Europäisches Patentamt. European Patent Office Office europeen des Veröffentlichungsnummer: A2

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1 Europäisches Patentamt European Patent Office Office europeen des Veröffentlichungsnummer: A2 EUROPAISCHE PATENTANMELDUNG Anmeldenummer: Int. Cl.«: A 61 K 9/20, A 61 K 9/22, _ A61J Anmeldetag: Prioritat: DE Anmelder: BASF Aktiengesellschaft, DE U Carl-Bosch-Strasse 38, D-6700 Ludwigshafen Veroff entlichungstag deranmeldung: Erf inder: Plch, Claus Hinrlch, Dr., An der Duene 3, D-2082 Moorrege Benannte Vertragsstaaten : AT BE CH DE FR GB IT LI NL Erf inder: Moest, Thomas, Dr., An der Duene 9, SE D-2082 Moorrege Zylindrlsche Mikrotabletten. Zylindrische Mikrotabletten mit konvexer Ober- und Unterseite, deren Zylinderdurchmesser und Höhe unabhängig voneinander im Bereich von 1,0 bis 2,5 mm liegen und sich zueinander wie 1:0,5 bis 1,5 verhalten, und Verfahren zu ihrer Herstellung.

2 Für viele Zwecke ist es wünschenswert, Partikeln in der Größenordnung von 1 bis 2,5 mm Durchmesser mit möglichst einheitlicher Korngröße und gleich- mäßiger Form, hoher Gewichtseinheitlichkeit, möglichst geringer Porosi- tät, reproduzierbarer Oberflächenstruktur und hohem Gehalt an Wirksub- stanz zu haben. Beispielsweise ist die Verabreichung von Medikamenten in Form von Pellets, die z.b. in Kapseln gefüllt sein können, der Verab- reichung in Form kompakter Tabletten in der Regel vorzuziehen, weil bei dem Multi-Unit-Dose-System Pellets im Gegensatz zum Single-Unit-Dose- -System Tablette lokal sehr hohe Wirkstoffkonzentrationen im Magen-Darm- -Trakt vermieden werden. Eine gleichmäßige Füllung von Kapseln erfordert aber eine gleichmäßige Größe und Form der Pellets. Außerdem ist die in der Regel angestrebte möglichst gleichmäßige Wirkstofffreisetzung pro Zeiteinheit im Fall von retardierten Pellets nur bei gleichmäßiger Größe und Form der Pellets möglich. Das gleiche gilt für magensaftresistent überzogene Pellets. Nur bei regelmäßig geformten Partikeln erhält man mit geringsten Mengen an Uberzugsmitteln einen gleichmäßigen Uberzug. Es ist auch wünschenswert, Pellets mit den genannten Eigenschaften herstellen zu können, die von solcher Gleichmäßigkeit sind, daß eine Einzeldosierbarkeit möglich wird. Einzeldosierbarkeit bedeutet, daß jedes einzelne Pelletteilchen den Anforderungen des Europäischen Arzneibuches zu den dort beschriebenen "single-unit-dose"-formen entsprechen muß. Die notwendige Gewichtseinheitlichkeit ist vorgegeben bei Tabletten im Europäischen Arzneibuch, Band III, S. 77. Die Vorschriften bezüglich der Zerfallszeiten von nicht überzogenen Tabletten a.a.o. S. 235 bzw. von magensaftlöslichen überzogenen Tabletten a.a.0. S. 237 bzw. von magensaftresistent überzogenen Tabletten a.a.o. Seite 237 müssen von jedem Pelletteilchen eingehalten werden. Ublicherweise werden Pellets durch Pelletierverfahren hergestellt, z.b. auf dem Pelletierteller, auf Pelletiertrommeln, im Drageekessel oder mit Hilfe anderer Geräte zur aufbauenden Granulierung oder durch Extrudieren, Zerschneidung der Stränge und Abrunden der so erhaltenen zylindrischen Teilchen auf entsprechenden üblichen Geräten. Diese Verfahren sind beispielsweise in R. Voigt, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, 2. Auflage, VEB Verlag Volk und Gesundheit, Berlin 1975, , sowie in Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4. Auflage, Springer-Verlag, Berlin - Heidelberg - New York, 1971, Band VII A, beschrieben. BR/uw

