsfreie Zeit zeigte einen signifikanten Vorteil der SIRT gegenüber der TACE (13,3 vs. 8,4 Monate, p=0,046). Ähnliche Ergebnisse erbrachten retrospektive Studien von 108 deutschen [15] bzw. 325 europäischen Patienten [46]. Voraussetzungen für die Durchführung einer SIRT sind eine adäquate Leberfunktion (Child-Pugh < 8 Punkte; Bilirubin 2 mg/dl), das Fehlen extrahepatischer Metastasen und (nicht-korrigierbarer) gastrointestinaler Shunts. Ein hepatopulmonaler Shunt > 20 % und eine kumulative Lungendosis von 30 Gy sind weitere Kontraindikationen [22]. Unter Beachtung dieser Kontraindikationen ist die SIRT jedoch ein sicheres Verfahren [46]. Der Vorteil einer SIRT im Vergleich zu anderen lokal ablativen Verfahren besteht darin, dass meist eine Therapiesitzung ausreichend ist. Weiterhin ist eine Anwendung bei partieller Pfortaderthrombose insbesondere bei Verwendung der Glassphären möglich. Neben dem großen logistischen Aufwand sind jedoch vor allem die weitaus höheren Therapiekosten der SIRT von Bedeutung. Stereotaktische Bestrahlung Hepatozelluläre Karzinome sind strahlensensibel und damit einer stereotaktischen Bestrahlung mit hohen Dosen zugänglich. Bei 24 Patienten mit nicht resektierbaren Karzinomen konnte durch eine stereotaktische Bestrahlung (engl. Stereotactic Body Radiation Therapy, SBRT) ein mittleres Überleben von 34 Monaten erreicht werden [18]. Retrospektive Daten von 360 Patienten mit einem HCC 3 cm zeigten, dass die Kombination aus TACE und SBRT (48 60 Gy) einer TACE-Monotherapie überlegen ist [16]. Prospektive Daten liegen zum jetzigen Zeitpunkt nicht vor. Die RFA ist eine mittlerweile etablierte Therapieoption für solitäre und oligonoduläre HCC-Herde (n 3) und ist insbesondere bei solitären Herden eine mögliche Alternative zu resezierenden Verfahren. TACE und SIRT sind bei multifokalem Leberbefall indiziert. Die Rolle der MWA, HIFU und SBRT bleibt abzuwarten. Kombinationen lokoregionärer Verfahren Stadium BCLC 0-A Die Kombination aus RFA und PEI war in einer randomisierten Studie der alleinigen RFA für Herde von 3 5 cm hinsichtlich des medianen Überlebens überlegen. Gleiche Überlebensraten ergaben sich bei den Monotherapien nur für Herde unter 3 cm [57]. Ähnliche Ergebnisse ergab auch die Kombination aus RFA und TACE: für kleine Herde bis 3 cm waren TACE und RFA äquivalent und einer Kombinationstherapie nicht unterlegen, Herde > 3 cm profitierten hingegen von einer Kombinationstherapie [39, 42, 49]. Stadium BCLC B Ein Vergleich durch prospektive, randomisierte Studien zwischen TACE-Mono- und TACE/RFA-Kombinationstherapien steht bisher aus. Kleinere Studien an 46 und 36 Patienten ergaben 2- Jahresüberlebensraten von % [29, 55]. Die jeweiligen Ansprechraten sind jedoch abhängig von Größe und Anzahl der

4 Übersicht Review article 4 nachweisbaren Herde. Eine Metaanalyse zeigte ebenfalls, dass die Kombination aus einer TACE und einer perkutanen Ablation einen Überlebensvorteil gegenüber einer TACE-Monotherapie bietet [38]. Die Kombination mit einer RFA ist jedoch nur von Vorteil, wenn tatsächlich alle chemoembolisierten Herde auch einer RFA unterzogen werden können. Eine Studie aus dem Jahre 2004 verglich die Kombination aus TACE und PEI gegenüber einer TACE-Monotherapie. Hierbei fand sich ein signifikanter Überlebensvorteil bei der Kombinationstherapie (p = 0,002). Die 1-Jahresüberlebensrate lag bei der TACE-Monotherapie bei 4 %, bei der Kombinationstherapie bei 39 %. Insgesamt wurden in dieser Studie 50 Patienten untersucht, die mittlere Tumorgröße betrug 8,6 cm (TACE) bzw. 7,1 cm (TACE/PEI) [36]. Für hepatische Herde 3 cm ist die Anwendung von lokoregionären Kombinationstherapien sinnvoll. Eine Verbesserung der Überlebens- und progressionsfreien Zeiten durch Kombinationstherapien konnte bislang nur durch Phase-II-Studien belegt werden, z. B. in der Kombination von Bevacizumab und Erlotinib [21]. Die bisher einzige Phase-III- Studie zur Kombinationstherapie konnte für die Gabe von Erlotinib mit Sorafenib im Vergleich zur Sorafenib-Monotherapie jedoch weder im Gesamtüberleben noch in der Zeit bis zur Progression einen Vorteil nachweisen [59]. Dahingegen erbrachte die Kombination von Doxorubicin mit Sorafenib gegenüber Doxorubicin eine Verbesserung der progressionsfreien Zeit von 2,8 auf 6,4 Monate und des Gesamtüberlebens von 6,5 Monate auf 13,7 Monate (p < 0,006) [3]. Diese Kombinationstherapie und eine Sorafenib-Monotherapie werden derzeit in einer multizentrischen Phase-III-Studie an 480 Patienten verglichen (SoraDox- Studie, Studiennummer: NCT ). Weitere Kombinationen klassischer Chemotherapeutika mit gezielten Therapien ( targeted therapies ) konnten hingegen keine signifikante Verbesserungen erreichen [62] Sorafenib ist weiterhin die Standardtherapie für Patienten mit günstigem Child-Pugh-Stadium. Mit Tivantinib ist für Patienten mit histologischer c-met-expression eine neue Therapieoption in Aussicht. Kombinationstherapien lokoregionärer Verfahren mit systemischer Therapie Neben den Kombinationstherapien verschiedener Zytostatika gibt es zunehmend Hinweise, dass die Kombination systemischer Therapie mit lokoregionären Verfahren beim HCC Erfolg versprechend sein könnte. Dies gilt insbesondere im Falle einer extrahepatischen Metastasierung. Systemische Mono- und Kombinationstherapien Als bisher einzig zugelassenes und durch Phase-III-Studien [9, 35] untersuchtes systemisches Therapeutikum für die Behandlung des HCC steht der Multityrosinkinaseinhibitor Sorafenib zur Verfügung, welcher u. a. als B-RAF- und VEGFR-Inhibitor antiproliferativ und anti-angiogenetisch wirkt. Für Sorafenib zeigte sich gegenüber Placebo ein höheres medianes Gesamtüberleben (10,7 vs. 7,9 Monate; p < 0,001) und eine verlängerte Zeitspanne bis zum Tumorprogress (5,5 vs. 2,8 Monate, p < 0,001). Dem gegenüber stehen ein relevantes Nebenwirkungsspektrum und der nicht gesicherte Nutzen bei Vorliegen einer dekompensierten Leberzirrhose im klinischen Stadium Child-Pugh B/C [63]. Bislang gibt es keine Hinweise, dass neuere, systemische, molekular-zielgerichtete Substanzen in der Monotherapie (Erst- oder Zweitlinientherapie) gegenüber Sorafenib einen Überlebensvorteil aufweisen. Aktuelle Daten aus einer Phase-II-Studie für den Einsatz von Tivantinib, einem oralen c-met-inhibitor, als Zweitlinientherapie belegen lediglich einen Vorteil in der Subgruppe von Patienten, die c-met überexprimierten (Gesamtüberleben in dieser Subgruppe 7,2 Monate vs. 3,8 Monate bei Placebo; p 0,01) [61]. In kleineren Studien konnten durch die Kombinationstherapie aus TACE mit Sorafenib positive Ergebnisse erzielt werden [60]. Die größte und bislang einzige randomisierte Studie (SPACE- Studie) an 307 Patienten ergab keine Überlegenheit der Kombination aus TACE und Sorafenib gegenüber der TACE alleine [27]. Allerdings haben in der SPACE-Studie % der Patienten nur eine TACE-Applikation und nur % die geforderte Zahl von 4 TACE-Applikationen erhalten. Daher müssen die Ergebnisse weiterer Studien abgewartet werden. Dies gilt auch für andere Kombinationen aus TACE mit Chemotherapeutika, zumal nicht alle Therapeutika kombinierbar zu sein scheinen [54]. Ferner kann zum jetzigen Zeitpunkt nicht beantwortet werden, ob Sorafenib während einer TACE pausiert werden sollte [2]. Daten von 240 Patienten zeigten, dass 75 % der Patienten an einer hepatischen Dekompensation bzw. einem Fortschritt des Lebertumors und nur 8 % an den Folgen ihrer Metastasen sterben [20]. Die intrahepatische Tumorkontrolle beeinflusst daher maßgeblich das Überleben bei solchen Patienten. Daher sollte neben einer systemischen Therapie mit Sorafenib eine lokalablative Therapie durch TACE oder SIRT angestrebt werden. Die Resektion oder Bestrahlung isolierter Metastasen kann in bestimmen Fällen sinnvoll sein, sollte jedoch individuell entschieden werden [11, 19]. Für fortgeschrittene Tumorstadien und auch im Falle einer extrahepatischen Metastasierung kann eine Kombinationstherapie aus systemischer Therapie (Sorafenib) und lokoregionärem Therapieverfahren empfehlenswert sein. Autorenerklärung: Die Autoren erklären, dass sie keine finanziellen Verbindungen mit einer Firma haben, deren Produkt in dem Artikel eine wichtige Rolle spielt (oder mit einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt). Literatur 1 EASL-EORTC. Clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2012; 56:

5 5 Übersicht Review article Konsequenz für Klinik und Praxis 3Der bislang empfohlene BCLC-Therapiealgorithmus für die Therapie des hepatozellulären Karzinoms berücksichtigt weder Kombinationstherapien noch neuere Therapieformen. 3Es gibt jedoch zunehmend Hinweise, dass Kombinationstherapien eine höhere Effektivität und damit bessere Tumorkontrolle herbeiführen können als monotherapeutische Ansätze. 3Aufgrund der multimodalen Therapieoptionen sollte die interdisziplinäre Besprechung in einem Tumorboard und gegebenenfalls die Vorstellung in einem Lebertransplantationszentrum Voraussetzung für eine adäquate und individuelle Behandlung eines Patienten mit einem hepatozellulären Karzinom sein. 2 Abou-Alfa GK. TACE and sorafenib: a good marriage? J Clin Oncol 2011; 29: Abou-Alfa GK, Johnson P, Knox JJ et al. Doxorubicin plus sorafenib vs doxorubicin alone in patients with advanced hepatocellular carcinoma: a randomized trial. JAMA 2010; 304: Altekruse SF, McGlynn KA, Reichman ME. 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