Palliative Therapie des metastasierten Malignen Melanoms

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1 Palliative Therapie des metastasierten Malignen Melanoms Onkologische Schwerpunktpraxis Chemnitz Dr.med. Lutz Renziehausen FA für Innere Medizin/Medikamentöse Tumortherapie/ Palliativmedizin DM Angelika Renziehausen FÄ für Innere Medizin/Palliativmedizin

2 Onkologische Leitlinien Malignes Melanom C.Garbe et al., JDDG, Supplement , (Band 6) Indikation zur systemischen Chemotherapie/Chemoimmuntherapie: inoperable Rezidivtumore inoperable regionäre Metastasen Fernmetastasen

3 Onkologische Leitlinien Malignes Melanom C.Garbe et al., JDDG, Supplement , (Band 6) Es handelt sich um eine palliative Behandlung, somit sollte die Lebensqualität bei den Therapieentscheidungen eine wichtige Rolle spielen, hierbei ist abzuwägen: 1. welche Symptome können durch die Behandlung gelindert werden (z.b. Dyspnoe bei Lungenmetastasen, Schmerzen bei Knochenmetastasen, Nervenkompressionen, zerebrale Symptome bei Hirnmetastasen usw.) 2. Nebenwirkungen/Toxizitäten der Behandlung, Einsatz supportiver Maßnahmen (Antiemetika, GCSF, Transfusionen etc.)

4 Onkologische Leitlinien Malignes Melanom C.Garbe et al., JDDG, Supplement , (Band 6) Stadium IV mit zwei Metastasierungsmustern: 1. limited disease: Metastasen im Bereich der Haut, Weichteile, Lymphknoten, Lunge. Hier höhere Ansprechraten auf die systemische Behandlung und somit bessere Verlaufsprognose. 2. extensive disease: Metastasen in Leber, Skelett, Gehirn, generalisierte viszerale Metastasen.

5 Onkologische Leitlinien Malignes Melanom C.Garbe et al., JDDG, Supplement , (Band 6) Systemische Therapieformen: 1. Zytostatika als Mono- oder Kombinationstherapie (Dacarbazin, Temozolomid, Fotemustin, Vindesin, BCNU, CCNU, Hydroxyurea, Bleomycin, Vincristin, Cisplatin, Carboplatin, Paclitaxel, Gemcitabin, Treosulfan) 2. Zytokine (Interferon-alpha, Interleukin 2) 3. Kombination Zytostatika/Zytokine

6 Onkologische Leitlinien Malignes Melanom C.Garbe et al., JDDG, Supplement , (Band 6) Monochemotherapien: in der Regel besser verträglich als Kombinationstherapien Rückbildung der Tumoren und Besserung tumorbedingter Beschwerden möglich Ansprechraten 7,4 26%

7 Onkologische Leitlinien Malignes Melanom C.Garbe et al., JDDG, Supplement , (Band 6) Dacarbazin (DTIC): Dosierung: 250 mg/m 2 iv. Tag 1-5 Wiederholung aller 3-4 Wochen Ansprechraten: 12,1 17,6 %

8 Onkologische Leitlinien Malignes Melanom C.Garbe et al., JDDG, Supplement , (Band 6) Dacarbazin (DTIC): Dosierung: mg/m 2 iv. Tag 1 Wiederholung aller 3-4 Wochen Ansprechraten: 5,3-23 %

9 Onkologische Leitlinien Malignes Melanom C.Garbe et al., JDDG, Supplement , (Band 6) Vindesin: Dosierung: 3 mg/m 2 iv. Tag 1 Wiederholung aller 2 Wochen Ansprechraten: %

10 Onkologische Leitlinien Malignes Melanom C.Garbe et al., JDDG, Supplement , (Band 6) Temozolomid: Dosierung: mg/m 2 oral Tag 1-5 Wiederholung aller 4 Wochen keine Zulassung für das Maligne Melanom, etabliert für die first line-therapie maligner Hirntumoren Ansprechraten: %

11 Onkologische Leitlinien Malignes Melanom C.Garbe et al., JDDG, Supplement , (Band 6) Fotemustin: Dosierung: 100 mg/m 2 iv. Tag 1, 8, 15 Wiederholung nach 7-9 Wochen, dann 100 mg/m 2 Tag 1 aller 4 Wochen keine Zulassung in Deutschland, wird über internationale Apotheke bezogen, off label use Problematik! Ansprechraten: 7,4 24,2 %