3 Alle diese Verfahren haben den Nachteil, daß ein breites Kornband entsteht, so daß Uber- und Unterkorn abgetrennt werden müssen, außerdem ist häufig die Form und/oder die Oberflächenstruktur ungleichmäßig. Bei allen diesen Verfahren wird ein Lösungsmittel eingearbeitet und anschließend verdampft, so daß stets eine poröse Struktur entsteht. Die einzelnen Partikeln unterliegen starken Gewichtsschwankungen. Eine Einzeldosierbarkeit ist nicht möglich, weil die Forderungen des Europäischen Arzneibuches nicht erfüllt werden. Beim Pressen von Tabletten werden diese Nachteile zwar vermieden, aber es sind bisher keine Tabletten mit Durchmessern unter 3 mm bekannt. Gemäß einhelliger Meinung von Fachleuten aus dem Bereich der Hersteller von Tablettenmaschinen und von Preßwerkzeugen, d.h. von Matrizen und Stempeln, ist es auch nicht möglich, kleinere Preßlinge herzustellen. Die Gründe hierfür liegen in der Empfindlichkeit der dünnen Stempel, die beim Einsatz üblicher Maschinen gestaucht werden und abbrechen, in der erforderlichen Präzision der Tablettiermaschinen und in den Anforderungen an die Preßmasse Rieselfähigkeit, Korngröße und Korngrößenverteilung. Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Partikeln mit den eingangs ge- schilderten Eigenschaften herzustellen. Die Lösung dieser Aufgabe besteht in einem Verfahren zur Herstellung von zylindrischen Mikrotabletten mit konvexer Ober- und Unterseite, deren Zylinderdurchmesser und Höhe unabhängig voneinander im Bereich von 1,0 bis 2,5, vorzugsweise 2,0 bis 2,3 mm liegen und sich zueinander wie 1 : (05 bis 1,5), vorzugsweise 1 : (0,9 bis 1,1) verhalten, wobei man eine gut rieselfähige Preßmasse mit einem maximalen Partikeldurchmesser von 30, vorzugsweise 20 % des Tablettendurchmessers und weniger als 10, vorzugsweise weniger als 5 Gewichtsprozent Staubanteil (mit Partikeldurch- messern unter 50 um) mit einer Kraft von 0,4 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 kn verpreßt. Die erforderlichen Preßmassen mit der genannten Partikelgröße und dem genannten geringen Staubanteil erhält man zweckmäßig durch Mahlen von größeren Partikeln, wobei Mühlen mit geringer Scherwirkung zu bevorzugen sind. Außerdem erfordert das Verfahren neuartige Tablettiermaschinen, wie sie bisher noch nicht im Handel sind. Sie müssen nicht nur entsprechend kleine Matrizen und Stempel besitzen, sondern es muß auch der Meßbereich für die anzuwendende Preßkraft den geringeren Dimensionen der Mikrotablette angepaßt sein. Die Werkzeuge müssen besonders präzise geführt

4 werden. Eine sensible Steuerung der Dosierung ist erforderlich, um Ab- weichungen des mittleren Tablettengewichtes während des Preßverlaufes zu vermeiden, da eine Uberfüllung der Matrizen zu einer Uberlastung der Werkzeuge führt. Schließlich muß für eine sehr gut funktionierende Ab- streifvorrichtung gesorgt werden, die die Mikropreßlinge sorgfältig ohne Beschädigung, aber auch zuverlässig ohne Rückstand von der Matrize in die Auslaufvorrichtung führt. Der Wölbungsradius r der konvexen Ober- und Unterseite der zylindrischen Mikrotabletten liegt im Bereich von 0,6 bis 1,5, vorzugsweise 0,7 bis 0,9-fachen