(12) NACH DEM VERTRAG ÜBER DIE INTERNATIONALE ZUSAMMENARBEIT AUF DEM GEBIET DES PATENTWESENS (PCT) VERÖFFENTLICHTE INTERNATIONALE ANMELDUNG (DE).

Transkript

1 (12) NACH DEM VERTRAG ÜBER DIE INTERNATIONALE ZUSAMMENARBEIT AUF DEM GEBIET DES PATENTWESENS (PCT) VERÖFFENTLICHTE INTERNATIONALE ANMELDUNG (19) Weltorganisation für geistiges Eigentum Internationales Büro (43) Internationales Veröffentlichungsdatum (10) Internationale Veröffentlichungsnummer 22. April 2010 ( ) WO 2010/ A2 (51) Internationale Patentklassifikation: cherstrasse 9, Ottenhofen (DE). PAETZ, Jana A61K 9/62 ( ) A61K 31/353 ( ) [DE/DE]; Schleifwiesen 3, Moorenweis (DE). A61K 9/26 ( ) A61P 13/10 ( ) (74) Anwalt: BERND, Aechter; Ter Meer Steinmeister & (21) Internationales Aktenzeichen: PCT/EP2009/ Partner Gbr, Mauerkircherstraße 45, München (22) Internationales Anmeldedatum: (DE). 16. Oktober 2009 ( ) (81) Bestimmungsstaaten (soweit nicht anders angegeben, für (25) Einreichungssprache: Deutsch jede verfügbare nationale Schutzrechtsart): AE, AG, AL, AM, AO, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BH, BR, BW, BY, (26) Veröffentlichungssprache: Deutsch BZ, CA, CH, CL, CN, CO, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DO, DZ, EC, EE, EG, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, (30) Angaben zur Priorität: GT, HN, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KM, KN, Oktober 2008 ( ) EP KP, KR, KZ, LA, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LY, MA, (71) Anmelder (für alle Bestimmungsstaaten mit Ausnahme MD, ME, MG, MK, MN, MW, MX, MY, MZ, NA, NG, von US): RATIOPHARM GMBH [DE/DE]; Graf-Arco- Strasse 3, Ulm (DE). NI, NO, NZ, OM, PE, PG, PH, PL, PT, RO, RS, RU, SC, SD, SE, SG, SK, SL, SM, ST, SV, SY, TJ, TM, TN, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VC, VN, ZA, ZM, ZW. (72) Erfinder; und (75) Erfinder/Anmelder (nur für US): RIMKUS, Katrin (84) Bestimmungsstaaten (soweit nicht anders angegeben, für [DE/DE]; Adelheidstrasse 25b, München (DE). jede verfügbare regionale Schutzrechtsart): ARIPO (BW, MUSKULUS, Frank [DE/DE]; Hungerberg 13, GH, GM, KE, LS, MW, MZ, NA, SD, SL, SZ, TZ, UG, Laupheim (DE). BRUECK, Sandra [DE/DE]; Schwilla- ZM, ZW), eurasisches (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), europäisches (AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, FR, GB, GR, HR, HU, IE, IS, IT, LT, (54) Title: MICROENCAPSULATED FESOTERODINE (54) Bezeichnung : MIKROVERKAPSELTES FESOTERODIN [Fortsetzung auf der nächsten Seite] (57) Abstract: The invention relates to microencapsulated 1 fesoterodine. In particular, the invention relates to a pharmaceutical intermediate, composed of a core (a) and a shell (b), wherein (a) the core contains fesoterodine and/or metabolites as the active ingredient, and (b) the shell con tains one or more pharmaceutical adjuvants, which modify the release of the active ingredient, and to a method for 2 producing the intermediate. Furthermore, the invention re lates to a pharmaceutical composition containing the inter mediate according to the invention, specifically in the form oftablets. (57) Zusammenfassung: Die Erfindung betrifft mikroverkapseltes Fesoterodin. Insbesondere betrifft die Erfindung ein pharmazeutisches Intermediat, aufgebaut aus einem Kern (a) und einer Hülle (b), wobei (a) der Kern Fesotero din und /oder Metabolite als Wirkstoff enthält und (b) die Hülle einen oder mehrere pharmazeutische Hilfsstoffe ent hält, welche die Freisetzung des Wirkstoffs modifizieren, sowie ein Verfahren zur Herstellung des Intermediats. Ferner betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zu sammensetzung enthaltend das erfindungsgemäße Inter mediat, insbesondere in Form von Tabletten. Figur 1

2 LU, LV, MC, MK, MT, NL, NO, PL, PT, RO, SE, SI, Veröffentlicht: SK, SM, TR), OAPI (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN,,. t t., D,,,., t, r r n Λ. - K 1 T T T Λ ohne internationalen Recherchenbericht und erneut z u GQ, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG) '. verö -ffrrentli-c ht en nach l E rhl al nt d Jes B neri ch l ts ( /Rnegeli 4 A8O A Λ b usatz 2 Buchstabe g)

3 Mikroverkapseltes Fesoterodin Die Erfindung betrifft mikroverkapseltes Fesoterodin. Insbesondere betrifft die Erfindung ein pharmazeutisches Intermediat, aufgebaut aus einem Kern (a) und einer Hülle (b), wobei (a) der Kern Fesoterodin und/oder Metabolite als Wirkstoff enthält und (b) die Hülle einen oder mehrere pharmazeutische Hilfsstoffe enthält, welche die Freisetzung des Wirkstoffs modifizieren, sowie ein Verfahren zur Herstellung des Intermediats. Ferner betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend das erfindungsgemäße Intermediat, insbesondere in Form von Tabletten. Fesoterodin ist ein Antimuskarinikum zur Behandlung der überaktiven Blase. Unter Fesoterodin wurden die von den Patienten als sehr belastend empfundenen Symptome der überaktiven Blase deutlich verbessert. In allen klinisch relevanten Endpunkten beider Phase-III-Studien (2, 3 ) (Dranginkontinenzereignisse /24 h, Miktionshäufigkeit, medianes Miktionsvolumen) ließen sich statistisch signifikante Verbesserungen gegenüber Plazebo erzielen. Fesoterodin wird derzeit unter dem Handelsnamen Toviaz vermarktet. Der IUPAC-Name von Fesoterodin [INN] ist 2-[(lR)-3-(diisopropylamin)-l-phenylpropyl]- 4- (hydroxymethyl)phenyl-isobutyrate. Die chemische Struktur von Fesoterodin wird in nachstehender Formel (1) dargestellt: (1) Fesoterodin Synthesewege für Fesoterodin sind aus EP Bl ableitbar. Salze von Fesoterodin sind in EP B l beschrieben. Fesoterodin ist nicht besonders hydrolysestabil. Diesem Umstand Rechnung tragend wurden in WO 2007/ Fesoterodin-Tablettenformulierungen vorgeschlagen, die einen Wirkstoff und einen Stabilisator gegen Hydrolyse enthalten, wobei der Stabilisator bevorzugt Xylit ist. Weiterhin musste der Wirkstoff in eine Matrix aus

