TSH: Gibt es neue Zielwerte?

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1 TSH: Gibt es neue Zielwerte? Ao. Univ.-Prof. Dr. Shuren LI Abteilung für Nuklearmedizin Medizinische Universität Wien 1

2 Keine vorhandenen Interessenskonflikte

3 TSH: Gibt es neue Zielwerte? 1. Alte und Neue TSH Referenzbereiche und Einflussfaktoren 2. Subklinische Hypo- und Hyperthyreose: ab wann therapieren? 3. Neue TSH - Zielwerte bei Kinderwunsch und Schwangerschaft 4. Neue TSH - Zielwerte bei Patienten mit differenziertem SD-CA

4 The relationship between serum TSH and FT4 concentrations NACB: Laboratory Support for the Diagnosis and Monitoring of Thyroid Disease Laurence M. Demers, Ph.D., F.A.C.B. and Carole A. Spencer Ph.D., F.A.C.B. 2002

5 Method TSH Referenzbereichen und Einflussfaktoren Vergleichsuntersuchungen aus derselben Serumprobe: Schwankungsbreite von TSH im unteren Bereich zwischen 0.04 u miu/l im oberen Bereich zwischen 4.7 u. 7.9 miu/l im unteren Bereich im oberen Bereich Number of Mean TSH Number of Mean TSH laboratories (miu/l) laboratories (miu/l) Roche Elecsys Beckman Access Bayer Centaur Tosoh AIA DPC Immulite Abbott Architect Abbott Axsym Ortho Eci TSH All method mean Beckett G., et al.: Ann Clin. Biochem 2007; 44:

6 Shift in TSH distribution to higher concentrations with age Surks MI & Boucai L: Age- and race-based serum thyrotropin reference limits. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2010, 95:

7 Beispiele für Einflussfaktoren auf die endogenen TSH-Serumspiegel Jodversorgung Tageszeitliche Schwankungen Schwere Allgemeinerkrankung (TSH-Senkung) Rekonvaleszenz nach schwerer Allgemeinerkrankung (TSH-Erhöhung) Medikamente (meistens TSH-Senkung) Dopamin Somatostatin Glukokortikoide (akute Gabe) Mutationen/Polymorphismen von TRH-Rezeptor TSH TSH-Rezeptor Dejodase T3-Rezeptor. G. Brabant, Dtsch Med Wochenschr 2009; 134. modified

8 TSH-Referenzbereich in Österreich Methoden- und Laborspezifisch: für Erwachsene ergeben die sieben in Österreich verbreitete Routinemethoden 0,27 5,1 miu/ml Eine in Österreich erarbeitete Leitlinie empfiehlt einen Referenzbereich für Erwachsene von 0,3-3,0 miu/l In einem Kollektiv von 75-jährigen gesunden Wienern in einer Langzeitstudie lag die 97,5 Perzentile für den oberen Normalwert von TSH bei 4,2 miu/l (Normalwert des Herstellers: 4,0 miu/l) Update Schilddrüsenkonsens der Bundesfachgruppe Nuklearmedizin 2013 Bieglmayer C. et al. Wien Klin Wochenschr 2008;120/11 12: Huber KR et al. Clin Chem Lab Med 2006: 44 (11):

9 TSH-Referenzbereichsergebnisse aus verschiedenen Studien: SU.VI.Max (Frankreich , Frauen Jahre), Shenyang (China), NHANES III (USA), Universität Leipzig (Ostdeutschland), KORA-F4 (Süddeutschland), NORIP (Finnland), Empfehlung der American Association of Endocrinologists (USA), SHIP (Mecklenburg-Vorpommern). K. Burkhardt et al. Dtsch med Wochenschr 2014

10 Neuer vorgeschlagener TSH Referenzbereich Wartofsky L and Dickey RA: J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90:

11 TSH: Gibt es neue Zielwerte? 1. Alte und Neue TSH Referenzbereiche und Einflussfaktoren 2. Subklinische Hypo- und Hyperthyreose: ab wann therapieren? 3. Neue TSH - Zielwerte bei Kinderwunsch und Schwangerschaft 4. Neue TSH - Zielwerte bei Patienten mit differenziertem SD-CA

12 Klinische Risiken der subklinischen Hypothyreose Eine subklinische Hypothyreose mit positiven Schilddrüsen-Autoantikörper ist mit einem höheren Risiko einer manifesten Hypothyreose verbunden. Die subklinische Hypothyreose ist im Kindesalter und bei jüngeren Erwachsenen mit kardiovaskulärem Risiko, Hyperlipidämie, kognitiver und neuromuskulärer Dysfunktion assoziiert, während diese Assoziation nicht für alle älteren Menschen als bewiesen gilt. Biondi B et al. Endocr Rev 2008;29: Razvi S et al. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:

13 Empfehlung der amerikanischen und europäischen Leitlinien für Behandlung der subklinische Hypothyreose Bei TSH-Werten < 10 wird keine routinemäßige Thyroxinsubstitution empfohlen. Die Leitlinien argumentieren ihren Standpunkt mit einem höheren oberen TSH-Normalwert älterer Personen, der fehlenden Evidenz einer positiven Wirkung der Therapie, einer besseren Überlebensprognose und den potentiellen Risiken einer Überdosierung. Garber JR et al. Clinical Practice Guidelines for Hypothyroidism in Adults: Thyroid 2012 Pearce SH et al ETA Guideline: Management of Subclinical Hypothyroidism. Eur Thyroid J. 2013

14 Empfehlung der Österreichischen Bundesfachgruppe der Nuklearmedizin 2013 für Therapie der subklinische Hypothyreose Über eine Thyroxinsubstitution bei TSH < 10 muss in Abhängigkeit von der klinischen Symptomatik, einer Anamnese (Autoimmunthyreoiditis, Operation, Radiojodtherapie) und dem biologischen Alter individuell entschieden werden und der angestrebte Effekt im Verlauf kontrolliert werden. Eine Übersubstitution ist unbedingt zu vermeiden. Bei einer KHK mit einer niedrigen Dosis begonnen und in großen Intervallen (2-3 Wochen) unter Berücksichtigung der Klinik gesteigert. Zielwert ist ein TSH Wert im mittleren bis oberen Normalbereich UPDATE SCHILDDRÜSENKONSENS der Bundesfachgruppe Nuklearmedizin 2013

15 TSH: 4-10 miu/l Bei mehreren Blut-Abnahmen und normale ft4 und ft3 Keine klinische Symptomatik, normaler US und negative TPOoder Tg-AK: Ursachenabklärung (Hypophyse, Medikamente, chronische Erkrankung, usw.). Kontrolle in 6 Monaten Kinderwunsch, positive TPOoder Tg-AK. Nicht- normaler US, und Klinische Symptomatik: Thyroxintherapie Abteilung für Nuklearmedizin, MUW, AKH Wien

16 Klinische Risiken der subklinischen Hyperthyreose Eine subklinische Hyperthyreose hat eine in jedem Alter schlechte kardiovaskuläre Prognose. Das Risiko für Vorhofflimmern steigt um den Faktor 3, so dass bei jedem neuaufgetretenen Vorhofflimmern die SD- Funktion abgeklärt werden soll. Negative Effekte auf die Knochendichte (Osteoporose und Frakturen). Es bestehen Hinweise, dass eine endogene subklinische Hyperthyreose ein unabhängiger Risikofaktor für Hüft- und Wirbelkörperfrakturen ist. Parle JV et al. Lancet 2001; 358: Bauer DC et al. Ann Intern Med. 2001; 3;134: Wirth CD et al. Ann Intern Med. 2014;161:

17 Empfehlung der Bundesgruppe der Nuklearmedizin 2013 für Therapie der subklinischen Hyperthyreose Bei Patienten > 60 Jahren und KHK oder Vorhofflimmern ist eine thyreostatische Therapie bereits bei einem TSH Wert < 0,1 miu/l zu beginnen und nach Erreichen einer Euthyreose frühzeitig eine definitive Therapie (Radiojodtherapie, Operation) anzustreben. Gegen eine medikamentöse Dauertherapie sprechen auch die potentiellen Nebenwirkungen (Exanthem, Fieber, Gelenksbeschwerden, Hepatotoxische Reaktionen, Vaskulitis (PTU) Agranulozytose (vor allem bei höheren Dosen). In Einzelfällen, wo eine definitive Therapie vom Patienten abgelehnt wird, Kontraindikationen oder ein sehr hohes Operationsrisiko vorliegt, ist eine Langzeittherapie mit niedrig dosierten Thyreostatika möglich. UPDATE SCHILDDRÜSENKONSENS der Bundesfachgruppe Nuklearmedizin 2013

18 TSH: Gibt es neue Zielwerte? 1. Alte und Neue TSH Referenzbereiche und Einflussfaktoren 2. Subklinische Hypo- und Hyperthyreose: ab wann therapieren? 3. Neue TSH - Zielwerte bei Kinderwunsch und Schwangerschaft 4. Neue TSH - Zielwerte bei Patienten mit differenziertem SD-CA

19 TSH Bereich bei der Schwangerschaft und Kinderwunsch TSH Zielbereich zwischen 0,5 und 2,5 miu/l Erstellung eines Konsens auf Basis der EBM Guidelines (2012) der Endocrine Society aus dem Jahr 2013 durch österreichische Bundesfachgruppe für Nuklearmedizin

20 Primäre Hypothyreose TSH bei Kinderwunsch bewirkt über ein hohes TRH einen Anstieg von Prolactin und einen Abfall von Dopamin dadurch Beeinträchtigung der Funktion des Ovars für die ÖEGGG* ist eine TSH Bestimmung obligat bei Infertilitätsabklärung * Österreichische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtsheilkunde Redmond GP. Thyroid 2004;14(Suppl 1): S5 S15; Krassas GE. Fertil Steril. 2000;74: ; OEGGG Leitlinie zur Abklärung des unerfüllten Kinderwunsches mit Möglichkeiten und Grenzen der Behandlung in gynäkologischen Praxen und Abteilungen ohne IVF