Zylinderdurchmesser. Bei kleineren Wölbungsradien (Kugelform) halten die Werkzeuge den erforderlichen Druck nicht aus, bei größeren nähert man sich flachen Ober- und Unterseiten (Wölbungsradius unendlich) mit dem Nachteil, daß die Kanten beim Umhüllen (Uberziehen) stören und für mechanische Beschädigungen anfällig sind. Mit der Höhe der Tablette ist deren maximale Abmessung auf der Zylinder- achse gemeint. "Gut rieselfähig" im Anspruch 4 soll bedeuten, daß der ctg 0=' des Böschungswinkels gemäß Bestimmung DIN größer als 1,2, vorzugsweise größer als 1,4 ist. Unter den Begriff "Staubanteil" im Anspruch 4 fallen die Produktanteile mit Partikeldurchmessern unter 50 um. Ihr Anteil an der zu verpressenden Masse soll weniger als 10, vorzugsweise weniger als 5 Gewichtsprozent betragen. Pharmazeutische Mikrotabletten enthalten mindestens einen pharmazeuti- schen Wirkstoff in wirksamer Menge, neben üblichen galenischen Hilfs- stoffen. Das Gewicht der erfindungsgemäßen Mikrotabletten liegt im Bereich von 1 bis 20 mg, vorzugsweise im Bereich von 5 bis 10 mg. Die relativen Standardabweichungen der mittleren Gewichte von 50 (= n; vgl. Anspruch 4) gewogenen Mikrotabletten, die nach diesem Verfahren hergestellt werden, liegen unter 4 %, im allgemeinen sogar unter 2,5 %. Sie entsprechen den Forderungen des Europäischen Arzneibuches bezüglich der Gewichtseinheitlichkeit von Tabletten. Zur Definition der Standardabweichung vgl. Lehr- bücher der Statistik, z.b. Siegfried Noack, Auswertung von Meß- und Versuchsdaten mit Taschenrechner und Tischkompouter, Walter de Gruyter Verlag, Berlin, New York 1980, S

5 Konventionelle Pellets mit unregelmäßiger Größe und Form ergeben nach einer Retardierung durch einen retardierenden Lacküberzug individuell stark streuende Freisetzungscharakteristiken des Wirkstoffs. Dies ist zurückführbar auf die unterschiedliche Größe der Oberflächen von Pellets mit unterschiedlichen Durchmessern. Kleinere Pellets mit großer massebezogener Oberfläche benötigen mehr Lack für eine gleich dicke und damit gleich wirksame Lackschicht als größere Pellets mit kleinerer massebezogener Oberfläche. Verschärft wird diese Breitbandigkeit der zeitlichen Freisetzungsverläufe durch die Einflüsse von Formfaktoren, denn Partikeln mit Kanten und Ecken oder erhabenen Oberflächenstrukturen benötigen mehr Lack, um diese Unebenheiten zu überdecken. Mit dem Auftragen einer mittleren Lackmenge beim Uberziehen werden nur wenige.pellets den gewünschten mittleren Freisetzungsverlauf erreichen, große und ebenförmige Partikeln werden langsamer freisetzen, kleine und "unebene" Partikeln werden schneller freisetzen. Eine Mischung dieser verschiedenen Partikeln führt zu einer Addition der einzelnen Freisetzungsverläufe und damit zu einer starken Abweichung vom gewünschten linearen Verlauf. Eine Freisetzung 0-ter Ordnung ist mit vielen gleichzeitig freisetzenden Pellets, wie sie z.b. nach dem Auflösen einer Steckkapsel vorliegen, nicht möglich. Werden die erfindungsgemäßen Mikrotabletten nach einem bekannten Ver- fahren mit einem retardierenden Lack überzogen, z.b. durch Wirbelschicht- lackierung oder durch Lackierung in einem Lochtrommel-Coater mit Lack- lösungen auf der Basis von z.b. Ethylcellulose oder Acrylharzen, so führt die Gleichmäßigkeit von Größe, Form und Oberflächenstruktur der Mikro- tabletten