4 Polymer eingebunden werden, damit eine verlängerte Freisetzung erreicht werden konnte. Es wurde zudem gefunden, dass die Menge an Zersetzungsprodukten nur dann vorteilhaft war, wenn die vorgeschlagenen Formulierungen mittels klassischer Feuchtgranulation hergestellt wurden. Eine Direktverpressung führte zu höheren Mengen an unerwünschten Zersetzungsprodukten. Problematisch bei Matrixtabletten ist häufig, dass ein erheblicher Teil des Wirkstoffes (ca. 20 %) in der Regel nicht freigesetzt wird. Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, eine Darreichungsform mit modifizierter Freisetzung bereit zu stellen, wobei der Wirkstoff möglichst vollständig freigesetzt werden sollte. Die im Stand der Technik vorgeschlagenen Formulierungen benötigen unterschiedliche Typen von Hilfsstoffen (einerseits Xylit, anderseits retardierende Polymere) für Feuchteschutz und Retardierung. Ebenfalls sind mehrere Arbeitsschritte zur Herstellung nötig. Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es hingegen, eine Formulierung bereit zu stellen, wobei Hydrolyseschutz und Retardierung mit möglichst einem Hilfsstofftyp erreicht und mit möglichst einem Arbeitsschritt erreicht werden kann. Um die gewünschte retardierte Freisetzung zu erreichen benötigen die im Stand der Technik vorgeschlagenen Formulierungen eine hohe Menge an Polymer. Dadurch wird nur ein relativ niedriger Wirkstoffgehalt [drug load) ermöglicht. So zeigen die in WO 2007/ beschriebenen Formulierungen eine Fesoterodingehalt von 5 Gew.-% oder weniger. Eine weitere Aufgabe der Erfindung war es daher, Fesoterodin in einer Form bereit zu stellen, die eine Formulierung mit einem hohen Wirkstoffgehalt, bevorzugt mit einem Wirkstoffgehalt von mehr als 5 %, ermöglicht. Die im Stand der Technik beschriebenen Herstellverfahren bevorzugen ein klassisches Nassgranulierverfahren. Hier kommt der Wirkstoff üblicherweise für längere Zeit in Kontakt mit Lösungsmitteln. Aufgrund der Empfindlichkeit des Wirkstoffs sollte dies jedoch vermieden werden. Fesoterodin wird zur Behandlung der überaktiven Blase verwendet. Diese Indikation erfordert es, dass Patienten die Darreichungsformen stets mit sich führen. Die derzeit vermarkteten Toviaz Tabletten weisen jedoch nur eine Lagerstabilität bis 25 C auf. Dies ist insbesondere in den Sommermonaten unbefriedigend. Eine weitere Aufgabe der Erfindung war es daher, Fesoterodin in einer Form bereit zu stellen, die für eine Formulierung mit einer Lagerstabilität im praktischen Gebrauch von bis zu 30 0 C geeignet ist.

5 Zudem war es Aufgabe der Erfindung, einen pharmazeutischen Wirkstoff zur Behandlung der überaktiven Blase bereit zu stellen, der im Wesentlichen eine gleiche Löslichkeit wie die in WO 2007/ dargestellten Formulierungen, insbesondere die in Tabelle 1 dargestellten Beispielsformulierungen, aufweist und in Folge bei einer oralen Verabreichung im Wesentlichen bioäquivalent dazu ist. Schließlich ist aus toxikologischer Sicht festzustellen, dass Fesoterodin ein sehr aktiver Wirkstoff ist, da er im Körper durch unspezifische Esterasen schnell und weitgehend vollständig aktiviert wird. Somit war es Aufgabe der Erfindung, eine "sichere" Fesoterodin-Formulierung bereit zu stellen, wobei ein zu schnelles Anfluten verhindert wird. Die vorstehend genannten Aufgaben konnten unerwartet durch Mikroverkapseln von Fesoterodin gelöst werden. Gegenstand der Erfindung ist daher ein pharmazeutisches Intermediat, enthaltend mikroverkapseltes Fesoterodin und/oder Fesoterodin-Metabolite. Fesoterodin ist ein Prodrug. Nach oraler Einnahme erfolgt eine Aktivierung des Prodrugs zum aktiven Metaboliten durch Esterasen im menschlichen Körper. Die vorliegende Erfindung betrifft im Allgemeinen Fesoterodin und dessen Metabolite. Der Ausdruck "Fesoterodin" bezieht sich daher im Rahmen der vorliegenden Anmeldung grundsätzlich auf Fesoterodin und/ oder dessen Metabolite. Unter Metabolite werden in diesem Zusammenhang alle Substanzen verstanden, die bei der Verstoffwechselung von Fesoterodin entstehen, insbesondere bei der Verstoffwechselung im menschlichen Körper entstehen. Bevorzugt handelt es sich bei den Metaboliten um Fesoterodin-5-HM gemäß der nachfolgenden Struktur (2): (2) Fesoterodin-5-HM

6 Grundsätzlich umfasst im Rahmen dieser Anmeldung der Begriff "Fesoterodin" oder "Fesoterodin-Metabolit" sowohl die vorstehend in den Strukturen (1) und (2) dargestellte "freie Base" als auch pharmazeutisch verträgliche Salze davon. Hierbei kann es sich u m ein oder mehrere Salze handeln, die auch im Gemisch vorliegen können. Unter "Salz" wird hierbei verstanden, dass die Amingruppe des Fesoterodins oder des Fesoterodin - Metabolits protoniert wurde, wobei sich ein positiv geladenes Stickstoffatom bildet, das mit einem entsprechenden Gegenanion assoziiert ist. Im Rahmen dieser Anmeldung wird der Ausdruck "Fesoterodin und/oder Fesoterodin-Metabolite" auch als "Fesoterodin(metabolit)" bezeichnet. Bevorzugt werden als Salze Säureadditionssalze verwendet. Beispiele für geeignete Salze sind Hydrochloride, Carbonate, Hydrogencarbonate, Acetate, Lactate, Butyrate, Propionate, Sulfate, Methansulf onate, Citrate, Fumarate, Hydrogenfumarate, Tartrate, Hydrogentartrate, Maleinat, Nitrate, Sulfonate, Oxalate und/oder Succinate. Besonders bevorzugt handelt es sich im Falle von Fesoterodin oder Fesoterodin- Metabolit bei dem pharmazeutisch verträglichen Salz um Hydrogenfumarat. Hydrogenfumarat ist eine Verbindung gemäß der Formel HOOC-CH=CH-COO, wobei die Doppelbindung E-Konfiguration aufweist. Weiterhin besonders bevorzugt handelt es sich im Falle von Fesoterodin oder Fesoterodin-Metabolit bei dem pharmazeutisch verträglichen Salz um Fumarat. Fumarat ist eine Verbindung gemäß der Formel OOC-CH=CH-COO, wobei die Doppelbindung E-Konfiguration aufweist. Somit wird im Rahmen dieser Erfindung bevorzugt Fesoterodin-Hydrogenfumarat, Fesoterodin- Fumarat, Fesoterodin-Tartrat, Fesoterodin-5-HM-Hydrogenfumarat, Fesoterodin-5-HM-Fumarat oder Gemische davon als Wirkstoff verwendet. Das erfindungsgemäße mikroverkapselte Fesoterodin wird durch Figur 1 veranschaulicht. In Figur 1 bedeuten: 1 Wirkstoffpartikel, enthaltend Fesoterodin und/oder Fesoterodin-Metabolit 2 Hülle. Bei dem erfindungsgemäßen pharmazeutischen Intermediat handelt es sich jedoch nicht um sogenannte "Mikrosphärulen". Bei den Mikrosphärulen ist im Gegensatz zu den Mikrokapseln der Wirkstoff in einer Polymermatrix ohne Ausbildung einer Kapselhülle eingebettet. Zum Vergleich werden nicht erfindungsgemäße Mikrosphärulen in Figur 2 abgebildet. In Figur 2 bedeuten: 1 Wirkstoffpartikel, enthaltend Fesoterodin und/oder Fesoterodin-Metabolit 2 Matrix.

