Der geheime Kraftstoff der Muskelzellen

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1 Einleitung: Der geheime Kraftstoff der Muskelzellen KREATIN von Gilles Klein Kreatin leitet sich von (griech. creas = Fleisch) ab und ist eine Substanz, die schon seit 150 Jahren bekannt ist. Sie wurde vom Franzosen Chevreul 1834 in der Fleischbrühe entdeckt. Creatin ist eine körpereigene Substanz, die zum Teil im Körper selbst gebildet, oder über die Nahrung von Fleisch und Fisch aufgenommen wird. Diese Substanz findet man vor allem in der Skelettmuskulatur, aber auch in Herz, Gehirn und Hoden. Strukturformel von Kreatin Kreatin (N-Methylguanidoessigsäure) und Kreatin-Phosphat (auch noch unter Phosphokreatin bekannt, aber nach der Regelung der Genfer Nomenklatur werden die Säureanteile einer chemischen Substanz at oder it an das Ende geschrieben Dimethylsulfat, Adenintriphosphat usw. Daher lautet der korrekte Name Kreatin-Phosphat und wird im Folgenden auch nur noch als Kreatin-Phosphat bezeichnet) sind wichtige Metaboliten in hoch energetischen Vorgängen des Phosphor-Metabolismus. Sie sind zusammen mit Kohlenhydraten, Fetten und Proteinen die zentralen Stoffe des Metabolismus der zuständig für die Energielieferung bei körperlicher Arbeit und Sport ist. Seit mehr als 30 Jahre haben unzählige Forscher sich diesem Thema gewidmet. Mit Hilfe von Protonen- und 31 P-Kernresonanzspektroskopie lassen sich Moleküle in vivo messen, sowohl qualitativ, als auch quantitativ messen. Ebenfalls wurden die therapeutischen Wirkungen von Kreatin und Kreatin-Phosphat unter die Lupe genommen, wie z.b. in kardiovaskulären Erkrankungen. In den letzten Jahren bekommt Kreatin im Sport immer eine größere Rolle zugesprochen, da es die körperliche Leistung fördern soll. In meiner Arbeit möchte ich gerne auf die verschiedenen Aspekte von Kreatin näher eingehen, damit man dieses wichtige Molekül unseres Körpers verstehen und wieder eine hervorragende Leistung unseres menschlichen Organismus betrachten kann.

2 Rollen des Kreatins im Organismus: - Kraftstoff : Kreatin (Cr) bzw. Kreatin-Phosphat (PCr) sind Phosphagene, also Moleküle die in der Lage sind, Phosphatatome zu binden und an andere Moleküle wieder abzugeben. So wurde Kreatin als Vorstufe von Kreatin-Phosphat sehr lange nur als Lieferant und Kraftstoff für die schnelle Phosphorylierung von Adenosindiphosphat (ADP) angesehen. ADP entsteht wenn Adenosintriphosphat (ATP) beispielsweise bei einer Muskelkontraktion hydrolysiert wird. Das Bedeutendste an dieser Rolle von Kreatin/ Kreatin-Phosphat ist, dass es im Gegensatz zu ATP im Muskel gespeichert werden kann und im Bruchteil einer Sekunde bereit und für die Phosphorylierung von ADP genutzt werden kann. Die Menge an PCr im Muskel ist aber sehr gering, so dass bei einem 100m Sprint, also bei sehr hohem ATP-Verbrauch, das PCr nicht länger als 5 Sekunden genutzt werden kann, da es vollständig verbraucht ist und die Muskelzelle auf anaeroben Stoffwechsel umschalten muss um genügend ATP zu bekommen. - ATP und ADP Puffer Ein Forscher namens Watts postulierte, dass nicht die Regeneration von ATP aus ADP die wichtigste Rolle von Phosphagenen sei. Er behauptet, Phosphagenen wären wichtig, um die ADP-Konzentration in den Zellen so niedrig wie möglich zu halten, denn ein hoher ADP- Spiegel wirkt inhibitorisch auf sehr viele Vorgänge, die ATP-abhängig sind. Hinzu kommt, dass eine erhöhte Konzentration an ADP die Myokinase aktiviert. Dieses Enzym konvertiert zwei ADP s in einen ATP und ein Adenosinmonophosphat (AMP). AMP, seinerseits ein Inhibitor der Myokinase (negatives Feedback) und anderen metabolischen Wegen wie die Gluconeogenese, wird in Inosinmonophosphat (IMP) und Ammoniak (NH 3 ) durch die AMP- Deaminase umgewandelt. IMP and AMP können auch von der 5 -Nucleotidase, die sich in der Plasmamembran der Muskelzelle (Sarkolemm) befindet, dephosphoryliert werden. Bei diesem Vorgang entstehen die zwei Nukleotide Adenosin und Inosin. Beide Nukleotide sind Plasmamembrangängig. Erhöhtes ADP würde so über einen längeren Zeitpunkt einen Verlust von Adenosin Nukleotiden verursachen. Eine hohe ADP-Konzentration hindert lebenswichtige Prozesse in den Zellen und führt zum Absterben. Phosphagenen können also als Puffer für ADP und ATP angesehen werden. - Phosphagen-Shuttle Die Hydrolyse von ATP findet im Muskel an den Myofibrillen statt, die ATP-Synthese hingegen in den Mitochondrien von aeroben Geweben. Deshalb ist eine Diffusion oder ein spezifischer Transport von ATP aus den Mitochondrien zu den Myofibrillen notwendig. Einige Forscher behaupten, dass so ein Transportprozess Kreatin-Kinasen (CK) beinhaltet und dass Cr und PCr leichter diffundieren als ADP oder ATP, der sogenannte Phosphagen- Shuttle (nach Gercken und Schlette 1968). Kreatin-Kinase ist ein Enzym, das die Übertragung des Phosphats vom Kreatin-Phosphat auf ADP katalysiert zu ATP und Kreatin und umgekehrt (siehe Abb. 1).

3 1971 haben jedoch Newsholme et al. herausgefunden, dass bei einer hohen Muskelaktivität in aeroben Muskelzellen der ``Phosphagen-Shuttle nicht genügend ATP liefern könnte, um den ATP-Verbrauch an den Myofibrillen zu decken. Daraus schlossen die Forscher, dass zumindest unter Bedingungen mit hohem ATP-Verbrauch, Phosphagen-Kinasen keine Rolle spielen. Es ist aber möglich dass der ``Shuttle, der offensichtlich existiert, über Cr und PCr funktioniert und ist unabhängig von der Entfernung des Ortes der Produktion von ATP, also Mitochondrium, und des Ortes der Hydrolyse von ATP, z.b. Myofibrillen. Als wichtiger Energie-Shuttle, wird das Cr/PCr-System in Spermatozoen gesehen wo die Entfernung vom Mitochondrium zu den ATP-verbrauchenden Stellen sehr groß ist (nach Juretschke und Kamp 1990). Abbildung 1: Der Kreatin-Phosphat -Weg für den intrazellulären Energie-Transport ANT, adenine nucleotide translocase; CK mito und CK, mitochondriale und myofibrilläre Kreatin-Kinasen; PCr und Cr, Kreatin-Phosphat und Kreatin (nach R. Paoletti, A. Poli und A.S. Jackson: Creatine; from basic science to clinical application) Es wird angenommen, dass die Rollen von Phosphagenen in unterschiedlichen Geweben verteilt sind. In glatten Muskelzellen, genau wie in der Skelettmuskulatur, dienen sie vor allem als Energiereserve, auf die bei erhöhtem ATP-Bedarf sehr schnell zugegriffen werden kann. Hingegen spielen die Phosphagene in der Herzmuskelzelle die Rolle des Puffers von ADP und ATP (nach Watts). Eine erhöhte ADP-Konzentration hemmt nämlich die myofibrilläre ATP-ase und eine Kontraktion des Herzmuskels wäre nicht möglich. Die allgemeine Rolle der Phosphagene ist eine Konstanthaltung der Konzentrationen von ATP zu ADP in den Zellen. Kleinere Rollen: - Inhibition der Phosphofructokinase: Kreatin-Phosphat inhibiert die Phosphofructokinase, ein regulatorisches und wichtiges Enzym der Glykolyse. Dies könnte zur Folge haben, dass bei sinkender PCr-Konzentration die Phosphofructokinase-Aktivität steigt und so der Verbrauch von Glucose als Energiequelle für die