zu Lacküberzügen, die gewährleisten, daß jedes Retardpellet den enthaltenen Wirkstoff gleichmäßig über die Zeit freisetzt. Ein Pellet- ensemble, z.b. der Inhalt einer Gelatine-Steckkapsel, zeigt das gleiche schmalbandige Freisetzungsverhalten, das heißt einen über die Zeit ebenfalls linearen Verlauf. Es ist ein dem Fachmann geläufiges Problem, herkömmliche Pellets durch darmsaftlösliche Uberzüge in der Weise magensaftresistent zu formulieren, daß der in den Pellets enthaltene Wirkstoff sicher vor den Einwirkungen des sauren Mediums im Magen geschützt wird. Die Notwendigkeit des Magensäureschutzes besteht insbesondere bei säureempfindlichen Substanzen, wie z.b. dem Enzym Lipase. Eine magensaftresistente Lackierung erfordert bei derartigen Pellets üblicherweise eine sehr große Lackmenge, die bis zu

6 50 % des Gesamtgewichtes der lackierten Pellets ausmacht. Trotzdem sind auch derartige magensaftresistente Pellets meistens nur magensaftresistent in dem Sinne, daß der Wirkstoff nicht durch die Lackschicht in die Magensäure diffundiert, nicht jedoch in der zu fordernden Weise, daß die Magensäure nicht umgekehrt durch den Lack in das Pelletinnere hinein- diffundiert. Mit den erfindungsgemäßen Mikrotabletten gelingt es ohne besonderen Aufwand, vollständig magensaftresistente Pellets herzustellen. Mit Hilfe der bereits genannten Uberzugsverfahren können homogen magensaftresistente Pellets durch Auftragen von Lackierungen auf Basis bekannter Lacksysteme wie Celluloseacetatphthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat erzielt werden. Der Lackverbrauch ist dabei, je nach Pellet- größe, nicht größer als 25 % G/G; in vielen Fällen genügen 10 % G/G. Die erfindungsgemäßen Mikrotabletten können aus verschiedensten Materi- alien bestehen und dementsprechend den verschiedensten Zwecken dienen, beispielsweise können sie als Katalysatoren in der chemischen und Petro- -Industrie eingesetzt werden, sie können als leicht dosierbare Ausgangs- oder Zusatzstoffe für Lösungen dienen, wie sie bei den verschiedensten technischen Prozessen benutzt werden, beispielsweise beim Ausrüsten und Färben von Textilien, beim Gerben, Imprägnieren usw. Der wichtigste und bei weitem bevorzugte Einsatzbereich liegt jedoch auf dem Pharmagebiet. Ihre Vorteile kommen besonders dann zum Tragen, wenn sie retardiert oder magensaftresistent überzogen sind. Die Retardierung kann auf Matrixbasis oder vorzugsweise durch Uberzug erfolgen. Ganz besonders bevorzugt werden erfindungsgemäße, magensaftresistent überzogene Mikrotabletten, die als Wirkstoff Pankreatin enthalten. Uberraschenderweise sind Mikrotabletten mit einem Durchmesser von weniger als 2,5 mm nicht nur überhaupt preßbar, sondern sie weisen zudem unerwartet gute Preßeigenschaften auf. Die Preßbarkeit von Preßmassen wird erstaunlicherweise besser bei solch kleinen Preßlingen. So ist es möglich, Mikrotabletten mit einem hohen Gehalt an schwer preß- baren Substanzen herzustellen. Paracetamol kann über ein PVP-Granulat zu mechanisch stabilen Mikrotabletten verpreßt werden mit einem Wirkstoffgehalt von 95 %. Diese sind so stabil, daß sie in einem Wurster-Gerät lackiert werden können. Vergleichsweise mit demselben Granulat hergestellte 10 mm Tabletten können nicht lackiert werden, da sie bei mechanischer Belastung laminar gespalten werden.