7 Ebenfalls handelt es sich bei der vorliegenden Erfindung nicht um eine pharmazeutische Zubereitung für die orale Verabreichung mit gesteuerter Wirkstofffreisetzung im Dünndarm, wobei, wie in WO 2008/ beschrieben, die Wirkstofffreisetzung im Dünndarm gezielt bewirkt wird durch Ausbildung von mindestens zwei Diffusionsschichten. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher bevorzugt keine pharmazeutische Zubereitung für die orale Verabreichung mit gesteuerter Wirkstofffreisetzung im Dünndarm, auf der Grundlage von mit mindestens einem Wirkstoff versehenen Wirkstoffträgern, die mit einer inneren Schicht zur Steuerung der Wirkstofffreisetzung und einer darauf angeordneten magensaftresistenten Überzugsschicht versehen sind, dadurch gekennzeichnet, dass die innere Schicht aus mindestens zwei Diffusionsschichten ausgebildet ist, deren Durchlässigkeit für den diffundierenden Wirkstoff von innen nach außen abnimmt. Somit ist Gegenstand der Erfindung ein pharmazeutisches einem Kern (a) und einer Hülle (b), wobei Intermediat, aufgebaut aus (a) der Kern Fesoterodin und/oder Fesoterodin-Metabolite als Wirkstoff enthält und (b) die Hülle einen oder mehrere pharmazeutische Hilfsstoffe enthält, welche die Freisetzung des Wirkstoffs modifizieren. Der Kern (a) enthält den Wirkstoff bevorzugt in partikulärer Form, d.h. bei dem Kern handelt es sich bevorzugt um Wirkstoffpartikel, insbesondere um einen oder mehrere Wirkstoffpartikel. Zudem kann der Kern neben Fesoterodin(metabolite) auch pharmazeutische Hilfsstoffe umfassen. Es ist im Rahmen dieser Erfindung insbesondere bevorzugt, dass der Kern vollständig umhüllt/verkapselt ist. Im Rahmen dieser Erfindung umfasst der Begriff "umhüllt" oder "verkapselt" jedoch auch diejenigen Fälle, wo mindestens 70 %, mehr bevorzugt mindestens 80 %, besonders bevorzugt mindestens 90 %, der Oberfläche des Kerns umhüllt sind. Der Kern enthält im Allgemeinen Fesoterodin und /oder Fesoterodin-Metabolite als Wirkstoff. Es ist bevorzugt, dass der Kern im Wesentlichen aus Fesoterodin und/oder Fesoterodin-Metabolite besteht. Der Ausdruck "im Wesentlichen" weist hier darauf hin, dass der Kern gegebenenfalls noch geringe Mengen an Feuchtigkeit, Lösemittel, pharmazeutischen Hilfsstoffen etc. enthalten kann. Bevorzugt wird für den Kern Fesoterodin und/oder Fesoterodin-Metabolit mit einem Wassergehalt von 0,1 bis 5 Gew.-%, mehr bevorzugt von 0,3 bis 3 Gew.-%, verwendet. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält der Kern Fesoterodin(metabolit) in granulierter oder komprimierter Form. Das heißt, es wird bevorzugt ein Kern (a) durch Granulation oder Kompression von Fesoterodin(metabolit), gegebenenfalls in Gegenwart

8 von pharmazeutischen Hilfsstoffen, hergestellt werden. Bevorzugt ist eine Kompression, beispielsweise mittels Exzenterpresse. Im Falle der Verwendung von Exzenterpressen wird üblicherweise eine Presskraft von 1 bis 20 kn, bevorzugt von 2,5 bis 10 kn, angewandt. Im Falle von granulierten oder komprimierten Kernen (a) weisen diese bevorzugt eine gewichtsmittlere Teilchengröße von 0,1 bis 4 mm, mehr bevorzugt von 0,5 bis 3,5 mm, noch mehr bevorzugt von 1,0 bis 3,0 mm, insbesondere von 1,5 bis 2,5 mm auf. Die gewichtsmittlere Teilchengröße wird im Rahmen dieser Anmeldung mittels Siebanalyse bestimmt (bevorzugt unter Verwendung einer Retsch AS 2000). Es handelt sich hierbei um den D50-Wert. Im Falle von granulierten oder komprimierten Kernen (a) können diese neben Fesoterodin(metabolit) auch pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten. Generell wird diesbezüglich auf die nachstehend beschriebenen pharmazeutischen Hilfsstoffe verwiesen. Bevorzugt enthalten die Kerne (a) neben Fesoterodin(metabolit) auch Schmiermittel und/ oder Zusätze zur Verbesserung der Fließfähigkeit. Besonders bevorzugt enthalten die Kerne (a) 90 bis 100 Gew.-%, insbesondere 92,0 bis 99,0 Gew.-% Fesoterodin(metabolit); 0 bis 10 Gew.-%, insbesondere 0,5 bis 4 Gew.-% Zusätze zur Verbesserung der Fließfähigkeit; 0 bis 10 Gew.-%, insbesondere 0,5 bis 4 Gew.-% Schmiermittel, bezogen auf das Gesamtgewicht des Kerns (a). Die Hülle (b) enthält oder besteht aus einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoff(en), welche(r) die Freisetzung des Wirkstoffs modifizieren. Die Hülle (b) liegt hierbei bevorzugt einschichtig vor, d.h. es handelt sich bevorzugt nicht um eine Hülle aus mindestens zwei Schichten. Unter dem Begriff modifizierte Freisetzung wird im Rahmen dieser Erfindung eine verzögerte Freisetzung {delayed release), eine gestaffelte Freisetzung (repeat action release), eine hinhaltende Freisetzung [prolonged release), eine gleichmäßig hinhaltende Freisetzung [sustatned release) oder eine lang ausgedehnte Freisetzung {extended release) verstanden. Bevorzugt handelt es sich um eine hinhaltende Freisetzung [prolonged release). In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Hülle (b) die Bestandteile (b 1) einen nicht wasserlöslichen Stoff und (b2) einen Porenbüdner.

9 Alternativ kann die Hülle (b) im Wesentlichen aus den Bestandteilen bestehen. (bl) und (b2) Bei der Komponente (bl) handelt es sich bevorzugt um ein nicht- wasserlösliches Polymer oder um einen nicht-wasserlöslichen Stoff mit polymerähnlichen Eigenschaften. Unter dem Ausdruck nicht-wasserlöslich" wird im Rahmen dieser Erfindung verstanden, dass der Stoff eine Wasserlöslichkeit von weniger als 10 mg/1, gemessen bei 25 C, aufweist. Bevorzugt weist der nicht-wasserlösliche Stoff eine Löslichkeit von 8 mg/1 oder weniger, insbesondere von 0,01 bis 5 mg/1 auf (bestimmt gemäß Säulenelutionsmethode nach EU-Richtlinie RL EWG, Anhang V Kap. A6). Das nicht-wasserlösliche Polymer (bl) hat üblicherweise ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von bis g/mol, bevorzugt von bis g/mol, mehr bevorzugt von bis g/mol. Beispiele für geeignete nicht-wasserlösliche Polymere sind Polymere auf Acrylatbasis, z.b. Acrylate, Methacrylate; Cellulosederivate wie Ethylcellulose (EC), Methylcellulose (MC), Celluloseacetylphthalate, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat; synthetische Polymere wie Polyvinylalkohol und Derivate davon, Polyvinylacetat, Polyvinylchlorid, Nylon, Polyamid, Polyethylen und Polylactide-co-glycolide. Ebenfalls sind Gemische der genannten Polymere möglich. Bevorzugt wird Polyvinylalkohol verwendet. Ferner die Polymethacrylate Eudragit NE, Eudragit RS/RL (Evonik). Im Falle von Polymethacrylaten als Komponente (bl) handelt es sich also bevorzugt um ein Polymer, das aus Strukturen gemäß den allgemeinen Formeln (3) und (4) zusammengesetzt ist.