4 ATP-Synthese angekurbelt wird. Einen ähnlichen Effekt, scheint PCr auch auf die Pyruvatkinase zu haben, das letzte Enzym der Glykolyse. - Rollen in anderen Geweben wie Muskelzellen: Ennor und Rosenberg (1952) haben festgestellt, dass PCr eine andere Funktion als nur ein Reservoir für bereitstehende energiereiche Phosphatbindungen hat. Es kann nämlich auch direkt seine Energie an endergonische Reaktionen ohne über den Weg von ADP und ATP bereitstellen. Biosynthese von Kreatin und Kreatin-Phosphat: Kreatin ist keine künstliche Substanz wie von der Allgemeinheit angenommen, sondern wird selbst vom Körper produziert. Kreatin wird allerdings nur in kleinen Mengen vom Organismus hergestellt (1-2 g pro Tag), der Tagesbedarf liegt aber bei 2-5 g pro Tag. Kreatin ist hauptsächlich in tierischen Produkten wie Fleisch und Fisch zu finden und auf diesem Weg kann man den Tagesbedarf mit der Nahrungsaufnahme decken. Kreatinbiosynthese: Abbildung 2: Biosynthese von Kreatin und Kreatinin (nach Hans Trachsel; Institut für Biochemie und Molekularbiologie, Universität Bern)

5 Das Kreatin wird vorwiegend in der Niere (proximaler Tubulus) und in der Leber synthetisiert, aber auch im Pankreas oder im Gehirn können Teilreaktionen der Biosynthese ablaufen. Das Kreatin wird aus drei Aminosäuren hergestellt; aus Arginin, Glycin und Methionin. Methionin ist eine essentielle Aminosäure, kann also nicht vom Körper selbst hergestellt werden, sondern über die Nahrung aufgenommen werden muss. Die erste Reaktion findet überwiegend im proximalen Tubulus der Niere (innere mitochondriale Membran) und im Pankreas statt. Es handelt sich um eine reversible Reaktion, die von der Arginin-Glycin- Amidinotransferase (AGAT), eine Transaminase, katalysiert wird. Bei dieser Reaktion wird die Guanidino-Gruppe des Arginins auf das Glycin übertragen. Hierbei entsteht das Guanidinoacetat und Ornithin, eine wichtige Substanz des Harnstoff-Cyklus. Das Guanidinoacetat kann jetzt in einer zweiten Reaktion zu Kreatin weiterverarbeitet werden, nachdem es über den Blutweg zur Leber transportiert wurde. Diese Reaktion ist irreversibel und wird von einer Transmethylase katalysiert, die Guanidinoacetat-Methyltransferase (GAMT). Das Guanidoacetat wird mit Hilfe des Coenzyms S-Adenosyl-Methionin (SAM) N-methyliert, wobei Kreatin als Endprodukt entsteht und das Coenzym S-Adenosyl-Methionin (SAM) in S- Adenosyl-Homocystein (SAH) umgewandelt wird. Das Kreatin verlässt wieder über den Blutweg die Leber und kann in die Gewebe eingeschleust werden, die Kreatin benötigen. Im Körper eines 70 kg schweren Erwachsenen sind ungefähr g Kreatin gespeichert, davon 95% in der Skelettmuskulatur und der Rest in glatter Muskulatur, Herzmuskulatur, Knochen und Gehirn. Die Aufnahme in die Zelle erfolgt über einen NaCl-abhängigen Transporter. Der Transport baut einen osmotischen Gradienten auf, wenn mehr Kreatin zugeführt wird z. B. bei einer Kreatin-Ernährungsergänzung. Dies führt zu einer Wasseraufnahme in die Gewebe (siehe Kreatin im Sport). Ist das Kreatin nun in der Zelle angelangt (meistens Muskelzelle), kann das wichtigste Enzym des ganzen Kreatin/Phopsphokreatin-Systems, die Kreatin-Kinase (CK) oder Kreatin-Phosphokinase (CPK), das Kreatin mit einem energiereichen Phosphat phosphorylieren und in Kreatin-Phosphat umwandeln. Gleichzeitig wird ein ATP zu ADP. Diese Reaktion ist reversibel, die Kreatin-Kinase kann die Reaktion auch umgekehrt katalysieren indem sie Kreatin-Phosphat dephosphoryliert und in Kreatin umwandelt, wobei aus einem ADP ein ATP hergestellt wird. Die Richtung der Reaktion katalysiert hängt vom Arbeitszustand des Muskels ab, also ob er gerade Arbeit leisten muss oder nicht (siehe Abb. 3 und Details unter Kreatin-Kinase). Der Abbau von Kreatin und Kreatin-Phosphat erfolgt spontan über eine nicht-enzymatische Reaktion zu Kreatinin. Bei dieser Nebenreaktion zyklisieren ständig kleine Mengen von Kreatin und Kreatin-Phosphat zu Kreatinin, das nicht mehr phosphoryliert werden kann und schließlich mit dem Urin ausgeschieden wird (siehe unter Kreatinin). Kreatin-Kinase: Wir haben schon gesehen, dass die Kreatin-Kinase (CK) eine energiereiche Phosphatgruppe von ATP auf Kreatin überträgt. Das Enzym findet man in allen Muskelzellen, aber auch im Gehirn. Studien mit klassischen Inhibitoren haben ergeben, dass CK ein so genanntes Thiol- Enzym ist. Es bedeutet, dass das Aktivitätszentrum des Enzyms einer oder mehreren Thiol-

6 Gruppen besteht. Thiole sind Thioalkohole, d.h. das Sauerstoffatom einer Alkoholfunktion ist gegen ein Schwefelatom ausgetauscht. Die Thiolgruppe soll nach neusten Ergebnissen von der Nebenkette der 283. Aminosäure des Enzyms stammen, dem Cystein-283 (nach Buechter et al., 1992). Allerdings brauch das Cystein-283 noch die positive Ladung einer Nebenkette einer anderen Aminosäure um ihre Funktion vollständig zu entfalten, nämlich das Arginin Abbildung 3: Funktion der Kreatin-Kinase im Muskel (nach Hans Trachsel; Institut für Biochemie und Molekularbiologie, Universität Bern) Es gibt Isoformen der CK, die in cytosolische CK s und mitochondriale CK s unterteilt werden. Die cytosolischen CK s bilden immer Dimere und sind spezifisch für unterschiedliche Gewebe. Die Dimere werden von 2 Isoenzymen gebildet, nämlich von M für muscle und B für brain``. Insgesamt können drei verschiedene cytosolische Dimere gebildet werden und somit gibt es auch 3 verschiedene CK s: CK-MM im Skelettmuskel, CK- BB im Gehirn und CK-MB im Herzmuskel. Die mitochondriale CK (CK-MiMi) kann entweder in Dimeren oder in Octameren vorkommen, so dass man bis Heute zwei Isoformen der mitochondrialen CK kennt. Somit wird die CK zu einem wichtigen Laborparameter in der Diagnostik von Herzschädigungen (Herzinfarkt) aber auch von Skelettmuskelschädigungen. Die Erhöhung der CK korreliert mit der Schädigung am (Herz)-Muskel. Hierbei wird die Gesamt-CK gemessen und wenn nun eine Isoform um eine gewisse Prozentzahl an der Gesamt-CK erhöht ist, dann kann man dies auf eine Schädigung im spezifischen Gewebe zurückführen. Zum Beispiel ist bei einem Herzinfarkt der Anteil der CK-MB höher als 6% an der Gesamt-CK, so kann man von einer Herzmuskelschädigung ausgehen. Heute hat die Gesamt-CK allerdings keinen so hohen Stellenwert mehr in Labordiagnostik, da es andere Möglichkeiten für die Diagnostik eines