7 Ein höherer Preßdruck kann dies nicht verhindern, es tritt im Gegenteil direktes Deckeln auf. Das Formentrennmittel Talkum kann ebenfalls über ein PVP-Granulat bei einem Gehalt von 95 % zu festen Mikrotabletten verpreßt werden. Auch diese Mikrotabletten sind so stabil, daß sie in einem Wurster-Gerät problemlos lackiert werden können. Vergleichsweise mit demselben Granulat hergestellte 10 mm Tabletten weisen nur geringe Festigkeit auf. Beim Wirbeln in der Wurster-Anlage ist der mechanische Abrieb so groß, daß die Tabletten ihre Form verlieren. Pankreatin läßt sich mit einem Gehalt von 99,5 % verpressen. Werden diese Granulate mit herkömmlichen runden Preßwerkzeugen mit 10 mm Durchmesser verpreßt, so beobachtet man entweder "Deckeln" oder es entstehen Tabletten von so ungenügender Festigkeit, daß sie nicht weiterverarbeitet werden können. Die in den Beispielen genannten Teile und Prozente beziehen sich auf das Gewichte Beispiel 1 Handelsübliche grobkörnige Ascorbinsäure, die den Anforderungen des Arzneibuches entsprach, wurde auf einer Walzenmühle so zerkleinert, daß ein Anteil von 1,2 % auf einem Sieb der Maschenweite 0,4 mm liegenblieb. Der Anteil unter 50 um lag bei 7,5 % g von diesem gemahlenen Vitamin C wurden mit 50 g mikrokristalliner Cellulose und 10 g Magnesiumstearat in einem 5 1-Kleinmischer vermischt. Die Mischung mit einer Rieselfähigkeit gemäß DIN mit ctg ϕ = 1,45 wurde auf einer instrumentierten Exzenterpresse mit präziser Stempel- führung zu Mikrotabletten im Format von 1,5 mm Durchmeser und 1,8 mm Höhe mit einer Preßkraft von 0,9 kn verpreßt. Der Wölbungsradius be- trug 1,0 mm. Das Durchschnittsgewicht von 50 Mikropreßlingen lag bei 3,56 mg, die relative Standardabweichung bei 2,9 %. Die Mikrotabletten entsprachen den Forderungen des Arzneibuches für Gewichtseinheitlichkeit bei Tabletten. Nach Herstellung von Mikrotabletten war das Preßwerkzeug völlig unversehrt.

8 Beispiel 2 Aus handelsüblichem Kaliumchlorid, das den Anforderungen des Arzneibuches entsprach, wurde über ein 0,5 mm Sieb das Uberkorn ausgesiebt. Die Feinkornfraktion besaß einen Staubanteil kleiner 50 um von 2,7 %. Nach Mischen von g dieser Kaliumchloridfraktion mit 60 g Magnesium- stearat in einem 50 1 Mischer wies die Mischung eine Rieselfähigkeit gemäß DIN mit ctg ϕ = 1,49 auf. Diese Preßmasse wurde auf einer 24-stempeligen Rundläuferpresse mit sensibler Preßkraftüberwachung und Dosierungssteuerung, sowie mit einem sehr präzise arbeitenden Abstreifer zu pelletartigen Mikrotabletten im Format von 2,0 mm Durchmesser und 2,0 mm Höhe mit einer Preßkraft von 1,5 kn verpreßt. Der Wölbungsradius betrug 1,4 mm. Das Durchschnitts- gewicht von 50 Mikropreßlingen lag bei 11,2 mg, die relative Standard- abweichung bei 1,8 %. Die Mikrotabletten entsprachen den Forderungen des Arzneibuches für Gewichtseinheitlichkeit bei Tabletten. Nach der Herstellung von Mikrotabletten war das Preßwerkzeug unversehrt. Die Kaliumchlorid-Mikrotabletten wurden in einem Wirbelschichtsprüh- granulator kontinuierlich mit einer ethanolischen Ethylcellulose-Lösung überzogen, deren Konzentration 5,5 % G/G betrug. Der spezifische Viskosi- tätswert der Ethylcellulose war 10 mpas. Die Polymerenlösung enthielt als Weichmacher 20 %, bezogen