10 In den Formeln (3) und (4) bedeuten: R 1 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest, bevorzugt ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest, insbesondere ein Methylrest; R 2 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest, bevorzugt ein Wasserstoffatom oder ein C 1 bis C 4 Alkylrest, insbesondere ein Methylrest, Ethylrest oder Butyl; R 3 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest, bevorzugt ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest; R 4 ein organischer Rest, bevorzugt eine Carbonsäuregruppe oder ein Derivat davon, mehr bevorzugt eine Gruppe der Formel -COOH, -COOR 5, R 5 ein Alkylrest oder ein substituierter Alkylrest, bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl als Alkylrest oder -CH 2 -CH 2 -N(CH 3 ) 2 oder -CH 2 -CH 2 -N(CH Halogen (insbesondere Cl ) als substituierter Alkylrest. Das Acrylpolymer (bl) enthält Strukturen gemäß den Formeln (3) und (4) üblicherweise in molaren Verhältnissen von 1 : 40 bis 40 : 1. Bevorzugt beträgt das Verhältnis von Strukturen gemäß Formel (2) zu Strukturen gemäß Formel (3) 2 : 1 bis 1 : 1, insbesondere 1 : 1. Sofern R 4 -COO -CH 2 -CH 2 -N(CH Cr ist, beträgt das Verhältnis von Strukturen gemäß Formel (3) zu Strukturen gemäß Formel (4) bevorzugt 20 : 1 bis 40 : 1. Besonders bevorzugt wird Ethylcellulose als nicht-wasserlösliches Polymer (bl) verwendet. Ethylcellulose kann beispielsweise in Form des kommerziell erhältlichen Systems Aquacoat ECD (FMC BioPolymer, etwa 24,5 bis 29,5 % Ethylcellulose in wässriger Lösung) eingesetzt werden. Als nicht-wasserlösliche Stoffe (mit polymerähnlichen Eigenschaften) können Wachse und Fette verwendet werden. Geeignete Wachse oder Fette sind bei 25 0 C fest. Bei spielsweise ist festes Paraffin oder Bienenwachs geeignet. Geeignete Fette sind z.b. Glycerinmonostearat und Glycerinpalmitostearat. Ebenfalls können Gemische davon verwendet werden. Ferner können Gemisch enthaltend nicht- wasserlösliche Polymere und nicht -wasserlösliche Stoffe mit polymerähnlichen Eigenschaften verwendet werden. Neben dem nicht-wasserlöslichen Stoff (bl) umfasst die Hülle (b) ferner einen Porenbüdner (b2). Ein Porenbildner ist im Allgemeinen ein Stoff, der wasserlöslich ist und beim Kontakt der Hülle (b) mit Wasser sich löst, so dass Wasser in die entstandenen Poren eindringen kann. Der Porenbildner weist bevorzugt eine Wasserlöslichkeit von 100 mg/1 bei einer Temperatur von 25 C, besonders bevorzugt von mehr als 250 mg/1 auf. Grundsätzlich sind zwei bevorzugte Ausführungsformen des Porenbildners möglich.

11 Zum einen kann der Porenbildner ein wasserlösliches der Porenbildner ein wasserlösliches Salz sein (b2-2). Polymer (b2-l) sein. Ferner kann Geeignete wasserlösliche Polymere weisen bevorzugt hydrophile Gruppen auf. Beispiele für geeignete hydrophile Gruppen sind Hydroxy, Ether, Ester und Amino. Ferner weist das zur Herstellung des Intermediats verwendbare hydrophile Polymer bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von bis g/mol auf, mehr bevorzugt von bis g/mol auf. Wird das als Porenbildner verwendete Polymer (b2-l) in Wasser in einer Menge von 2 Gew.-% gelöst, so zeigt die resultierende Lösung bevorzugt eine Viskosität von 0,1 bis 8 mpa/s, mehr bevorzugt von 0,5 bis 7 mpa/s, insbesondere von 1 bis 6 mpa/s, gemessen bei 25 C. Das erfindungsgemäße Intermediat kann beispielsweise folgende hydrophile Polymere als Porenbildner umfassen: Polysaccharide, wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose (HPC); Polyvinylpyrrolidon, Polyalkylenglykole, wie Polypropylenglykol oder bevorzugt Polyethylenglykol, Co-blockpolymere des Polyethylenglykols, insbesondere Co-blockpolymere aus Polyethylenglykol und Polypropylenglykol (Pluronic, BASF) sowie Gemische aus den genannten Polymeren. Bevorzugt verwendet wird Polyethylenglykol, insbesondere Molekulargewicht von bis g/mol. mit einem gewichtsmittleren Alternativ kann der Porenbildner ein wasserlösliches Salz sein (b2-2). Pharmazeutisch verträgliche anorganische Salze sind bevorzugt. Beispiele für geeignete Salze sind NaCl, KCl und Na 2 SO 4. Grundsätzlich sind auch Gemische der genannten Porenbildner möglich. Die Hülle (b) kann aus den Komponenten (bl) und (b2) bestehen. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Hülle neben dem nicht-wasserlöslichen Stoff (bl) und dem Porenbildner (b2) noch zusätzlich ein Polymer mit einer ph-abhängigen Wasserlöslichkeit (b3) und /oder Weichmacher (b4). Es wurde unerwartet gefunden, dass durch den Zusatz des Polymers mit einer phabhängigen Wasserlöslichkeit (b3) die pharmakokinetischen Daten der resultierenden Formulierung unerwartet vorteilhaft beeinflusst werden können.

12 Es ist bevorzugt, dass die Komponente (b3) ein Polymer ist, das im Sauren eine schlechtere Wasserlöslichkeit als im Neutralen oder Alkalischen aufweist. Insbesondere weist das Polymer (b3) bei ph 3 eine u m mindestens verglichen mit ph 7 auf. 50 % reduzierte Wasserlöslichkeit Weiterhin ist bevorzugt, dass das Polymer (b3) bei einem ph- Wert von 5 oder höher eine Wasserlöslichkeit von mindestens 10, mehr bevorzugt mindestens 50 mg/1, besonders bevorzugt von mindestens 250 mg/1 bei 25 0 C, aufweist. Es ist bevorzugt, dass es sich bei der Komponente (b3) u m ein Carboxylgruppenhaltiges Polymer handelt. Die Polymere (b3) weisen üblicherweise ein zahlenmittleres Molekulargewicht von > bis , bevorzugt von bis g/mol auf. Beispiele für geeignete Polymere mit ph-abhängiger Wasserlöslichkeit sind Celluloseacetattrimellitat (CAT), Polvyinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP), insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von bis , Carboxymethylethylcellulose (CMEC), Polyvinylacetatphthalat (PVAP) anionische Methacrylate (z.b. Eudragit L30), Celluloseacetatphthalat (CAP) und Schellack. Es sind grundsätzlich auch Polymere denkbar, die sowohl die Definition von (b2) als auch von (b3) erfüllen. Im Rahmen dieser Erfindung wird jedoch ein Polymer nur entweder als Komponente (b2) oder als Komponente (b3) verwendet. Wie vorstehend beschrieben, enthält in einer bevorzugten Ausführungsform die Hülle ferner als Komponente (b4) Weichmacher. Unter "Weichmacher" sind im Allgemeinen Stoffe zu verstehen, welche in der Lage sind, die Glasübergangstemperatur des nicht wasserlöslichen Polymers (bl) zu senken (d.h. ein Gemisch aus (bl) und (b4) weist eine niedrigere Glasübergangstemperatur auf als Komponente (bl) alleine). Beispiele für geeignete Weichmacher sind Glycerin, Citrate wie Triethylcitrat, Tributylcitrat, Acetylcitrat, Phthalate, wie Dibutylphthalat, Diethylphthalat, Dimethylphthalat, Sebacate, wie Dibutylsebacat oder Diethylsebacat. Ebenfalls können Alkylenglykole wie Ethylenglykol, Propylenglykol, Butylenglykol (1,4-Butandiol) oder Polyalkylenglykole, wie Polyethylenglykol, bevorzugt mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 300 bis 1500 g/mol, verwendet werden. Bevorzugt werden Triethylcitrat und /oder Dibutylsebacat verwendet, insbesondere wird Triethylcitrat als Weichmacher (b4) verwendet. Ebenfalls können Gemische der genannten verwendet werden. Weichmacher