7 Herzinfarktes gibt, wie das Troponin oder die CK-MB-Masse. Gleichwohl gilt für eine Erhöhung der Gesamt-CK eine Schädigung des Muskel- oder Herzgewebes bei einem überschreiten des Referenzwertes von: Frauen > 167 U/l Männer > 190 U/l Kreatinin: Das Kreatinin entsteht durch eine spontane und nicht-enzymatische irreversible Reaktion aus kleineren Mengen von Kreatin und Kreatin-Phosphat. Da es nicht mehr phosphoryliert werden kann, kann man es als ``Abbauprodukt des Kreatin-Stoffwechsels betrachten. Kreatinin kann nicht weiter abgebaut werden, sondern muss über die Nieren mit dem Urin ausgeschieden werden. Der Körper produziert davon etwa täglich 1,5 g. Da Kreatinin ein geringes Molekulargewicht hat, wird es im Glomerulus der Niere frei filtriert. Zwar kann es bei höheren Konzentrationen auch in die Nierentubuli sezerniert werden, aber nur geringfügig. Man macht sich die freie Filtration des Kreatinins in den Glomeruli der Nieren in der Labordiagnostik zu Nutze indem man das Kreatinin im Blutplasma bestimmt. Man kann so indirekt die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) in den Nieren abschätzen und auch die so genannte Clearance, die Klärfähigkeit der Nieren bestimmen. Da die Produktion von Kreatinin im Körper nicht konstant ist und vom Körperbau und der jeweiligen körperlichen Aktivität des Individuums abhängt, kann es bei der Bestimmung zu Fehlergebnissen kommen. Der Kreatinin-Test gilt jedoch wegen seiner Einfachheit als grober Indikator für Störungen in den Nierenkörperchen und wird daher verbreitet in der Medizin eingesetzt. (Der Kreatinin-Wert im Blutplasma liegt bei ungefähr 0,7 mg/100ml (50-120micromol/l) Der Kreatin-Phosphat-Shuttle : Eine wichtige Rolle des Kreatin/Kreatinphosphat-Systems müssen wir noch einmal näher im Detail besprechen, nämlich den Transport vom energiereichen Phosphat (ATP) aus dem Mitochondrium an die Stelle wo es gebraucht wird, die Myofibrillen. Man stellt sich das so vor, dass das Kreatin (Cr) und das Kreatin-Phosphat (PCr) zwischen den beiden Strukturen hin und her diffundieren können. Wie wir wissen, brauch jede Zelle Energie, um ihre Funktionen ausüben zu können und diese Energie wird im Mitochondrium unter der oxydativer Phosphorylierung (= Atmungskette) in Form von ATP gewonnen. Forscher (Jacobus und Lehninger 1973; Bessman und Geiger 1981; Bessman und Carpenter 1985) haben herausgefunden, dass ATP sehr schlecht im Cytoplasma diffundieren kann. Das energiereiche ATP versorgt alle ATPasen in der Zelle mit Energie und stellt auch für andere Enzyme eine wichtige Schlüsselfunktion dar. Das ATP werden an sehr viele Proteine der Zelle gebunden. Hinzu kommt noch, dass das ATP mit vielen negativen Ladungen bestückt ist. Es wäre nicht möglich, dass jedes Enzym bei der Diffusion der ATP-Moleküle genügend Energie abbekommen würde, um bestmöglich zu funktionieren. Außerdem würde nach der Hydrolyse von ATP das ADP entstehen, das die ATPasen in hohen Konzentrationen hemmen würde und für ein negatives Feedback sorgen. Es würde bei hoher körperlicher Arbeit in der Zelle zum Stillstand kommen, denn die ATPasen würden sich selber durch den Verbrauch von ATP zu ADP hemmen. Nachdem ADP

8 entstanden ist, muss es wieder phosphoryliert werden zu ATP, damit es wieder Energie liefern kann, was allerdings nur im Mitochondrium möglich ist. ADP müsste wieder zurück ins Mitochondrium diffundieren, was sehr schwierig ist, denn auch ADP hat eine hohe Affinität für ATPasen und Proteine der Zelle und ist sehr negativ geladen. Es wäre nicht sehr effektiv nur über ATP und ADP die Energie durch die Zelle zu transportieren. Aus diesem Grund hat die Zelle einen Mechanismus erfunden, mit dem sie die Energie schnell und effektiv liefern kann, aber auch, wenn nicht die ganze produzierte Energie gebraucht wird speichern. Die Zelle behilft sich dem Kreatin/Phosphat-Shuttle (siehe Abb. 4). Cr und PCr können sehr gut durch das Cytoplasma diffundieren und sie werden vor allem nicht an die Proteine der Zelle gebunden, sondern ausschließlich nur an einer Kreatin-Kinase (CK). Zusätzlich sind sie weniger geladen als die ATP- und ADP-Moleküle. Wir haben bei der Funktion der CK gesehen, dass das Enzym an Stellen mit hoher metabolischer Aktivität das Kreatin-Phosphat dephosphorylieren und gleichzeitig das energiereiche Phosphat auf ADP übertragen kann, wobei ATP entsteht. Aus Kreatin-Phosphat wird dadurch das dephosphorylierte Kreatin, das jetzt ins Mitochondrium zurückdiffundieren kann. An der äußeren Oberfläche der inneren Membran befindet sich ein CK-Isoform, nämlich die CK- MiMi (man kennt bis jetzt zwei Isoformen dieser CK-MiMi), die das Kreatinin wieder in Kreatin-Phosphat umwandeln kann, indem ein energiereiches Phosphat vom ATP, produziert durch die Atmungskette, auf das Kreatin überträgt. Hierbei wird ATP zu ADP und kann durch die oxidative Phosphorylierung im Mitochondrium wieder zu ATP werden. Das Kreatin- Phosphat verlässt nun das Mitochondrium, diffundiert zu der Stelle wo Energie bereitgestellt werden muss und bindet an eine cytoplasmatische CK-Isoform (CK-MM im Skelettmuskel, CK-MB im Herzmuskel oder CK-BB im Gehirn). Der ganze Zyklus beginnt aufs Neue. Man spricht bei Zellen mit hohem Energieverbrauch von micro-compartments, die einerseits im Mitochondrium für die Produktion von Energie und das Ablösen des Phosphats vom ATP sorgen und andererseits am Ort des Energieverbrauchs, die das Phosphat wieder an ATP binden können. Dazwischen ist der Kreatin-Phosphat-Shuttle geschaltet. Abbildung 4: Schematische Darstellung der 2 Hauptfunktionen des Kreatin (Cr)/ Kreatin-Phosphat (PCr)-System in einer Muskelfaser. Die erste ist die des zeitlichen Energiepuffers für die Adenosin Triphosphat (ATP) Regeneration. Die zweite Hauptfunktion ist der Transport von energiereichem Phosphat vom Ort der Energieproduktion (Mitochondrium) zum Ort des Energieverbrauchs (Myofibrille) (nach R. Paoletti, A. Poli und A.S. Jackson: Creatine; from basic science to clinical application)