auf das Polymerengewicht, an Dibutylphthalat. Als Füllstoff wurde Talkum in einer Menge von 50 % G/G, bezogen auf das Polymerengewicht, in dieser Lösung suspendiert. Die Gesamtmenge des Hüllmaterials betrug 5 % G/G, bezogen auf die überzogenen Kaliumchlorid- -Mikrotabletten. Die Wirbelschichtlackierung wurde so gesteuert, daß die Produkttemperatur im Bereich von 23 bis 25 C lag. Die so retardierten Kaliumchlorid-Mikrotabletten konnten sehr leicht und genau in üblichen Geräten in Hartgelatine-Steckkapseln abgefüllt werden. Die Kaliumchlorid-Freisetzung, die mit der Paddle-Methode gemäß den Angaben der US Pharmakopoe XX bestimmt wurde, ergab folgenden Verlauf:

9 Veraleichsversuch Vergleichsweise wurden Kaliumchlorid-Pellets auf einem Pelletierteller hergestelt, wobei 4 % G/G Hydroxypropylmethylcellulose als Bindemittel eingearbeitet wurde, und von Unterkorn kleiner als 1,6 mm und Uberkorn größer als 2,0 mm abgesiebt. Die Nutzfraktion wurde in analogem Verfahren retardiert, die Gesamtmenge des Hüllmaterials, bezogen auf die überzogenen Kaliumchlorid-Pellets, betrug 5,5 % G/G. Die Kaliumchlorid-Freisetzung ergab folgende Werte: Ein Vergleich beider Erzeugnisse zeigt, daß die erfindungsgemäß zu verwendenden retardierten Kaliumchlorid-Mikrotabletten den Idealverhältnissen einer Freisetzung nullter Ordnung nahe kommen, wogegen das konventionell aufbereitete Kaliumchlorid erhebliche Abweichungen zeigt. Beispiel 3 Pankreatin, das nach dem Extraktionsverfahren hergestellt wurde, wurde mit einer Walzenmühle so zerkleinert, daß der Anteil über 0,5 mm bei 0,8 % und der Staubanteil unter 50 um bei 3,5 % lag. Nach Mischen von g dieses Pankreatins mit 10 g Magnesiumstearat in einem 5 1-Labormischer wies die Mischung eine Rieselfähigkeit gemäß DIN mit ctg ϕ = 1,35 auf. Diese Preßmasse wurde auf einer instrumentierten Exzenterpresse mit präziser Stempelführung zu Mikrotabletten im Format von 2,25 mm Durch- messer und 2,2 mm Höhe mit einer Preßkraft von 2 kn verpreßt. Der Wöl-

10 bungsradius betrug 1,7 mm. Das Durchschnittsgewicht von 50 Mikrotabletten lag bei 8,5 mg, die relative Standardabweichung bei 2,4 %. Die Mikrotabletten entsprachen den Forderungen des Arzneibuches für Gewichtseinheitlichkeit bei Tabletten. Die Pankreatin-Mikrotabletten wurden in einer rotierenden Lochtrommel (Accela Cota 24" der Fa. Manesty, Liverpool mit 0,3 mm laserstrahl- gelochter Trommel) mit einer Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose- phthalat in Isopropanol-Methylenchlorid 3 : 7 mit Hilfe einer Zweistoffdüse überzogen. Die Konzentration der Lösung betrug 7 % G/G. Die Gesamt- menge des Hüllpolymeren betrug 14 % G/G, bezogen auf die überzogenen Pankreatin-Mikrotabletten. Der Polymerenlösung wurden als Weichmacher 20 % G/G Dibutylphthalat, bezogen auf das Polymerenmaterial, zugesetzt. Die Lackierung wurde so gesteuert, daß bei einer Dosierung der Lacklösung von 40 ml/min die Produkttemperatur im Bereich von C verweilte. Die magensaftresistenten Pankreatin-Mikrotabletten konnten sehr leicht und genau mit üblichen Geräten in Hartgelatine-Steckkapseln abgefüllt werden. Die Magensaftresistenz wurde nach der Vorschrift der Ph. Eur. geprüft. Darüber hinaus wurde das Eindringen von künstlicher Magensäure in die