13 Die Hülle (b) enthält bevorzugt 70 bis 99 Gew.-%, mehr bevorzugt 75 bis 95 Gew.-%, besonders bevorzugt 80 bis 93 Gew.-%, insbesondere 85 bis 92 Gew.-% nicht wasserlösliches Polymer (bl). Die Hülle (b) enthält weiterhin bevorzugt 1 bis 20 Gew.-%, mehr bevorzugt 2 bis 15 Gew.-%, besonders bevorzugt 3 bis 12 Gew.-% Porenbildner (b2). Die Hülle (b) enthält zudem bevorzugt 0 bis 20 Gew.-%, mehr bevorzugt 2 bis 15 Gew.-%, besonders bevorzugt 3 bis 12 Gew.-% Polymer mit einer ph-abhängigen Löslichkeit (b3). Die Hülle (b) enthält zudem bevorzugt 0 bis 20 Gew.-%, mehr bevorzugt 2 bis 15 Gew.-%, besonders bevorzugt 3 bis 12 Gew.-%, einen Weichmacher (b4). Die genannten Einzelbereiche können beliebig kombiniert werden. Beispielsweise enthält die Hülle (b) (bl) 75 bis 95 Gew.-%, mehr bevorzugt 80 bis 90 Gew.-%, nicht-wasserlösliches Polymer (b2) 0,1 bis 20 Gew.-% Porenbildner, mehr bevorzugt 0,5 bis 15 Gew.-%, insbesondere 0,1 bis 10 Gew.-%, und (b3) 0 bis 20 Gew.-% Polymer mit einer ph-abhängigen Löslichkeit, und/oder (b4) 0 bis 20 Gew.-%, mehr bevorzugt 2 bis 15 Gew.-%, insbesondere 3 bis 12 Gew.- % Weichmacher, bezogen auf das Gesamtgewicht der Hülle (b). Es ist ferner bevorzugt, dass die Hülle (b) im Wesentlichen aus den Bestandteilen (bl) bis (b3) besteht. Es ist besonders bevorzugt, dass die Hülle (b) im Wesentlichen aus den Bestandteilen (bl), (b2) und (b4) besteht. Die eingesetzten Mengen von Kern (a) und Hülle (b) werden bevorzugt so gewählt, dass der Kern vollständig umhüllt ist. Der Kern ist somit bevorzugt vollständig eingekapselt. Die erfindungsgemäßen Intermediate liegen in einer ersten Ausführungsform bevorzugt in Form einer partikulären Zusammensetzung vor, wobei der volumenmittlere Teilchendurchmesser (D50) üblicherweise 60 bis 500 µm, bevorzugt 75 bis 350 µm, mehr bevorzugt 90 bis 300 µm, besonders bevorzugt 100 bis 250 µm, insbesondere 110 bis 220 µm, beträgt. Der Ausdruck "mittlerer Teilchendurchmesser" bezieht sich im Rahmen dieser Erfindung - sofern nichts anderes angegeben - auf den D50-Wert des volumenmittleren Teilchendurchmessers, der mittels Laserdiffraktometrie bestimmt wurde. Insbesondere

14 wurde zur Bestimmung des volumenmittleren Teilchendurchmessers ein Mastersizer 2000 von Malvern Instruments verwendet (Nassmessung, 2000 rpm, flüssiges Paraffin als Dispergiermittel, Ultraschall 60 sek., Auswertung gemäß der Fraunhofer Methode). Der mittlere Teilchendurchmesser, der auch als D50-Wert der integralen Volumenverteilung bezeichnet wird, wird im Rahmen dieser Erfindung als der Teilchendurchmesser definiert, bei dem 50 Gew.-% der Teilchen einen kleineren Durchmesser haben als der Durchmesser, der dem D50-Wert entspricht. Ebenso haben dann 50 Gew.-% der Teilchen einen größeren Durchmesser als der D50-Wert. Die erfindungsgemäßen Intermediate liegen in einer zweiten Ausführungsform bevorzugt in Form einer partikulären Zusammensetzung vor, wobei die gewichtsmittlere Teilchengröße 0,15 bis 5 mm, 0,6 bis 4,0 mm, noch mehr bevorzugt von 1,5 bis 3,3 mm, insbesondere von 1,8 bis 2,8 mm beträgt. Die gewichtsmittlere Teilchengröße wird, wie vorstehend beschrieben, mittels Siebanalyse bestimmt. Die zweite Ausführungsform findet bevorzugt Anwendung, wenn die Kerne (a) wie vorstehend granuliert oder komprimiert wurden. Üblicherweise beträgt im erfindungsgemäßen Intermediat das Gewichtsverhältnis von Kern (a) zu Hülle (b) 5 : 1 bis 1 : 20, bevorzugt 1 : 1 bis 1 : 10, mehr bevorzugt 1 : 1,5 bis 1 : 8, insbesondere 1 : 2 bis 1: 5. In einer alternativen Ausführungsform beträgt im erfindungsgemäßen Intermediat das Gewichtsverhältnis von Kern (a) zu Hülle (b) 15 : 1 bis 1 : 5, bevorzugt 10 : 1 bis 1 : 3, mehr bevorzugt 8 : 1 bis 1 : 2, insbesondere 6 : 1 bis 1: 1. Die zweite Ausführungsform findet bevorzugt Anwendung, wenn die Kerne (a) wie vorstehend granuliert oder komprimiert wurden. Das erfindungsgemäße Intermediat (d.h. das mikroverkapselte Fesoterodin) ist im Allgemeinen durch ein Verfahren herstellbar, wobei die Polymerhülle auf den Fesoterodin- Kern aufgebracht wird. Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen pharmazeutischen Intermediats umfassend die Schritte: (i) Bereitstellen von Fesoterodin und/ oder Fesoterodin-Metaboliten in partikulärer Form; (ii) Bereitstellen einer Lösung, die hüllenbildende pharmazeutische Hilfsstoffe enthält; (iii) Aufsprühen der Lösung aus Schritt (ii) auf die Teilchen von Fesoterodin und /oder Fesoterodin-Metaboliten; und (iv) Entfernung des Lösungsmittels. Es ist bevorzugt, dass im Schritt (i) in einer ersten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens Fesoterodin und/oder Fesoterodin-Metabolite mit einer