9 Der Shuttle sorgt dafür, dass das Verbrauchte ATP, also das ADP, sofort wieder durch die cytoplasmatische CK in ATP phosphoryliert wird und somit die Konzentration des ADP s nicht auf zu hohe Werte ansteigt. Es wird verhindert, dass ADP die Funktionen der ATPasen hemmen kann und kein negatives Feedback entsteht bei hoher konstanter metabolischer Aktivität in der Zelle. Kreatin im Sport: Die Rolle des Kreatins im Muskelstoffwechsel: 95% des ganzen Kreatingehalts finden wir in der Skelettmuskulatur, wovon 60% bei ruhendem Muskel im phosphorylierten Zustand sind. Das Kreatin-Phosphat repräsentiert 70% des direkten hoch-energetischen Speichers im Muskel. In einem gestreiften Muskel befinden sich etwa 30 µmol/g Kreatinphosphat, umgerechnet 4 g/kg Muskel. Das Kreatin muss mit Hilfe eines spezifischen Transporters aktiv gegen einen hohen Konzentrationsgradienten in die Muskelzellen eingeschleust werden (ca. 200:1). Dies geschieht in einem Co-Transport mit Na + -Ionen entlang dessen Konzentrationsgefälle. Einmal in der Zelle angelangt, geht nur sehr wenig Kreatin verloren (ca. 2 g/tag in einem 75 kg schweren Mann). Kreatin wird nicht aus der Zelle transportiert, sondern kann nur in zyklisierter Form das Cytoplasma verlassen, dem Kreatinin. Die Kreatin-Kinase (CK) ist das Schlüsselenzym des ganzen Systems und ihre Konzentration hängt vom Aktivitätszustand des Muskels ab. Um das Verhalten des Kreatins im Muskel besser verstehen kann ist es sinnvoll die Einteilung der verschiedenen Muskelfasern zu erläutern. Man unterscheidet zwei Typen von Fasern: Typ І-Fasern oder slow twitch -Fasern (ST-Fasern) Typ ІІ-Fasern oder fast-twitch -Fasern (FT-Fasern)-->2 Subtypen: Typ ІІA-Fasern --> schnell und über eine längere Dauer ( fast, fatigue-resistant ) Typ ІІB-Fasern --> schnell, aber nur über kurze Dauer ( fast, fast-fatigue ) Ein großer Unterschied der beiden Fasertypen ist, dass die ST-Fasern nur einen aeroben Metabolismus, unter Sauerstoffverbrauch, und die FT-Fasern beides, einen aeroben und anaeroben Metabolismus zur Energiegewinnung steuern können (Typ ІІA-Fasern machen gemischten Stoffwechsel, hingegen Typ ІІB-Fasern weisen nur einen sehr geringen oxidativen Stoffwechsel auf). Auch in der Ausstattung mit dem Kreatin/Kreatin-Phosphat-System unterscheiden sich die beiden Fasertypen. Die FT-Fasern zeigen eine höhere Konzentration an Kreatin-Phosphat unter Ruhebedingungen auf als ST-Fasern und auch die Aktivität der CK ist deutlich höher. Dazu kommt, dass FT-Fasern eine höhere Degradationsrate von Kreatin-Phosphat aufweisen, hingegen die Resynthese von Kreatin-Phosphat in den ST-Fasern schneller von statten geht (siehe Abb. 5). Dies ist möglicherweise auf den erhöhten aeroben Stoffwechsel in den ST- Fasern zurückzuführen, der schneller und mehr ATP bringt als ein gemischter aerober und anaerober Stoffwechsel wie bei den FT-Fasern. Hinzu kommt noch, dass die Kapillarversorgung der ST-Fasern besser ist und auch eine höhere Dichte an Mitochondrien aufweist. Die eine Hauptfunktion des Energiepuffers des Cr/PCr-Systems, den wir bei den Rollen besprochen hatten (siehe unter ATP und ADP Puffer), ist sehr prominent in den FT-Fasern

10 (siehe auch Abb. 5), was sich in der hohen Konzentration an CPr, aber auch an der hohen cytosolischen CK-Dichte widerspiegelt und der Prozentsatz der mitochondrialen CK s nur 5-10% der ganzen CK s ausmacht. Während harter Arbeit, stammt die Energie für die Synthese von ATP gleichzeitig aus der anaeroben Glycolyse, wie auch aus der Pufferfunktion des Kreatin-Phosphats. Man nimmt an, dass die Pufferfunktion des Cr/PCr-Systems etwa 1/3 der benötigten Energie liefert. Abbildung 5: Darstellung der Konzentration an Kreatin-Phosphat bei Ruhe, direkt nach maximaler Anstrengung und nach einer 60-sekündigen Erholung in den zwei Muskelfaser-Typen: Typ І-Fasern slow-twitch (ST) und Typ ІІ-Fasern fast twitch (FT) im Vergleich (nach R. Paoletti, A. Poli und A.S. Jackson: Creatine; from basic science to clinical application) Die andere Hauptfunktion des Cr/PCr-Systems, das Energie-Transport-System, ist seinerseits mehr in den ST-Fasern repräsentiert und im Herzmuskel. Dies ist auf eine kleinere Konzentration von PCr im Vergleich zu den FT-Fasern und einen höheren Prozentsatz von mitochondrialen CK s, um die 30% der gesamten CK s, zurückzuführen. Die cytosolischen CK s sind demzufolge in den ST-Fasern erniedrigt. Mitochondriale CK s kurbeln dazu die oxidative Phosphporylierung in den Mitochondrien an, da sie zum einen ADP regenerieren und zum anderen dabei H + entsteht, die alle beide wichtige Substanzen bei der Bildung von ATP durch die Atmungskette sind. Daneben haben Experimente ergeben, dass die nicht-kontraktilen Prozesse 20-40% des gesamten Energieverbrauchs einer Muskelkontraktion darstellen. Dazu gehören die Ionen- Pumpen Na + /K + -ATPase und Ca 2+ -ATPase. Ihre Pumparbeit ist notwendig für die Erhöhung der cytoplasmatischen Konzentrationen von Na + und Ca 2+, damit überhaupt eine Kontraktion zustande kommen kann. Die Funktion des Systems, die ADP-Konzentration niedrig zu halten, ermöglicht dem Muskel während seiner Arbeit eine hohe ATP Konzentration gegenüber dem ADP, also eine ständig sich erneuernde Energiequelle. Natürlich nur bei nicht sehr lang andauernden Anstrengungen. Eine maximale ATP-Regeneration ist bei sehr raschen aber maximalen Anstrengungen notwendig. In den ersten Sekunden einer maximalen Anstrengung, wird die notwendige Energie durch den raschen Verbrauch von PCr und einer gesteigerten anaeroben Glykolyse geliefert. Es wurde bewiesen, dass während eines 6-sekündigen Sprints auf einem Fahrrad-

11 Ergometer, etwa 50% der ATP-Regeneration vom PCr kamen und die anderen 50% von der anaeroben Glykolyse. Hier ist eine sehr hohe Rate der PCr-Nutzung in den ersten paar Sekunden der Arbeit zu beobachten, so dass bei einer hohen anaeroben ATP-Regeneration die Rate des PCr um 60-80% abfällt (siehe Abb. 6). Man glaubt, dass der Aufbrauch des PCr- Speichers während einer harten Arbeit mit der Muskelermüdung in Verbindung steht. Abbildung 6: Schematische Darstellung wie sich die Konzentration von ATP und Kreatin-Phosphat (PCr) während eines seküdigen Sprints verhält. Die vollen Linien zeigen was passiert ohne oralen Kreatinzusatz. Wenn PCr sinkt, dann bleibt ATP relativ konstant bis PCr einen sehr niedrigen Level erreicht. Merke, dass nach 10 s maximaler Anstrengung unter anaerobischen Verhältnissen ATP und PCr erniedrigt sein können. Die gestrichelten Linien zeigen was passiert mit oralem Kreatinzusatz beim selben Sprint. Anfangs-PCr ist erhöht und brauch länger um niedrige Werte zu erlangen; ATP kann länger konstant gehalten werden durch den PCr-Puffer. Für einen 100m-Sprinter ist dies gleichzusetzen mit einem zusätzlichen Energieschub auf den letzen 20m (nach Michael A. Conway und Joseph F. Clark: Creatine and Creatine Phosphate; scientific and clinical perspectives) Man kann einen Schluss ziehen, dass Kreatin und seine phosphorylierte Form eine essentielle Rolle im Muskelenergiestoffwechsel spielen und ihre Konzentrationen bei hoher Anstrengung in kritische Bereiche fallen. Zudem regt ein hoher PCr-Spiegel die Biosynthese von Proteinen in den Mikrosomen am rauen endoplasmatischen Reticulum (RER) an, was zu einem Zellwachstum führt. Auch verbraucht die cytoplasmatische CK bei der Resynthese von ATP einen H + -Ion und kann so, während der körperlichen Arbeit den ph-wert etwas Puffern. Zusätzliche Kreatinzunahme im Sport (Supplementation): In den letzten Jahren und Jahrzehnten, hat Kreatin auch in der Sportwelt für Interesse gesorgt, da sich die Sportler positive Effekte auf ihre Muskelleistungen erhofften, nachdem es möglich war Kreatin im Labor herzustellen und es oral einzunehmen.