Pellets dadurch bestimmt, daß nach 2-stündigem Einwirken der Säure der Gehalt an Lipase bestimmt und mit dem Ausgangswert verglichen wurde. Bei den erfindungsgemäß hergestellten magensaftresistenten Mikrotabletten konnte kein Abfall der Lipase-Aktivität festgestellt werden. Vergleichsweise wurde ein Handelsprodukt mit magensaftresistenten Pellets untersucht. Dieses Produkt ist zwar magensaftresistent im Sinne der Arzneibuchvorschrift, jedoch wurde nach 2-stündigem Einwirken von künstlicher Magensäure ein Abfall der Lipase-Aktivität um 60 % ermittelt. Eine Bestimmung der Lackmenge bei diesem Produkt ergab den Wert von 38 % G/G. Zum Vergleich des Tablettierverhaltens wurden mit der gleichen 99,5 %igen Pankreatin-Preßmasse runde 10 mm Tabletten hergestellt. Diese haben nur eine geringe Bruchfestigkeit und weisen hohen Abrieb auf. Ein Lackierversuch in der Wurster-Anlage mußte abgebrochen werden, da Bruch- und Abriebspartikel keine sinnvolle Lackierung zuließen.

11 Beispiel 4 Feinpulverige Aktivkohle wurde mit Stärkekleister, der aus 10 % Mais- stärke in Wasser durch Erhitzen hergestellt wurde, in einem Intensiv- mischer granuliert. Der Anteil Stärkekleister betrug 15 % G/G. Das Granu- lat wurde über 1,6 mm feuchtgesiebt, in einem Trockenschrank getrocknet und anschließend in einer geeigneten Mühle so zerkleinert, daß der Anteil über 0,5 mm 2,8 % und der Staubanteil unter 50 um 1,4 % betrug. Dieses Granulat wurde mit einem Anteil von 3 % Talkum vermischt zu einer Mischung mit einer Rieselfähigkeit gemäß DIN mit ctg 9 = 1,6. Diese Preßmasse wurde auf einer 24-stempeligen Rundläuferpresse mit sensibler Preßkraftüberwachung und Dosierungssteuerung sowie mit präzis gearbeitetem Abstreifer zu Mikrotabletten im Format von 2,0 mm Durch- messer und 2,5 mm Höhe mit einer Preßkraft von 1,5 kn verpreßt. Der Wölbungsradius betrug 1,4 mm. Das Durchschnittsgewicht von 50 Mikro- preßlingen lag bei 8,2 mg, die relative Standardabweichung bei 2,5 %. Die Mikrotabletten entsprachen den Forderungen des Arzneibuches für Gewichts- einheitlichkeit bei Tabletten. Beispiel 5 Grobkörniges Propafenon wurde mit einer Walzmühle so zerkleinert, daß der Anteil über 0,6 mm bei 0,2 % und der Staubanteil unter 50 um bei 0,9 % lag. Nach Mischen von g von diesem Propafenon mit 250 g mikrokristalliner Cellulose, 100 g Lactose, 40 g Talkum und 10 g Magnesiumstearat in einem 5 1-Labormischer wies die Mischung eine Rieselfähigkeit gemäß DIN mit ctg ϕ = 1,5 auf. Diese Preßmasse wurde auf einer instrumentierten Exzenterpresse mit präziser Stempelführung zu Mikrotabletten im Format von 2,1 mm Durchmesser von 2,0 mm Höhe mit einer Preßkraft von 1,5 kn verpreßt. Der Wölbungsradius betrug 1,5 mm. Das Durchschnittsgewicht von 50 Mikrotabletten lag bei 7,0 mg, die relative Standardabweichung bei 1,5 %. Die Propafenon-Mikrotabletten wurden in einem Wirbelschichtsprühgranu- lator mit Wurster-Einsatz kontinuierlich mit einer 20 %igen G/G wäßrigen Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose (spezifischer Viskositätswert 3 mpas) überzogen. Die Gesamtmenge des Hüllpolymeren betrug 5 %, bezogen auf die überzogenen Propafenon-Mikrotabletten. Die Lackierung wurde so gesteuert, daß die Produkttemperatur im Bereich von C verweilte.