12 Onkologische Leitlinien Malignes Melanom C.Garbe et al., JDDG, Supplement , (Band 6) Zytokin - Monotherapien: erhebliche Toxizitäten! und somit deutliche Beeinträchtigung der Lebensqualität möglich : Fieber und Schüttelfrost, Gliederschmerzen, Hypotension, Adynamie, Appetitlosigkeit, neurologische Probleme u.a.m. Ansprechraten 13-25%

13 Onkologische Leitlinien Malignes Melanom C.Garbe et al., JDDG, Supplement , (Band 6) Interferon-alpha: Dosierung: 9-18 Mio. I.E./m 2 sc. 3x /Woche kontinuierliche Fortführung Ansprechraten: %

14 Onkologische Leitlinien Malignes Melanom C.Garbe et al., JDDG, Supplement , (Band 6) Interleukin 2: Dosierung: IU/kg iv.-kurzinfusion aller 8 Stunden Tag 1-5 Wiederholung aller 2 Wochen Ansprechraten: 16 21,6 %

15 Onkologische Leitlinien Malignes Melanom C.Garbe et al., JDDG, Supplement , (Band 6) Kombinationstherapien (Zytostikakombinationen und Schemata mit Zytostatika und Zytokinen): Verbesserung der Ansprechraten, nicht aber des Gesamtüberlebens signifikante Zunahme der Toxizität und somit Beeinträchtigung der Lebensqualität möglich Ansprechraten 12,7-45%

16 Onkologische Leitlinien Malignes Melanom C.Garbe et al., JDDG, Supplement , (Band 6) BHD-Schema: Dosierung: BCNU 150 mg/m 2 iv. Tag 1, jeden 2. Zyklus Hydroxyurea 1500 mg/m 2 oral Tag 1-5 DTIC 150 mg/m 2 iv. Tag 1-5 Wiederholung aller 4 Wochen Ansprechraten: 12,7 30,4 %

17 Onkologische Leitlinien Malignes Melanom C.Garbe et al., JDDG, Supplement , (Band 6) BOLD-Schema: Dosierung: Bleomycin 15 mg/m 2 iv. Tag 1 und 4 Vincristin 1 mg/m 2 iv. Tag 1 und 5 CCNU 80 mg/m 2 oral Tag 1 DTIC 200 mg/m 2 iv. Tag 1-5 Wiederholung aller 4 6 Wochen Ansprechraten: 22-40%

18 Onkologische Leitlinien Malignes Melanom C.Garbe et al., JDDG, Supplement , (Band 6) DVP-Schema: Dosierung: DTIC 250 mg/m 2 iv. Tag 1-5 Vindesin 3 mg/m 2 iv. Tag 1 Cisplatin 100 mg/m 2 iv. Tag 1 Wiederholung aller 3-4 Wochen Ansprechraten: 31,4-45%

19 Onkologische Leitlinien Malignes Melanom C.Garbe et al., JDDG, Supplement , (Band 6) CarboTax-Schema: Dosierung: Carboplatin AUC 6 iv. Tag 1 (ab 5. Zyklus AUC 4) Paclitaxel 225 mg/m 2 iv. Tag 1 Wiederholung aller 3 Wochen Ansprechraten: 12,1 % (second line)

20 Onkologische Leitlinien Malignes Melanom C.Garbe et al., JDDG, Supplement , (Band 6) GemTreo-Schema: Dosierung: Gemcitabin 1000 mg/m 2 iv. Tag 1 und 8 Treosulfan 3500 mg/m 2 iv. Tag 1 und 8 Wiederholung aller 4 Wochen Ansprechraten: 33,3 %

21 Onkologische Leitlinien Malignes Melanom C.Garbe et al., JDDG, Supplement , (Band 6) Sondersituation Knochenmetastasen: Bisphosphonat Zometa 4 mg iv. Wiederholung aller 4 Wochen Radiatio bei Schmerzen, Statikgefährdung bzw. Kompression des Spinalkanals