12 Abbildung 7: Über die letzten Jahrzehnte wurde das synthetische Kreatin im Sport zu einem wichtigen Bestandteil, wenn es um Leistungssteigerung geht (nach store/ast/microcreatine.html) Wir wollen uns jetzt die Aufnahme des Supplement-Kreatins im Magen-Darm-Trakt über die Aufnahme in die Muskelgewebe bis hin zu den wissenschaftlich belegten Effekten einer Kreatin-Supplementation in der Muskelzelle selber näher betrachten, um herauszufinden ob ein Sportler in irgendeiner Form seine Leistung steigern kann. Aufgrund der Ähnlichkeit des Kreatins zu Aminosäuren wie zum Beispiel Arginin und Lysin kommt es zu einem Transport über Aminosäure-Transporter aus dem Darmlumen ins Blut. Hinzu kommt noch ein Transport über GABA- oder Taurin-Transporter, die dem spezifischen Kreatin-Transporter in den Muskeln sehr ähnlich sind. Schlussendlich ist der parazelluläre Weg, also am Darmepithel vorbei, auch eine Möglichkeit um das aufgenommene Kreatin ins Blut zu bekommen. Die Muskelaufnahme erfolgt über den schon angesprochenen spezifischen Kreatin-Transporter (Cr-T), der Na + -abhängig ist, und identisch mit den Transportern für Dopamin, GABA und Taurin ist. Da das Kreatin osmotisch wirksam ist, wegen seiner elektrischen Beladung und zusammen mit Na + in das Cytoplasma gelangt, zieht es Wasser mit sich in die Zelle nach. Man kann dieses Phänomen durch ein Aufpumpen der Muskeln beobachten und es macht sich auch in einer Gewichtzunahme in den ersten paar Tagen der Supplementation sichtbar. Es gibt die Gefahr von Ödemen (Wasseransammlungen im Gewebe), welche aber nur sehr selten vorkommen. Allerdings ist es wichtig genügend Wasser zu sich zu nehmen, weil die extrazelluläre Flüssigkeit vermehrt in die intrazelluläre übergeht und es so zu Kreislauf- und Nierenschäden kommen kann. Die Verteilung der Transporter ist nicht gleich für die verschiedenen Typen von Muskelfasern. So haben Typ ІІ -Fasern deutlich mehr Cr-T in ihren Zellwänden, was die logische Erklärung ist für den höheren Kreatin- bzw. Kreatinphosphatgehalt in diesem Typen von Muskelfaser, als bei den Typ І-Fasern. Es besteht die Gefahr einer Downregulation der Cr-T, was bedeutet, dass eine hohe Plasmakonzentration im Blut die Cr-T negativ beeinflussen kann, so dass weniger Kreatin in die Zelle eingeschleust werden kann. Allerdings wurden diese Versuche an Ratten durchgeführt und mit sehr hohen Dosen an Kreatin. Die Gruppe um den Wissenschaftler Tarnopolsky hat beim Menschen ähnliche Versuche durchgeführt und herausgefunden, dass bei einer Supplementation von g/kg Körpergewicht/Tag (das sind etwa 8 g bei einem 70 kg schweren Mann) nicht zu einer Downregulation der Transporter kommt. Der Kreatin-Transport ist demzufolge Energie- und Na + -abhängig und ab einem bestimmten Wert gesättigt.

13 Die erhöhte exogene Zufuhr (von Außen kommend) von Kreatin in den Körper, hemmt reversibel das wichtige Enzym der endogenen (im Körper produzierten) Synthese von Kreatin, die Arginin-Glycin-Amidinotransferase (AGAT). Es gibt also eine negative Rückkopplung (negatives Feedback) der endogenen Kreatinsynthese, bei erhöhter exogener Zufuhr. Am Rande sei noch erwähnt, dass Urinproben von Vegetariern verminderte Kreatin und Kreatinin-Werte haben, was auf eine verminderte exogene Zufuhr zurückzuführen ist und nicht durch die endogene Synthese kompensierbar ist. Nach diesen Ergebnissen ist man zu der Schlussfolgerung gekommen, dass eine ideale Dosis an Kreatin-Supplementation pro Tag einen tiefen zweistelligen Grammwert nicht überschreiten soll und am Besten unter 10 g am Tag bleiben soll. Kreatin-Ladung: Die Kreatin-Ladung während einer Supplementation, ist in den ersten Tagen am höchsten, mit 30% der eingenommenen Dosis in den ersten 2 Tagen, verglichen mit nur 15% in den Tagen 2-4 nach dem Anfang der Supplementation. Es wurde auch bewiesen, dass die initiale Kreatin-Konzentration vor der Einnahme von Kreatin entscheidend für die spätere Ansammlung in der Zelle ist (nach Harris et al.). Klar ist noch nicht warum eine Person einen hohen oder niedrigen Kreatingehalt hat. Interessanterweise, haben Frauen einen höheren Gehalt an Kreatin als Männer, was womoöglich auf ihre Muskelmasse zurückzuführen ist, und daher die Kreatin-Verteilung sich auf einem engeren Raum abspielt. Abbildung 8: Totale Muskelkreatin-Konzentration vor und nach 34 Tagen einer Kreatin- Supplementation. Es wurde eine Rate von 20 g/tag die ersten 6 Tage gegeben, danach nur noch 2 g/tag (nach R. Paoletti, A. Poli und A.S. Jackson: Creatine; from basic science to clinical application) Hultman et al. demonstrierten, dass der Muskelkreatin-Speicher beibehalten werden kann, wenn man nach einer hohen Konzentration von 20g/Tag eine niedrigere Dosis von nur 2g/Tag einnimmt. Interpretieren kann man dieses Resultat folgenderweise: mit den 20g/Tag bringt man den Speicher auf seine Sättigung und nach dieser Sättigung, brauch man nur noch etwa

14 die Dosis zuzugeben, die durch den Abbau von Kreatin zu Kreatinin pro Tag verloren geht (ca. 2g/Tag) (siehe Abb. 7). Zusätzlich haben die gleichen Forscher herausgefunden, dass die Kreatinin-Konzentration im Urin mit dem Anstieg der Kreatin-Konzentration in der Muskelzelle korreliert ab einem bestimmten Überschreiten eines Grenzwertes. Nach Abbruch der Supplementation von z. B. 20 g Kreatin/Tag über 6 Tage, braucht es mindestens 3 Wochen, damit eine bemerkenswerte Abnahme des Kreatinin-Gehalts im Urin festszutellen ist. Ein Beweis dafür, dass das Kreatin nur über die Kreatinin-Produktion aus der Zelle herausgeschleust werden kann und diese trotz hoher Kreatin-Konzentrationen nur sehr langsam vonstatten geht. Ein schneller Weg um die Kreatin-Speicher aufzuladen und konstant zu halten ist demnach zu erreichen, wenn man in den ersten 5-6 Tage hohe Dosen einnimmt, um danach auf kleinere Dosen umzusteigen. Es macht also keinen Sinn, wie bei vielen Sportlern üblich, über eine längere Dauer hohe Quantitäten an Kreatin zu sich zu nehmen, um seinen Speicher auf hohen Werten zu halten. Optimierung der Kreatin-Ladung: Die höchste Konzentration an Kreatin im Muskel, also die maximale Beladung der Muskelzelle (Sättigung), kann bis auf 160 mmol/kg trockener Muskelmasse steigen als Resultat einer Kreatin-Supplementation. Allerdings wird diese maximale Beladung nur bei 20% der Versuchspersonen erreicht, % scheinen nicht wirklich auf die Supplementation zu reagieren, da sie nur eine Steigerung von weniger als 10 mmol/kg trockener Muskelmasse erreichen. Abbildung 9: Totale Muskelkreatin-Konzentration vor und nach einer Kreatin (Cr)-Supplementation: A) 5 Tage Kreatin (20 g/tag)-einnahme und B) 5 Tage Kreatin (20 g/tag)-einnahme mit Kohlenhydraten (CHO) (370 g/tag) (nach R. Paoletti, A. Poli und A.S. Jackson: Creatine; from basic science to clinical application)

15 Nach diesen Resultaten wollten die Wissenschaftler (nach Green et al.) herausfinden, wie es möglich ist eine optimale Kreatin-Ladung zu erreichen. Sie fanden heraus, dass eine Aufnahme des Kreatins in einer kohlenhydratreichen Lösung über 5 Tage von 20 g Kreatin/Tag und 370 g Kohlenhydrate/Tag einen Zuwachs von über 60% herbeiführt. In allen Versuchspersonen wurde das Maximum von 160 mmol/kg trockener Muskelmasse annähernd erreicht (siehe Abb. 8). Jetzt musste eine Erklärung für diese Ergebnisse gefunden werden und Green et al. fanden schnell die Lösung. Sie experimentierten mit dem durch Kohlenhydrate ausgelösten hohen Spiegel an Insulin (Hormon das bewirkt, dass Glucose in die Zellen aufgenommen wird). Insulin soll einen stimulierenden Effekt auf den Kreatin-Transporter in den Muskelzellen haben. Nach Experimenten mit der gleichen Kreatin-Konzentration, aber verschiedenen Insulin-Werten, fanden sie raus, dass bei einer hohen physiologischen Konzentration von Insulin (~100 mu/l) oder überphysiologische Werte (~200 mu/l) die erhöhte Ansammlung von Kreatin in der Zelle; nicht aber bei niedrigeren Werten wie die physiologischen. Diese Antwort ist nicht direkt auf das Insulin zurückzuführen, sondern Insulin steigert die Na + /K + - ATPase (Ionen-Pumpe, die 2 K + in und 3 Na + aus der Zelle transportiert). Somit steigt die extrazelluläre Na + -Konzentration und es entsteht ein höheres Konzentrationsgefälle für Na+. Da jetzt der Kreatin-Transporter Na + -abhängig ist, Na + vermehrt in die Zelle einströmen kann (wegen des hohen Konzentrationsgefälle), kann mehr Kreatin in die Zelle transportiert werden. Es erfolgt somit eine indirekte Stimulation des Na + -abhängigen Kreatin-Transporters und nicht eine direkte erhöhte Kreatin-Lieferung durch Insulin. Weitere neuere Experimente zeigen, dass nicht nur Insulin, sondern auch Catecholamine (wie Adrenalin und Noradrenalin), IGF-1 (Insulinähnliches-Wachstumshormon 1) und Trijodthyronin (Schildrüsenhormon, auch unter dem Namen T3 bekannt) den gleichen Effekt zeigen. Auswirkungen einer Kreatin-Supplementation auf den Muskel während des Trainings und der Erholung: - Effekte einer kurzzeitigen Kreatin-Supplementation: Die Probanden dieser Studie waren Elite-Radfahrer und bekamen einen Kreatin-Zusatz von 25 g/tag über 5 Tage oral verabreicht. Nach dieser kurzen Ladungszeit mussten sie sich einem physischen Test unterziehen, der aus einem Ausdauertraining auf einem Fahrradergometer gefolgt von kurzen aber maximalen Sprints von 10 Sekunden mit jeweils 2 Minuten Pause dazwischen und einer Resistenz von 6 kg am Fahrrad. Daneben gab es eine Kontrollgruppe, die nur ein Placebo verabreicht bekamen und den gleichen Test durchführen mussten, damit man die Resultate vergleichen konnte. Zuerst sollten die Radfahrer so lange wie möglich unter Maximalkraft bis zur Erschöpfung fahren. Ihr Laktatwert der Aufschlüsse auf die Erschöpfung gibt und vorher bestimmt wurde (hier 4 mmol als Anfangswert), konnte nach diesem Test geprüft werden und ergab, dass die Placebo-Gruppe 3,4 min. schaffte und einen Laktatwert von 11 mmol hatte; die Kreatin- Gruppe 2,8 min. bei einem Laktatwert von 12,7 mmol, was keinen signfikanten Unterschied zeigt. Somit hat die kurzzeitige Kreatin-Supplementation keine Auswirkungen auf die Ausdauer.

16 Da die Sprints direkt nach dem Ausdauertraining gemacht wurden; jeweils 5, waren die Kreatin-Gruppe gegenüber der Placebo-Gruppe um 9-10% besser was den Kraft-Output betrifft. Diese Studie zeigt, dass kurzzeitige Kreatin-Supplementation also nicht die Ausdauer fördert, sondern während oder nach einem Ausdauertraining die gelieferte Kraft bei Sprints verbessert wird. - Effekte auf die Muskelrelaxation und die Resynthese von Kreatin-Phosphat Man hat herausgefunden, dass eine kurzzeitige Kreatin-Ladung eine Erhöhung des gesamten Muskelkreatin-Gehalts um 10-15% bringt, was gleichermaßen das freie Kreatin und das Kreatin-Phosphat betrifft. Allerdings gibt es keine Beweise dafür, dass die Resynthese von Kreatin-Phosphat schneller abläuft in Muskelzellen mit hohem kurzzeitigem Kreatin-Gehalt, als in Muskelzellen ohne Kreatin-Supplement. Es gibt demnach kein Effekt auf die Resynthese von Kreatin-Phosphat. Anders sieht es bei der Muskelrelaxation aus, wo wieder Probanden Placebo oder Kreatin- Supplement über 5 Tage und 20 g/tag bekamen um danach einen Test durchzuführen. Es wurde die Zeit gemessen die ein Muskel brauch um sich nach einer maximalen isometrischen Muskelkontraktion zu entspannen. Die Versuchspersonen mussten 12 maximale isometrische Flexionen des Ellenbogens machen von 3 Sekunden mit Intervallen von 10 Sekunden auf einem Dynamometer. Die Entspannungszeit des Muskels wurde definiert als Zeit die der Muskel brauch um von 75% auf 25% seines Drehmoments zu verlieren. Für die Placebo- Gruppe kam man auf etwa 8,6 ms, hingegen bei der Kreatin-Gruppe auf etwa 4,0 ms nach der ersten Kontraktion. Nach Anstieg der Wiederholungen stieg auch die Relaxationszeit des Muskels aufgrund der Ermüdung, war jedoch immer kleiner bei der Kreatin-Gruppe als bei der Placebo-Gruppe. Diese Studie zeigt, dass die Entspannungszeit des Muskels abnimmt bei einer Kreatin-Supplementation. Da eine langsame Muskel-Entspannungszeit karakteristisch für oxidative Muskelfasern, also für Typ І-Fasern, kann dies bedeuten, dass Menschen mit höherer Konzentration an diesen Muskelfasern am Besten auf eine Kreatin-Supplementation ansprechen. Aber Typ ІІ-Fasern, wie wir gesehen haben, haben eine höhere Kreatin-Phosphat -Konzentration als Typ І-Fasern. Deshalb erreichen Muskeln mit gemischten Fasern den größten Kreatin-Speicher bei einem Zusatz an Kreatin. Diese kurzzeitige Kreatin-Supplementation wird eigentlich in der Praxis bei Sportlern nicht angewendet, sondern es dient mehr Forschungszwecken. Wie wir gesehen haben geht man davon aus, dass es am Besten ist, wenn man zuerst eine kurze Ladephase mit hohen Dosen von 4-5 Tagen und g Kreatin/Tag macht um die Speicher zu Sättigen und dann nur noch die kleine Dosis (1,5-8 g/tag je nach Training) zu sich nehmen, damit der Kreatinabbau von etwa 2 g/tag kompensiert wird und die Speicher nicht leer laufen. Im nächsten Abschnitt wollen wir uns dann auch diesen Effekten widmen. - Effekte einer chronischen Kreatin-Supplementation: Eines der ersten bekannten Phänomene die eine längere Kreatin-Zunahme bewirken sollen, ist der Effekt, dass es auf das neuromuskuläre System wirkt und eine Muskelhypertrophie stimuliert. Hierfür wurde eine Studie durchgeführt, in der wieder eine Placebo-Gruppe