12 Beispiel 6 Eisen(III)oxidpulver für Katalysatorzwecke wurde mit einer 20 %igen G/G wäßrigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon (spezifischer Viskositätswert K = 25) in einem Intensivmischer granuliert. Das Granulat wurde über 2 mm feuchtgesiebt, in einem Trockenschrank getrocknet und anschließend mit einer Walzenmühle so zerkleinert, daß der Anteil über 0,5 mm 3,4 % und der Staubanteil unter 50 um 5,8 % betrug. Der Anteil Polyvinylpyrrolidon betrug 2 % G/G. Dieses Granulat wurde mit einem Anteil von 2 % Graphit vermischt zu einer Mischung mit einer Rieselfähigkeit gemäß DIN mit ctg ϕ = 1,4. Diese Preßmasse wurde auf einer instrumentierten Exzenterpresse mit präziser Stempelführung zu Mikrotabletten im Format 2,25 mm Durchmesser und 2,25 mm Höhe mit einer Preßkraft von 1,2 kn verpreßt. Der Wölbungs- radius betrug 2,0 mm. Das Durchschnittsgewicht von 50 Mikrotabletten lag bei 15,8 mg, die relative Standardabweichung bei 3,5 %. Die Katalysator- -Mikrotabletten konnten ohne bemerkenswerten mechanischen Abrieb in einem Wirbelbett gewirbelt werden.

13 1. Zylindrische Mikrotabletten mit konvexer Ober- und Unterseite, dadurch gekennzeichnet, daß der zylindrische Durchmesser und die Höhe unabhängig voneinander im Bereich von 1,0 bis 2,5 mm liegen und sich zueinander wie 1 : (0,5 bis 1,5) verhalten. 2. Zylindrische Mikrotabletten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Durchmesser und Höhe im Bereich von 1,5 bis 2,3 mm liegen. 3. Zylindrische Mikrotabletten gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch oekenn- zeichnet, daß das Einzelgewicht im Bereich von 1 bis 20 mg liegt und die relative Standardabweichung des mittleren Gewichtes kleiner als 4 % (n = 50) ist. 4. Verfahren zur Herstellung von Mikrotabletten gemäß Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine gut rieselfähige Preßmasse mit einem maximalen Partikeldurchmesser von 30 % des Tablettendurch- messers und weniger als 10 Gew.% Staubanteil (mit Partikeldurch- messern unter 50 µm) mit einer Kraft von 0,4 bis 3 kn verpreßt. 5. Pharmazeutische Mikrotabletten gemäß Anspruch Pharmazeutische Mikrotabletten gemäß Anspruch 5, dadurch oekennzeichnet, daß die Gewichtseinheitlichkeit und der Zerfall jedes Individuums den Forderungen des Europäischen Arzneibuches für Tabletten entspricht. 7. Magensaftlöslich überzogene pharmazeutische Mikrotabletten gemäß Anspruch Retardierte pharmazeutische Mikrotabletten gemäß Anspruch Durch Uberzug retardierte pharmazeutische Mikrotabletten gemäß Anspruch Magensaftresistent überzogene pharmazeutische Mikrotabletten gemäß Anspruch Magensaftresistent überzogene pharmazeutische Mikrotabletten gemäß Anspruch 10, die als Wirkstoff Pankreatin enthalten. Zeichn.

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