22 Onkologische Leitlinien Malignes Melanom C.Garbe et al., JDDG, Supplement , (Band 6) Sondersituation Hirnmetastasen: - OP oder stereotaktische Bestrahlung bei Einzelbefunden - Bestrahlung des Ganzhirns bei multiplen Hirnmetastasen - ggf. Hirndruck-senkende Maßnahmen (Dexamethason, Glycerol, Dexametahson) - Einsatz von Zytostatika, welche die Blut-/Hirnschranke überwinden (Temozolomid, Fotemustin)

23 Fazit der aktuellen Standardtherapien: - niedrige Ansprechraten der Monotherapien DTIC bleibt Standard - keine Verbesserung des Gesamtüberlebens durch Medikamentenkombinationen - mit Ausnahme des Temodal keine neuen Substanzen

24 Prognose (Bach et al. 2001, Clin Oncol 19 (16): Jahres-Überlebensrate: Stad. III: unter 60% Stad. IV: unter 10% mediane Überlebenszeit im Stad. IV: ca. 12 Monate bei allen Patienten ca. 8 Monate bei Vorliegen viszeraler Metastasen

25 aktuelle Studienergebnisse O Day SJ et al., ESMO 2008, abstr.#7710 Elesclomol: Phase II-Studie (randomisiert 2:1, doppelblind), Studienziel: Gesamtüberleben Elesclomol (=small molecule, welches den oxidativen Streß der Tumorzelle erhöht und zur Apoptose führt) plus Paclitaxel versus Paclitaxel allein 81 Patienten mit metastasiertem Melanom Stad. IV Dosierung: Elesclomol 213 mg/m 2, Paclitaxel 80 mg/m 2 Tag 1,8,15; Wdhl. Tag 29; bei Tumorprogreß cross over erlaubt in den Kombinationsarm

26 aktuelle Studienergebnisse O Day SJ et al., ESMO 2008, abstr.#7710 Ergebnisse: Gesamtüberleben 11,9 vs. 7,8 Monate (+4 Monate im Kombinationsarm) 2-Jahres-Gesamtüberlebensrate 27 vs. 21%, p=0, der 28 Patienten (68%) im Kontrollarm wechselten in den Kombinationsarm mediane Überlebenszeit nach cross over 14,3 Monate versus 5,6 Monate ohne cross over 1 Jahres-Überlebenszeit nach cross over 53 vs. 22%

27 aktuelle Studienergebnisse O Day SJ et al., ESMO 2008, abstr.#7710 Nebenwirkungen: wie unter Paclitaxel bekannt (Neutropenie, Rückenschmerzen, Fatigue, Neuropathien) Fazit: GlaxoSmithKline hat eine weltweite Phase III- Studie SYMMETRY gestartet FDA hat für Elesclomol den Orphan-Drug-Status erteilt

28 aktuelle Studienergebnisse Samlowski WE et al., ASCO 2008, abstr.#9066 Imexon (AMP): erhöht oxidativen Streß, zerstört Mitochondrien, setzt Cytochrom C frei und führt zur Apoptose Phase I/II-Studie 68 Pat. mit Melanom Stad. III (n=6) und IV (n=62) Phase II (n=50): AMP 1 mg/m2 Tag 1-5 plus DTIC 250 mg/m2 Tag 1-5, Wdhl. Tag 22;

29 aktuelle Studienergebnisse Samlowski WE et al., ASCO 2008, abstr.#9066 Imexon (AMP): Gesamtansprechen (CR,PR,SD) 41,1 % medianes Gesamtüberleben 11,7 Monate (DTIC allein in historischen Kontrollbehandlungen 8 Monate) medianes Gesamtüberleben bei Pat. mit normaler LDH 22,5 Monate (bei historischen Kontrollpatienten 10 Monate) Fazit: die Kombination kann das mediane Gesamtüberleben verlängern, insbesondere bei Pat. mit normaler LDH, eine randomisierte placebokontrollierte Phase II-Studie ist geplant

30 aktuelle Studienergebnisse Weber JS et al., ASCO 2007, abstr.#8523 Ipilimumab: voll humaner monoklonaler Antikörper, blockiert das Zytotoxische-T-Lymphozyten- Antigen-4 (CTLA-4) steigert Antitumor - Immunantwort