17 teilnahm und eine Kreatin-Gruppe die zuerst 20 g Kreatin/Tag über 5 Tage bekamen und dann während 10 Wochen eine tägliche Dosis von 5 g. Die Freiwilligen waren alle untrainierten Frauen. Nach der Ladungsphase starteten die Frauen ein Krafttraining-Programm das 3x die Woche stattfand. Es bestand aus 7 Übungen, mit jeweils 5 Serien und 12 Wiederholungen mit einem Gewicht von 70% des Maximalgewichtes. Die hohe Dosis am Anfang brachte eine Steigerung der Kreatin-Phosphat -Konzentration von 6% bei der Kreatin-Gruppe, relativ zu der Placebo-Gruppe und wurde während der 10 Wochen beibehalten. Krafttraining in Kombination mit der oralen Kreatin-Zunahme zeigt eine Steigerung der fettfreien Körpermasse (siehe Abb. 9), gegenüber der Gruppe die kein Kreatin zusätzlich genommen hat. Am Ende der 10 Wochen sieht man in der Placebo-Gruppe eine durchschnittliche Steigerung von 1,6 kg fettfreier Körpermasse wo hingegen in der Kreatin-Gruppe eine durchschnittliche Steigerung von 2,6 kg zu verzeichnen ist. Kreatin hat aber keine Auswirkungen auf den Prozentsatzverlust von Körperfett. Des Weiteren stimulierte Kreatin den Gewinn von Muskelkraft und Energie während des Trainings. Abbildung 10: Gewicht, Prozentsatz von Körperfett und fettfreier Köpermasse vor Beginn eines Krafttraining-Programms (3 Stunden/Woche), nach 5 Wochen und nach 10 Wochen. Vergleich einer Placebo-Gruppe zu einer Kreatin-Gruppe (5 g Kreatin/Tag) (nach R. Paoletti, A. Poli und A.S. Jackson: Creatine; from basic science to clinical application) Eine andere Studie hat zudem noch beweisen können, dass Kreatin eine Verbesserung des Aufbaus von Muskelmasse und deren funktionale Kapazität aufgrund eines Trainings mit hohen Widerständen hervorruft. Diese Stimulation der Muskelhypertrophie durch Kreatin ist maßgebend an einer Leistungssteigerung bei kraft- und energieleistenden Sportlern beteiligt. Man kann sich sogar diese Stimulation in der heutigen Medizin zu Nutze machen, indem es der Muskelatrophie entgegen wirken könnte in verschiedenen Krankheiten.

18 Nebenwirkungen der Kreatin-Supplementation: Es gibt viele Anekdoten über die Nebenwirkungen einer Kreatin-Supplementation bei Sportlern, doch bis jetzt wurden keine wirklich schwerwiegenden Nebenwirkungen wissenschaftlich festgestellt. Es kann vorkommen, dass man durch orale Einnahme von Kreatin leichte Blähungen oder Magenkrämpfe bekommen kann. Sie ist auf eine gleichzeitig verminderte Wasseraufnahme zurückzuführen. Das relativ schlecht lösliche Pulver im sauren Milieu des Magens verweilt länger. Vor allem in der Ladephase, kann es zu Muskelkrämpfen in den Beinen kommen. Das Kreatin-Phosphat bindet Magnesium und somit ein Magnesiummangel in der Muskelzelle auslöst. Ein ausreichende Flüssigkeitseinnahme oder gegebenenfalls eine Magnesiumergänzung kann hier für nötige Abhilfe sorgen. Eine Gewichtszunahme bei oraler Kreatinanwendung ist wahrscheinlich auf die Steigerung der fettfreien Körpermasse zurückzuführen, da das Kreatin dafür sorgt, dass eine größere muskuläre Arbeit während des Trainings durchgeführt werden kann und dadurch auch ein Wachstum der Muskulatur zustande kommt. Vor allem wieder in der Ladephase haben wir eine vermehrte Gewichtszunahme. Dieser Effekt ist zu erklären durch die vermehrte Wasserretention in den Muskelgeweben durch die osmotische Wirkung des Kreatins. Um Krämpfe und Blähungen so gering wie möglich zu halten, soll ein Sportler in dieser Phase sehr viel Wasser zu sich nehmen, das in den Muskelgeweben gespeichert wird. Es ist also wichtig viel Flüssigkeit zu sich zu nehmen, wenn man eine Kreatin-Supplementation durchführt. Eine durch Kreatin ausgelöste renale Dysfunktion konnte bisher nicht nachgewiesen werden, auch wenn davon immer wieder berichtet wird. Es wurde nur festgestellt, dass eine Vorschädigung der Nieren zu einer renalen Dysfunktion führen kann, diese aber reversibel ist, wenn das Kreatin sofort wieder abgesetzt wird. Klinische Anwendung von Kreatin: Kreatin kann nicht nur in der Sportmedizin angewendet werden, sondern werden auch in der Humanmedizin in verschiedenen Bereichen erfolgreich eingesetzt: - Positive Effekte auf den Herzmuskel: Zwar hat die Kreatin-Supplementation keine direkte signifikante Einwirkung auf die Herzvolumen-Leistung, doch kann bei herzkranken Patienten die Beinmuskulatur deutlich gestärkt werden, was zu einer höheren Lebensqualität führt (Andrews et al., 1998). Außerdem hat man bei Herzoperationen festgestellt, dass wenn man in die kardioplege Lösung (Lösung die zum Herzstillstand führt) Kreatin-Phosphat zuführt, sich der Herzmuskel schneller erholt nach der Operation (Tronconi und Saks, 1989). Positive Wirkung wurde auch bei Patienten mit chronischem Herzversagen erreicht (Grazioli et al., 1992) und bei der Behandlung von Herzrythmusstörungen und nach Herzinfarkten (Ruda et al., 1988)

19 - Positive Effekte auf die glatte Muskulatur: Auch die glatte Muskulatur profitiert anscheinend von einem Kreatin-Zusatz. So wurde festgestellt, dass Patienten mit Muskelschwund, die unter anderem mit Kreatin behandelt wurden, nachher eine verbesserte Darmmotilität aufwiesen. Da Kreatin auch in den Blutgefäßen und Lungenbronchioli vorkommt, erhofft man sich dadurch eine Verbesserung des Kreislaufsystems bei Hypertonie (Bluthochdruck) und bei obstruktiven Lungenerkrankungen wie z. B. Asthma. - Effekte auf das Wachstum von Knochen und Knorpel: Zellkulturen mit Osteoblasten haben bewiesen, dass Kreatin auch hier eine Förderung beim Aufbau von Knochensubstanz fördert. Es wird angenommen, dass das Kreatin-System hilft die für das Wachstum wichtige Energie zu liefern, denn die ganzen Prozesse der Mineralisierung und Umbau von Knochen- und Knorpelgewebe ist sehr energieraubend für den Organismus. In Experimenten bei Ratten mit Kreatinanaloga (z.b.guanidino-propionsäure), die das Kreatin-System hemmen, wurde gezeigt, dass die Abwesenheit von Kreatin zu schweren Missbildungen führt. Kreatin kann also bei der Heilung von Knochenbrüchen oder nach Prothese-Operationen eingesetzt werden, um die Heilungsprozesse zu beschleunigen und zu optimalisieren. Auch der Verlauf von Osteoporose könnte mit Hilfe von Kreatin gebremst werden (nach Gerber und Wallimann, 1998). Allerdings ist die Wirkungsweise von Kreatin im Knochen noch nicht erforscht und bedarf noch einiger wissenschaftlicher Studien. - Effekte auf Gehirn und neurodegenerative Erkrankungen: Das ganze Kreatin-System wird auch vermehrt im Gehirn gefunden, vor allem in den Nervenzellen die wichtig für Bewegung und Koordination (Purkinje-Zellen im Kleinhirn) oder für Lernen und Gedächtnis (Nervenzellen des Hippocampus) sind (Kaldis et al., 1996). Folglich kann Kreatin eine Leistungssteigerung dieser Gehirnbereiche hervorrufen. Bei einem Gendefekt in der Kreatin-Synthese, die Guanidinoacetat-Aminotransferase, zeigen Kinder viele neuronale Störungen wie Entwicklungs- und Bewegungsstörungen, aber auch autistisches Benehmen und Hypotonie. Diesen Störungen konnte mit einer Kreatin-Supplementation entgegen gewirkt werden und sogar teilweise ganz verschwinden lassen. Neuste Befunde zeigen sogar, dass neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson oder auch Chorea Huntington ein wenig gemildert werden konnten (Matthews et al., 1998). Kreatin hat also eine Schutzfunktion im Gehirn die auch vor Sauerstoffradikalen oder Sauerstoffmangel schützen soll. Man konnte auch noch beweisen, dass die mitochondriale Kreatin- Kinase eine wesentliche Rolle im programmierten Absterben von Zellen (Apoptose) spielt, da dieser ganze Prozess unter anderem vom Mitochondrium ausgelöst wird. In dieser Richtung sind der Forschung über Kreatin noch keine Grenzen gesetzt (O Gorman et al., 1997 und Brdizca et al., 1998) - Effekte in der Gynäkologie: Das Vorkommen der CK-BB (Isoform der Kreatin-Kinase) und mitochondrialer CK in hohen Konzentrationen in der Gebärmutter und der Placenta bei einer Schwangerschaft wird genau reguliert und ist vor allem im letzten Drittel der Schwangerschaft überproportional in diesen