15 mittleren Teilchengröße (D5O) von 50 bis 250 µm, mehr bevorzugt von 55 bis 150 µm, insbesondere von 60 bis 120 µm, eingesetzt werden. In einer zweiten Ausführungsform (d.h. insbesondere im Falle von granulierten oder komprimierten Kernen (a)) weisen die im Schritt (i) eingesetzten Kerne (a) bevorzugt eine gewichtsmittlere Teilchengröße von 0,1 bis 4 mm, mehr bevorzugt von 0,5 bis 3,5 mm, noch mehr bevorzugt von 1,0 bis 3,0 mm, insbesondere von 1,5 bis 2,5 mm, auf. Im Schritt (ii) werden pharmazeutische Hilfsstoffe, die zur Bildung der Hülle (b) geeignet sind, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst oder suspendiert, bevorzugt vollständig gelöst. Insbesondere handelt es sich bei diesen pharmazeutischen Hilfsstoffen u m die vorstehend erläuterten Komponenten (bl), (b2), (b3) und/oder (b4). Vorstehende Ausführungen zu dem erfindungsgemäßen Intermediat finden auch auf das erfindungsgemäße Verfahren Anwendung. Als Lösungsmittel eignen sich z.b. Wasser, Alkohol (z.b. Methanol, Ethanol, Isopropanol), Dimethylsulfoxid (DMSO), Aceton, Butanol, Ethylacetat, Heptan, Pentanol oder Gemische daraus. Bevorzugt wird ein Ethanol /Wasser Gemisch oder Wasser verwendet. Die hüllenbildenden Stoffe, bevorzugt die Komponenten (bl), (b2) und gegebenenfalls (b3) und/oder (b4), liegen üblicherweise in der Lösung/ Suspension in einer Konzentration von 5 % bis 95 Gew.-%, vorzugsweise 20 % bis 70 Gew.-%, insbesondere 30 bis 40 % Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung/ Suspension vor. Im anschließenden Schritt (iii) erfolgt ein Aufsprühen der Lösung aus Schritt (ii) auf die Fesoterodin- und/oder Fesoterodin-Metabolit-Partikel. Bevorzugt erfolgt das Au fsprü hen im Wirbelschichtbett. Im Schritt (iv) wird das Lösungsmittel entfernt, bevorzugt vollständig entfernt. Die Entfernung des Lösemittels erfolgt bevorzugt durch hohe Temperatur und /oder niedrigen Druck. Der Restlösemittelgehalt in der Hülle (b) beträgt bevorzugt kleiner 2 Gew.-%. Es ist bevorzugt, dass die Schritte (i) bis (iv) in einem Arbeitsgang und bevorzugt in einem Gerät erfolgen. Die Verweilzeit von Lösungsmittel auf dem Wirkstoff soll möglichst kurz, bevorzugt weniger als 10 Minuten, insbesondere weniger als 5 Minuten, sein. In einer bevorzugten Ausführungsform wird das erfindungsgemäße Verfahren in einem Wirbelschichtgranulator durchgeführt, beispielsweise in einem Glatt GPCG 3 (Glatt GmbH, Deutschland).

16 Neben dem vorstehend beschriebenen Verfahren sind auch Intermediate, erhältlich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, Gegenstand dieser Erfindung. Das erfindungsgemäße Intermediat (d.h. das erfindungsgemäße eingekapselte Fesoterodin) wird üblicherweise zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung verwendet. Gegenstand der Erfindung ist daher eine pharmazeutische Formulierung, enthaltend erfindungsgemäßes Intermediat sowie pharmazeutische Hilfsstoffe. Hierbei handelt es sich um die dem Fachmann bekannten Hilfsstoffe, beispielsweise solche, die im Europäischen Arzneibuch beschrieben sind. Das Verhältnis Wirkstoff zu Hilfsstoffe wird bevorzugt so gewählt, dass die resultierende Formulierungen 0,1 bis 50 Gew.-%, mehr bevorzugt 0,5 bis 40 Gew.-%, noch mehr bevorzugt 1 bis 30 Gew.-%, insbesondere 2 bis 20 Gew.-% Fesoterodin und/oder Fesoterodin- Metabolite, und 50 bis 99,9 Gew.-%, 60 bis 99,5 Gew.-%, mehr bevorzugt 70 bis 99 Gew.-%, insbesondere 80 bis 98 Gew.-% pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten. Bei diesen Angaben wird die Menge an Hüllmaterial (b) und gegebenenfalls auch die Menge an Hilfsstoffen im Kern (a), die zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats verwendet wurde, als Hilfsstoff gerechnet. Das heißt, die Menge an Wirkstoff bezieht sich auf die Menge an Fesoterodin und/oder Fesoterodin-Metabolite, die in der Formulierung enthalten ist/ sind. Beispiele für verwendete Hilfsstoffe sind Sprengmittel, Trennmittel, Pseudo- Emulgatoren, Füllstoffe, Zusätze zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit, Gleitmittel, Netzmittel und /oder Schmiermittel. Die erfindungsgemäße Formulierung kann Füllstoffe enthalten. Unter Füllstoffe sind im Allgemeinen Stoffe zu verstehen, die zur Bildung des Tablettenkörpers bei Tabletten mit geringen Wirkstoffmengen dienen. Das heißt, Füllstoffe erzeugen durch "Strecken" der Wirkstoffe eine ausreichende Tablettiermasse. Füllstoffe dienen üblicherweise also dazu, eine geeignete Tablettengröße zu erhalten. Beispiele für bevorzugte Füllstoffe sind Lactose, Lactosederivate, Stärke, Stärkederivate, behandelte Stärke, Talkum, Calciumphosphat, Saccharose, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Calciumsulfat, hydrogeniertes Pflanzenöl und Kaolin. Ebenfalls kann silifizierte mikrokristalline Cellulose (z.b.

17 Prosolv, Rettenmaler & Söhne, Deutschland) verwendet werden. Die bevorzugt verwendete silifizierte mikrokristalline Cellulose ist kommerziell erhältlich und weist einen Siliciumdioxidgehalt von 1 bis 3 Gew.-%, bevorzugt von 2 Gew.-%, auf. Ebenfalls können Kombinationen der genannten Füllstoffe verwendet werden, beispielsweise wird eine Kombination aus Lactose und mikrokristalliner Cellulose vorteilhaft verwendet. Füllstoffe werden üblicherweise in einer Menge von 1 bis 90 Gew.-%, mehr bevorzugt von 10 bis 80 Gew.-%, mehr bevorzugt von 20 bis 60 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, verwendet. Als Sprengmittel werden im Allgemeinen Stoffe bezeichnet, die den Zerfall einer Darreichungsform, insbesondere einer Tablette, nach Einbringen in Wasser beschleunigen. Geeignete Sprengmittel sind z.b. organische Sprengmittel wie Carrageenan, Croscarmellose und Crospovidon. Alternativ verwendet werden alkalische Sprengmittel. Unter alkalischen Sprengmitteln sind Sprengmittel zu verstehen, die beim Lösen in Wasser einen ph-wert von mehr als 7,0 erzeugen, beispielsweise NaHCO 3 oder Na 2 CO 3. Sprengmittel werden üblicherweise in einer Menge von 0 bis 20 Gew.-%, mehr bevorzugt 1 bis 15 Gew.-%, insbesondere 2 bis 10 Gew.-% verwendet, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung. Sofern granulierte oder komprimierte Kerne (a) verwendet werden, ist bevorzugt, dass kein Sprengmittel verwendet wird. Ein Beispiel für einen Zusatz zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit ist disperses Siliciumdioxid, z.b. bekannt unter dem Handelsnamen Aerosil. Bevorzugt wird Siliciumdioxid mit einer spezifischen Oberfläche von 50 bis 400 m 2 /g, bestimmt nach Gasadsorption gemäß Ph. Eur., 6. Auflage , verwendet, insbesondere falls granulierte oder komprimierte Kerne (a) verwendet werden. Zusätze zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit werden üblicherweise in einer Menge von 0,1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, verwendet. Ferner können Schmiermittel verwendet werden. Schmiermittel dienen im Allgemeinen zur Verringerung der Gleitreibung. Insbesondere soll die Gleitreibung vermindert werden, die beim Tablettieren einerseits zwischen den sich in der Matrizenbohrung auf und ab bewegenden Stempeln und der Matrizenwand sowie andererseits zwischen Tablettensteg und Matrizenwand besteht. Geeignete Schmiermittel stellen z.b. Stearinsäure, Adipinsäure, Natriumstearylfumarat (Pruv ) und/oder Magnesiumstearat dar.