31 aktuelle Studienergebnisse Weber JS et al., ASCO 2007, abstr.#8523 Ipilimumab: Phase I/II-Studie, open label, Multikohorten-Studie 88 Patienten mit irresektablem Melanom Stad. III/IV 18/88 Patienten sprachen an 1 CR, 3 PR, (Ansprechen +29 bis +39 Monate), 14 stable disease (21 79 Monate anhaltend) Ansprechen z.t. erst nach Wochen Therapiedauer NW: Grad 3/4 Diarrhoe/Kolitis bei 10% der Patienten Ansprechen ohne Dosis-/Wirkungsbeziehung

32 aktuelle Studienergebnisse O`Day et al., ASCO 2008, abstr.#9021 Ipilimumab: Phase II-Studie, Multicenter, einarmig 155 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom Pat. hatten bereits eine oder mehrere Vortherapien Fragestellung: Ansprechrate nach WHO-Kriterien Dosierung: 10 mg/kg aller 3 Wochen Krankheitskontrollrate (CR,PR,NC) 27,1% >25% Tumorreduktion bei 25,8% der Patienten progressionsfreie Überlebensrate nach 24 Wochen 49,1%

33 aktuelle Studienergebnisse Hersh et al., ASCO 2008, abstr.#9022 Ipilimumab: Phase II-Studie, Multicenter, zweiarmig, randomisiert 72 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom Pat. hatten keine Vortherapien Ipilimumab allein (n=37) oder mit DTIC (n=35) Dosierung: Ipilimumab 3 mg/kg aller 4 Wochen, 4 Zyklen. DTIC 250 mg/m2 Tag 1-5, 6 Zyklen. Auswertung nach RECIST-Kriterien

34 aktuelle Studienergebnisse Hersh et al., ASCO 2008, abstr.#9022 Ipilimumab: Krankheitskontrollrate (CR,PR,SD) 21,6% (n=8) im Monotherapiearm und 31,4% (n=11) im Kombinationsarm 2 CR im Kombinationsarm 40+ und 92+ Wochen medianes Gesamtüberleben aller Patienten 368 Tage, im Monotherapiearm 351 Tage, im Kombinationsarm 386 Tage 10% der Patienten lebten noch nach 2-4 Jahren follow up

35 aktuelle Studienergebnisse Hersh et al., ASCO 2008, abstr.#9022 Ipilimumab: Schlußfolgerung: DTIC scheint Wirkung des Antikörpers zu verstärken, Fortführung der Studie mit 10 mg/kg Ipilimumab aller 3 Wochen über 4 Zyklen und nachfolgender DTIC- Erhaltungstherapie

36 aktuelle Studienergebnisse Ribas A et al., ASCO 2008, abstr.#lba9011 Tremelimumab: ebenfalls ein voll humansierter Anti-CTL4 (CD152) IgG2-Ak mit einer HWZ von 22 Tagen Phase III-Studie, randomisiert, nicht verblindet Erstlinientherapie an 655 Patienten mit metastiertem Melanom (Stad. IIIc und IV), ohne Hirnmetastasen Tremelimumab 15 mg/kg iv. aller 90 Tage vs. Temozolamid 200 mg/m 2 Tag 1-5 vs. DTIC 1000 mg/m 2 aller 3 Wochen Zielparameter: Gesamtüberleben

37 aktuelle Studienergebnisse Ribas A et al., ASCO 2008, abstr.#lba9011 Tremelimumab: Ergebnisse: medianes Gesamtüberleben unter Tremelimumab 11,8 Monate und unter Chemotherapie 10,7 Monate Ansprechrate mit Tremelimumab nur 9,1%, in diesen Fällen aber lang anhaltend (über 12 Monate) 3 therapiebedingte Todesfälle im Antikörperarm Fazit: die Monotherapie mit dem Antikörper führt nicht zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens

38 aktuelle Studienergebnisse Fruehauf JP et al., ASCO 2008, abstr.#9006 Axitinib: oraler Inhibitor der VEGFRs 1,2,3 Melanomzellen exprimieren hohe Level an VEGFR 2 und 3 Phase II- Studie mit 32 Patienten mit max. 1 Vortherapie Studienziel: Ansprechrate nach RECIST-Kriterien Nebenwirkungen: Fatigue (62,5%), Hypertension (43,8%), Heiserkeit (34,3%), Diarrhoe (31,1%), ein Patient erlitt eine Darmperforation