20 Geweben repräsentiert. Tatsächlich ist die Kreatin-Kinase das am Besten von Oestrogenen regulierte Protein (Thomure et al., 1994). Es ist also denkbar, dass eine Kreatin-Supplementation im letzten Abschnitt der Schwangerschaft eine bevorstehende Geburt erleichtern könnte. Vor allem der Geburtsvorgang kann durch gestärkte Gebärmuttermuskulatur erleichtert werden, aber auch dem Foetus bei Wachstum und neuronaler Entwicklung helfen. Es gibt jedoch noch keine Studien am Menschen über diese Effekte. Wir haben auch schon gesehen, dass in Spermien das Kreatin-System auch vorhanden ist und hier zumindest bei Tieren eine wesentliche Energiequelle für die Fortbewegung der Spermien darstellt. Wissenschaftler streiten noch über die Wirkung von Kreatin bei menschlichen Spermien und den Einfluss auf die männliche Fruchtbarkeit. - Effekte auf das Immunsystem: Macrophagen, die Fresszellen des Körpers, die wichtig in der Eliminierung von unerwünschten Eindringlingen sind (wie Bakterien oder Viren), besitzen auch das Kreatin-System. Bei der Phagozytose benutzen sie vorwiegend dieses System als Energiequelle. Besonders bei systemischen Infektionen soll eine Kreatin-Supplementation eine positive Schutzfunktion darbieten und als Energiepuffer dienen (Lara et al., 1998) - Effekte auf Blutfettwerte und Entzündungen: Eine Studie hat ergeben, dass Kreatin mit einer täglichen Dosis von 5 g über 56 Tage eingenommen, die Cholesterinwerte um 6%, die Triacylglyceride um 23% und auch das LDL- C (Low Density Lipoprotein-C, Transportiert das Cholesterin von der Leber zu den Zellen im ganzen Körper) um 22% senken konnten (Earnest et al.,1996). Eine indische Forschergruppe konnte nachweisen, dass Kreatin eine entzündungshemmende und schmerzlindernde Wirkung haben kann (Khanna und Madan, 1978). Kurz sei noch erwähnt, dass es in Tiermodellen sogar gelungen ist mit Kreatin oder Kreatinanaloga das Wachstum von Tumoren zu bremsen oder sogar ganz zu stoppen. Diese Forschung steckt aber noch in den Kinderschuhen, so dass erste Resultate beim Menschen erst in ein paar Jahren zu erwarten sind. Ermittlung der Kreatin/ Kreatin-Phosphat - Konzentrationen mittels 31P-MR-Spektroskopie: Wir haben gesehen, dass im Muskel etwa 95 % des Gesamtkreatins vorhanden sind und der Rest in glatter Muskulatur, Herzmuskulatur, Gehirn und kleine Mengen in anderen Organen, die energetisch aktiv sind. Wie ist man eigentlich auf diese Resultate gekommen? Man hat extra dazu eine Methode entwickelt um den Energiestoffwechsel einer Zelle genau unter die Lupe zu nehmen. Bei dieser Methode handelt es sich um die 31 P-NMR-Spektroskopie in der das Verhalten von Phosphor-Atomen in einem sehr starken Magnetfeld aufgezeichnet werden können. Da das Phosphor-Atom das wichtigste Atom des ganzen Energiestoffwechsels darstellt, schaut man sich eben das Verhalten dieses Atoms in so einem Magnetfeld an. Eine

21 solche Methode ermöglicht eine nicht-invasive, in vivo Darstellung der Moleküle die mit dem Energiestoffwechsel in Verbindung stehen; also vor allem ATP und freies Phopsphat aber eben auch das Kreatin/Kreatinphosphat-System kann hiermit erfasst werden und Konzentrationen errechnet werden. Zusätzlich kann man auch den Laktat-Wert in der Zelle bestimmen und daraus einen intrazellulären ph-wert errechnen. Man kann also mit dieser Methode einem Muskel bei seiner Arbeit indirekt zusehen und die Veränderungen des Stoffwechsels während körperlicher Arbeit oder in der Regenerationsphase feststellen. Nicht nur experimental ist diese Art der Untersuchung ein wichtiges Standbein, sondern auch in der praktischen Medizin bei der Diagnose von Muskelerkrankungen, Herzerkrankungen oder auch neurologische Erkrankungen, da oft der verminderte energetische Stoffwechsel in diesen Geweben Aufschluss auf Pathologien gibt. In Abbildung 10 sieht man ein solches Spektrum was mit einer 31 P-NMR-Spektroskopie erfasst wurde. In der Klinik wird sie seit geraumer Zeit zur Bestimmung von Herzhypertrophien und Herzinsuffizienzen oder Herzversagen benutzt. Sie erlaubt eine recht gute, nichtinvasive Diagnose einer solchen Pathologie. Abbildung 11: 31P-MR-Spektroskopie isolierter Rattenherzen, perfusiert mit Glucose und an einer isometrischen Kraft von 70 cm H2O. Das Spektrum A ist von einer Kontrollratte und Spektrum B von einem hypertrophen Rattenherzen. Man kann an den Kreatin-Phosphat (PCr)- und ATP-Peaks (- Spitzen) feststellen, dass das hypertrophe Herz ein niedrigeres PCr/ATP-Verhältnis hat (nach Michael A. Conway und Joseph F. Clark: Creatine and Creatine Phosphate; scientific and clinical perspectives)

22 Ein kleiner Einblick in die Evolution.. Meyerhof und Lohmann (1928) entdeckten in den Muskeln von Garnelen, dass bei einer Muskelkontraktion der Spiegel von Arginin-Phosphat sank, so wie man es bei Wirbeltieren mit Kreatin-Phosphat schon lange vorher festgestellt hatte. Etwas später (Elodi und Szorenyim, 1956; Morrison et al., 1957) fand man auch das Enzym das zuständig für die Phosphorylation der Aminosäure Arginin ist, die Arginin-Kinase und stellte fest, dass sie eine sehr ähnliche Struktur und Funktionsweise wie die Kreatin-Kinase hat. Dies Arginin-Kinase und das Arginin-Phosphat sind also spezifisch für die wirbellosen Tiere, da sie auch in Insekten und anderen wirbellosen Tieren wie die Garnele gefunden wurde. Die Arginin-Kinase wurde noch nicht bei einem Wirbeltier nachgewiesen, doch es gibt offensichtlich wirbellose die auch eine Kreatin-Kinase besitzen (z.bsp Schwämme, Ringelwürmer, Stachelhäuter und Chordatieren) (Watts, 1971). Abbildung 12: Caridina japonica, die Amanogarnele. Sie besitzt wie alle wirbellosen Tiere das Arginin- Phosphat-System (aus der Wikipedia-Datenbank) Die Phosphagene und Kinasen der Vertebraten befinden sich nicht nur im Muskel, sondern wurden auch in anderen nicht-muskulären Geweben wie Leber, Nieren, Milz und Hoden gefunden. Da die Leber und Milz sehr gut durchblutet sind, geht man davon aus, dass die hohen Konzentrationen des Kreatin-Systems in diesen Geweben durch die glatte Muskulatur der Gefäße zustande kommen. Bei Invertebraten wurden nur Aktivitäten des Systems in den Gameten (Spermien und Eier) gefunden. Bei Seeigel, die zu den Stachelhäutern gehören und deswegen beide Arten von Kinasen besitzen (Arginin- und Kreatin-Kinase) wurden zum Beispiel in den Spermatozoen nur Kreatin-Kinasen festgestellt und in den Eiern nur Arginin- Kinasen, aber später in den Muskeln des Erwachsenen konnten beide Spezies nachgewiesen werden (Moreland, 1967). Den Grund für den Unterschied in der Ausstattung des Phosphagen-Systems zwischen Wirbeltieren und wirbellosen Tieren ist noch nicht völlig geklärt. Man weiß noch nicht so richtig warum die Evolution sich bei den sich später entwickelnden Vertebraten ein neues

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