18 Schmiermittel werden üblicherweise in einer Menge von 0,1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, verwendet. Weiterhin können Trennmittel verwendet werden. Unter Trennmitteln werden üblicherweise Stoffe verstanden, welche die Agglomeration im Kernbett vermindern. Beispiele sind Talkum, Silicagel, und /oder Glycerolmonostearat. Trennmittel werden üblicherweise in einer Menge von 0 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, verwendet. Es liegt in der Natur von pharmazeutischen Hilfsstoffen, dass diese teilweise mehrere Funktionen in einer pharmazeutischen Formulierung wahrnehmen. Im Rahmen dieser Erfindung gilt zur unzweideutigen Abgrenzung daher bevorzugt die Fiktion, dass ein Stoff, der als ein bestimmter Hilfsstoff verwendet wird, nicht zeitgleich auch als weiterer pharmazeutischer Hilfsstoff eingesetzt wird. Beispielsweise wird mikrokristalline Cellulose - sofern als Füllstoff eingesetzt - nicht auch zusätzlich als Sprengmittel eingesetzt (obwohl mikrokristalline Cellulose auch eine gewisse Sprengwirkung zeigt). Es ist ein Vorteil der vorliegenden Erfindung, dass auf Feuchtestabilisatoren verzichtet werden kann. Die erfindungsgemäße Formulierung enthält bevorzugt keine Feuchthaltemittel, ausgewählt aus Glucose, Glucosederivaten und Zuckeralkoholen. Die erfindungsgemäße Formulierung enthält besonders bevorzugt kein Isomalt, Xylitol, Sorbitol, Polydextrose, Dextrose und Gemische daraus. Die erfindungsgemäße Formulierung kann in unterschiedlichen Darreichungsformen verabreicht werden. Bevorzugt wird sie zu Tabletten verpresst. Alternativ kann die erfindungsgemäße Formulierung in Kapseln, Sachets oder Stickpacks abgefüllt werden. Bevorzugt findet die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung in Form von Tabletten Verwendung. Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung einer Tablette, enthaltend die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung, umfassend die Schritte (a) Vermischen des erfindungsgemäßen Intermediats mit pharmazeutischen Hilfsstoffen; (b) Kompression zu Tabletten, gegebenenfalls unter Zusatz weiterer pharmazeutischer Hilfsstoffe; und (c) gegebenenfalls Befilmung der Tabletten. Im Schritt (a) werden erfindungsgemäßes Intermediat und weitere (vorstehend beschriebene) pharmazeutische Hilfsstoffe vermischt. Die Vermischung kann in üblichen Mischern erfolgen. Beispielsweise kann die Vermischung in Zwangsmischern oder

19 Freifallmischern erfolgen (z.b. mittels Turbula T 1OB (Bachofen AG, Schweiz)). Die Mischzeit kann beispielsweise 1 bis 15 Minuten betragen. In Schritt (b) erfolgt eine Kompression zu Tabletten. Die Kompression kann mit im Stand der Technik bekannten Tablettiermaschinen erfolgen. Die Kompression erfolgt bevorzugt in Abwesenheit von Lösungsmitteln. Beispiele für geeignete Tablettiermaschinen sind Exzenterpressen oder Rundlauf pressen. Beispielsweise kann eine Fette 102i (Fette GmbH, Deutschland) verwendet werden. Im Falle von Rundlaufpressen wird üblicherweise eine Presskraft von 2 bis 40 kn, bevorzugt von 2,5 bis 35 kn angewandt. Im Falle von Exzenterpressen wird üblicherweise eine Presskraft von 1 bis 20 kn, bevorzugt von 2,5 bis 10 kn, angewandt. Beispielsweise wird die Korsch EKO verwendet. Im optionalen Schritt (c) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Tabletten aus Schritt (b) befilmt. Hierbei können die im Stand der Technik üblichen Verfahren zur Befilmung von Tabletten Anwendung finden. Für die Befilmung werden bevorzugt makromolekulare Stoffe verwendet, beispielsweise modifizierte Cellulosen, Polymethacrylate, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetatphthalat, Zein und /oder Schellack. Die Schichtdicke des Überzugs beträgt üblicherweise 1 bis /im. m, bevorzugt 10 bis Es ist bevorzugt, dass der gegebenenfalls aufgebrachte Film im Wesentlichen keine Auswirkungen auf die Freisetzung hat. Somit handelt es sich bevorzugt um Filme ohne Einfluss auf die Wirkstofffreisetzung. Im Rahmen dieser Erfindung werden bevorzugt weder magensaftresistente Filmüberzüge noch Retardüberzüge verwendet. Die Tablettierbedingungen werden im erfindungsgemäßen Verfahrens ferner bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Tabletten ein Verhältnis von Tablettenhöhe zu Gewicht von 0,005 bis 0,3 mm/mg, besonders bevorzugt 0,05 bis 0,2 mm/mg aufweisen. Ferner weisen die resultierenden Tabletten bevorzugt eine Härte von 50 bis 250 N, besonders bevorzugt von 80 bis 200 N, insbesondere von 110 bis 170 N auf. Die Härte wird gemäß Ph.Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.8, bestimmt.

20 Zudem zeigen die resultierenden Tabletten bevorzugt eine Friabilität von kleiner 5 %, besonders bevorzugt von kleiner 3 %, insbesondere kleiner 2 % auf. Die Friabilität wird gemäß Ph.Eur. 6.0, Abschnitt bestimmt. Schließlich weisen die erfindungsgemäßen Tabletten üblicherweise eine Gleichförmigkeit des Gehalts [Content Uniformity) von 90 bis 110 %, bevorzugt von 95 bis 105 %, insbesondere von 98 bis 102 % vom durchschnittlichen Gehalt auf. Die "Content Uniformity" wird gemäß Ph. Eur.6.0, Abschnitt bestimmt. In einer alternativen Ausführungsform werden die erfindungsgemäßen Tabletten nicht mittels Direktkompression, sondern mittels Trockengranulation und anschließender Verpressung hergestellt. In diesem Fall umfasst das erfindungsgemäße Verfahren folgende Schritte: Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft daher ein Trockengranulier-Verfahren umfassend die Schritte (al) Vermischen von Fesoterodin mit einem Adhäsionsverstärker und gegebenenfalls weiteren pharmazeutischen Hilfsstoffen; (a2) Kompaktierung zu einer Schülpe; (a2) Granulierung der Schülpe; (b) Kompression der resultierenden Granulate zu Tabletten, gegebenenfalls unter Zusatz weiterer pharmazeutischer Hilfsstoffe; und (c) gegebenenfalls Befilmung der Tabletten. Im Schritt (a2) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Gemisch aus Schritt (a) zu einer Schülpe kompaktiert. Hierbei handelt es sich um eine Trockenkompaktierung, d.h. die Kompaktierung erfolgt bevorzugt in Abwesenheit von Lösungsmitteln, insbesondere in Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln. Die Kompaktierung wird bevorzugt in einem Walzengranulator durchgeführt. Die Walzkraft beträgt üblicherweise 5 bis 70 kn/cm, bevorzugt 10 bis 60 kn/cm, mehr bevorzugt 15 bis 50 kn/cm. Die Spaltbreite des Walzgranulators beträgt beispielsweise 0,8 bis 5 mm, bevorzugt 1 bis 4 mm, mehr bevorzugt 1,5 bis 3 mm, insbesondere 1,8 bis 2,8 mm. In Schritt (a3) des Verfahrens wird die Schülpe granuliert. Die Granulierung kann mit im Stand der Technik bekannten Verfahren erfolgen. Beispielsweise erfolgt die Granulierung mit dem Gerät Comil U5 (Quadro Engineering, USA). Weiterhin werden die Granulierbedingungen bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Granulate eine Schüttdichte von 0,2 bis 0,85 g/ml, mehr bevorzugt 0,3 bis 0,8 g/ml, insbesondere 0,4 bis 0,7 g/ml, aufweisen. Der Hausner-Faktor liegt üblicherweise im Bereich von 1,03 bis 1,3, mehr bevorzugt von 1,04 bis 1,20 und insbesondere von 1,04 bis 1,15. Unter