39 aktuelle Studienergebnisse Fruehauf JP et al., ASCO 2008, abstr.#9006 Axitinib: Ergebnisse: Gesamtansprechrate 15,6% Ansprechdauer 2,3 - > 10,2 Monate medianes progressionsfreies Überleben 2,3 Monate medianes Gesamtüberleben 6,8 Monate (bei Patienten mit diastolischen Blutdruckwerten > 90 mm Hg 13 Monate, bei Patienten mit Werten < 90 mm Hg 6,2 Monate) Fazit: Axitinib hat als Monotherapie eine Wirksamkeit beim Melanom, insbesondere bei Patienten mit diastolischen Blutdruckwerten > 90 mm Hg.

40 aktuelle Studienergebnisse Clark J et al., ASCO 2008, abstr.#9007 Thalidomid plus Temozolomid: Phase II-Studie 64 Patienten, max. 1 Vortherapie (kein DTIC, Temodal) Endpunkt der Studie: PFS nach 6 Monaten Thalidomid 200mg/Tag eskaliert auf 400 mg/tag bei unter 70-Jährigen bzw. 100 mg/tag eskaliert auf 250 mg bei über 70-Jährigen plus Temozolomid 75 mg/d über 6 Wochen, dann 2 Wochen Pause

41 aktuelle Studienergebnisse Clark J et al., ASCO 2008, abstr.#9007 Thalidomid plus Temozolomid: Ergebnisse: PFS nach 6 Monaten 15% 1-JahresGesamtüberlebensrate 36% PR 14% Fazit: die Kombination erbringt keinen Vorteil

42 aktuelle Studienergebnisse Testori A et al., J Clin Oncol 2008; 26: Vitespen: Immuntherapie (Impfung) mit Peptidkomplexen aus autologem tumoreigenen Hitzeschockprotein gp Patienten im Stad. IV, keine Hirnmetastasen in zwei Gruppen randomisiert Therapie nach Wahl des behandelnden Arztes (n=107) mit DTIC oder Temozolomid oder IL2 oder kompletter Tumorreduktion Vitespen: 25 ug/injektion einmal wöchentlich über 4 Wochen, dann weiter 14tägig

43 aktuelle Studienergebnisse Testori A et al., J Clin Oncol 2008; 26: Vitespen: NW: gering, Fieber, Fatigue, Nausea Ergebnisse: Gesamtüberleben nicht signifikant unterschiedlich zwischen beiden Gruppen, auch nicht nach Stratifizierung der Stadien M1a-c nach AJCC Patienten mit 10 und mehr Impfungen hatten einen Vorteil gegenüber der Vergleichsgruppe, jedoch nur bei gemeinsamer Auswertung der Stadien M1a und b Fazit: geringe Toxizität, Effekt von wohl Zahl der applizierten Dosen und ev. vom Tumorstadium abhängig

44 aktuelle Studienergebnisse weitere Studien: Sorafenib plus Carboplatin/Paclitaxel: second line kein Benefit, first line mit DTIC Verlängerung des PFS von 84 auf 147 Tage (Phase II-Studie), laufende Phase III-Studie mit Carboplat/Taxol und Phase II-Studie mit pegyliertem Interferon alpha-2b hoch dosiertes Interferon alpha plus Tremelimumab, Gesamtansprechrate 20%, 16 Patienten

45 aktuelle Studienergebnisse weitere Studien: in Planung: ex-vivo-chemosensitivitätstest an Metastasengewebe mittels ATP-Testverfahren, Phase III-Studie der ADO, DTIC als Standard vs. individueller Kombinationstherapie nach Austestung

46 aktuelle Studienergebnisse Zusammenfassung Monotherapien mit neuen Substanzen (small molecules, Antikörper etc.) zeigen keine wesentlich höheren Ansprechraten und keine Verbesserung des Gesamtüberlebens Kombinationen aus Chemotherapie und neuen Substanzen können Vorteile erbringen Phase III-Studien mit höheren Patientenzahlen sind erforderlich

47 Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!