21 Folgen von Hypothyreose und (seltener) Hyperthyreose Zyklusstörungen Anovulation erhöhte Fehlgeburtenraten mütterliche Komplikationen kongenitale Fehlbildungen Wachstum und neuropsychologische Entwicklung beim Feten

22 1. Trimester: - Anstieg Beta hcg - Abfall von TSH Schilddrüse und physiologische Veränderungen in der Schwangerschaft - Thyroxinbindendes Globulin erhöht sich physiologisch (2,5 fach im 1. Trimester) TSH -Gesamt-Thyroxin steigt an -freies T 4 bleibt im Referenzbereich Nur der freie Anteil an Schilddrüsenhormonen ist funktionell wirksam. Bestimmung Gesamt-Thyroxin irreführend. Es müssen immer ft 4 und ft 3 bestimmt werden.

23 Schwangerschaft und Hypothyreose Ziel einer Substitutionstherapie bei SS ft 4 im obersten Normalbereich von Nichtschwangeren TSH 0,5-2,5 im ersten Trimester TSH 0,5 2,5 (oder 3,0) im zweiten und dritten Trimester Merke: bei vorbestehender Substitutionspflicht ab der SSW mit 30-50% höherem Bedarf rechnen bei positiven SD-AK Kontrolle der Schilddrüsenfunktionsparameter 6 Wochen, 3 und 6 Monate post partum empfohlen, da erhöhtes Risiko für Postpartum Thyreoiditis

24 TSH: Gibt es neue Zielwerte? 1. Alte und Neue TSH Referenzbereiche und Einflussfaktoren 2. Subklinische Hypo- und Hyperthyreose: ab wann therapieren? 3. Neue TSH - Zielwerte bei Kinderwunsch und Schwangerschaft 4. Neue TSH - Zielwerte bei Patienten mit differenziertem SD-CA

25 Alte- und neue Zielwerten des TSH bei Suppression- oder Substitution mit Schilddrüsenhormon Alt: Eine suppressive Medikation für alle differenzierten Schilddrüsenkarzinome: TSH 0,1 miu/l über vielen Jahre oder sogar lebenslang Neu : Patienten mit hohem Risiko: TSH-Suppression < 0,1 miu/l Patienten mit niedrigem Risiko: TSH im unteren Referenzbereich: 0,5-1,0 miu/l Patienten mit sehr niedrigem Risiko: TSH im unteren Referenzbereich: 0,5 1,0 miu/l (oder im Referenzbereich und dem Befinden der Patienten angepasst) Pacini F, Schlumberger M, et al. European Thyroid Cancer Taskforce. Eur J Endocrinol. 2006;154: American Thyroid Association (ATA) Guidelines Taskforce on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer, et al. Thyroid. 2009; 19:

26 Einteilung der Risikogruppen Patienten mit sehr niedrigem Risiko (very low-risk): unifokale Microkarzinom 1 cm, N0, M0 Patienten mit niedrigem Risiko (low-risk): T1 > 1 cm, N0, M0, or T2, N0, M0 or T1 multifokal Patienten mit hohem Risiko (high risk): alle T3 und T4, oder alle T und N1, oder alle M1 Pacini F, Schlumberger M, Harmer C, Berg GG, Cohen O, Duntas L, et al. Eur J Endocrinol. 2005;153:651 9.

27 Take Home Messages Die TSH-Referenzbereiche werden von verschiedenen Faktoren beeinflusst. Nur eine Bestätigung der Laborkonstellation bei einer wiederholten Untersuchung lässt die Diagnose zu. Eine subklinische Hypothyreose (normale Spiegel von ft3 und ft4, aber erhöhte TSH-Spiegel) mit positiven Schilddrüsen-Autoantikörper ist mit einem höheren Risiko einer manifesten Hypothyreose verbunden. Derzeit existiert aber keine Evidenz für einen Vorteil einer Senkung der bisherigen Obergrenze von TSH von 4,0 mu/l. Wir empfehlen ein individuelles Vorgehen nach Kontrolle der Schilddrüsenparameter (TSH, ft3 ft4). Eine Übersubstitution ist jedoch unbedingt zu vermeiden.

28 Take Home Messages Eine subklinische Hyperthyreose (normale Spiegel von ft3 und ft4, aber erniedrigte TSH-Spiegel) ist mit einem 3 -fach erhöhten Risiko eines Vorhofflimmerns verbunden. Eine definitive Therapie (Radiojodtherapie, Operation) ist rechtzeitig anzustreben Evidenzbasiert sind die TSH Referenzbereiche ( miu/l) für Schwangerschaft und Kinderwunsch. Die Dosierung der Levothyroxinmedikation sollte bei Patienten mit differenziertem SD-CA einem spezialisierten Zentrum überlassen werden.

29 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Sie haben eine subakute Schilddrüse.. Was? Oma hat eine super gute Schildkröte 29