21 "Hausner-Faktor" wird hierbei das Verhältnis von Stampfdichte zu Schüttdichte verstanden. In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Granulierung in einer Siebmühle. In diesem Fall beträgt die Maschenweite des Siebeinsatzes üblicherweise 0,1 bis 5 mm, bevorzugt 0,5 bis 3 mm, mehr bevorzugt 0,75 bis 2 mm, insbesondere 0,8 bis 1,8 mm. Die erfindungsgemäßen Formulierungen weisen eine Freisetzungsrate von weniger als 60 % Wirkstoff nach 24 Stunden auf, gemessen nach USP (paddle, 900 ml Testmedium in Phosphatpuffer bei ph 6,8 und 37 C), bevorzugt bei 50 UpM. Die erfindungsgemäßen Intermediate und /oder Formulierungen werden bevorzugt zur Behandlung der über aktiven Blase verwendet. Gegenstand der Erfindung sind somit mikroverkapseltes Fesoterodin und/ oder Fesoterodin-Metaboliten gemäß der vorliegenden Erfindung zur Behandlung der überaktiven Blase. Die Erfindung soll anhand der folgenden Beispiele veranschaulicht werden. BEISPIELE Beispiel 1: Herstellung des erfindungsgemäßen mikroverkapselten Fesoterodin 100 g Fesoterodin-Fumarat wurden in einem Wirbelschichtgerät (Glatt GPCG 3 ) mit 75 g einer Dispersion aus Ethylcellulose und 5 g PEG 6000 überzogen. Die folgenden Parameter wurden am Gerät gewählt: Inlet Temperatur: 70 C, Produkttemperatur: 40 C, Volumenstrom 50 m 3 /h, Sprühdruck: 1,5 bar. Beispiel 2 : Herstellung des erfindungsgemäßen mikroverkapselten Fesoterodin 76 g Ethylcellulose wurde zusammen mit 20 g PEG 6000 in 90%-igem Ethanol gelöst. Die Lösung wurde benutzt, u m 150 g Fesoterodin-5-HM-Fumarat in einem Wirbel schichtgerät (Glatt GPCG 3 ) zu umhüllen. Die folgenden Parameter wurden am Gerät gewählt: Inlet Temperatur: 60 C, Produkttemperatur 35 C, Volumenstrom 45m3/h.

22 Beispiel 3 : Direktverpressung zu Tabletten Das aus Beispiel 1 oder Beispiel 2 gewonnene mikroverkapselte Fesoterodin wurde auf einer Rundläuferpresse zu Tabletten verpresst. Hierzu wurden 512 g des Intermediats eingewogen und mit 1400 g Avicel 102, 1122 g Lactose Monohydrat, 237 g Croscarmellose-Na, 100 g Povidon für 15 Minuten im Mischer gemischt (Turbula TlOB) und über ein 500 m Sieb gegeben. Das gesiebte Material wurde mit 6 g Talkum und 3 g Fumarsäure 3 Minuten gemischt und anschließend zu Tabletten verpresst. Beispiel 4 : Direktverpressung komprimierter Kerne Kern (a): Für einen Ansatz von 300 g Kernen, wurde Fesoterodin zusammen mit Aerosil und Magnesiumstearat 10 Minuten auf einem Freifallmischer (Turbula TlOB) gemischt und anschließend auf einer Exzenterpresse zu Kernen verpresst (Korsch EKO). Die Kerne wiesen dabei einen Gehalt von 4 mg Wirkstoff auf und besaßen einen gewichtsmittleren Durchmesser von ungefähr 2 mm. 300 g dieser Kerne (a) wurden mit 145 g eines Hülle-bildenden Films (b) aus Aquacoat ECD 77% (bl), Triethylcitrat 6% (b4), Polyethylenglykol 2% (b2) und 15% Wasser in einer Wirbelschichtanlage (Glatt GPC 3.1) überzogen. Anschließend wurden jeweils ein Intermediat (umhüllter Kern) in Microcellac (75% Lactose, 25% mikrokristalline Cellulose) und 1% Magnesiumstearat eingeschlossen und verpresst, um Tabletten mit einem Gesamtgewicht von 320 mg und einer Härte von 150 N zu erhalten (Form 12,5 x 6,5 mm, Gehalt 4mg).

23 Beispiel 5 Die Herstellung erfolgte wie Beispiel 4, das Coatingmaterial bestand aus Aquacoat ECD 69%, Triethylcitrat 6%, Polyethylenglykol 10% und 15% Wasser. Beispiel 6 Die Herstellung erfolgte wie Beispiel 4, das Hüllenmaterial bestand aus Aquacoat ECD 67%, Triethylcitrat 6%, Polyethylenglykol 15% und 12% Wasser. Beispiel 7 Die Herstellung erfolgte wie Beispiel 4, wobei jeweils zwei Intermediate (= mikroverkapselte Kerne) in Microcellac (75% Lactose, 25% mikrokristalline Cellulose) und 1% Magnesiumstearat) eingeschlossen und verpresst wurden, um Tabletten mit einem Gesamtgewicht von 320 mg und einer Härte von 150 N zu erhalten (Form 12,5 x 6,5 mm, Gehalt 8mg). Beispiel 8 Es wurden Kerne gemäß Beispiel 4 hergestellt. 300 g Kerne wurden mit 145 g eines Hülle-bildenden Films aus Aquacoat ECD 77%, Triethylcitrat 6%, Polyethylenglykol 2%, 0,5 % Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und 14,5% Wasser in einer Wirbel schichtanlage (Glatt GPC 3.1) überzogen. Anschließend wurde jeweils ein mikroverkapselter Kern in Microcellac (75% Lactose, 25% mikrokristalline Cellulose) und 1% Magnesiumstearat eingeschlossen und verpresst, um Tabletten mit einem Gesamtgewicht von 320 mg und einer Härte von 150 N zu erhalten (Form 12,5 x 6,5 mm, Gehalt 4mg).

24 Patentansprüche 1. Pharmazeutisches Intermediat, enthaltend mikroverkapseltes Fesoterodln und/oder Fesoterodin-Metabolite. 2. Pharmazeutisches Intermediat, aufgebaut aus einem Kern (a) und einer Hülle (b), wobei (a) der Kern Fesoterodin und/ oder Fesoterodin-Metabolite als Wirkstoff enthält und (b) die Hülle einen oder mehrere pharmazeutische Hilfsstoffe enthält, welche die Freisetzung des Wirkstoffs modifizieren, wobei bevorzugt das Gewichtsverhältnis von Kern (a) zu Hülle (b) 15 : 1 bis 1 : 5 beträgt. 3. Intermediat gemäß Anspruch 2, wobei die Hülle die Bestandteile (bl) nicht wasserlöslichen Stoff, bevorzugt nicht-wasserlösliches Polymer, und (b2) Porenbildner umfasst. 4. Intermediat nach Anspruch 3, wobei die Hülle zusätzlich die Bestandteile (b3) Polymer mit einer ph-abhängigen Löslichkeit, und /oder (b4) Weichmacher umfasst. 5. Intermediat nach Anspruch 3 oder 4, wobei die Hülle (bl) 75 bis 95 Gew.-% nicht-wasserlösliches Polymer (b2) 0,1 bis 20 Gew.-% Porenbildner (b3) 0 bis 20 Gew.-% Polymer mit einer ph-abhängigen Löslichkeit, und (b4) 0 bis 20 Gew.-% Weichmacher umfasst. 6. Intermediate nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Intermediate in Form einer partikulären Zusammensetzung vorliegen und der gewichtsmittlere Teilchendurchmesser 1,5 bis 4,5 mm beträgt. 7. Intermediat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei es sich bei dem Wirkstoff um Fesoterodin- Hydrogenfumarat, Fesoterodin-Fumarat, Fesoterodin-Tartrat, Fesoterodin-5-HM-Hydrogenfumarat oder Fesoterodin-5-HM-Fumarat handelt. 8. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Intermediats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 umfassend die Schritte: