Bekanntmachung. zu lenalidomid- und thalidomidhaltigen Arzneimitteln. vom 8. Dezember 2008

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1 Bekanntmachung zu lenalidomid- und thalidomidhaltigen Arzneimitteln vom 8. Dezember 2008 Die nachfolgenden Anforderungen gelten mit Datum vom Thalidomide Pharmion 50 mg Hartkapseln in Kombination mit Melphalan und Prednison sind in der Europäischen Union für die Erstlinienbehandlung (sog. First-line-Therapie ) von Personen mit unbehandeltem multiplem Myelom ab einem Alter von 65 Jahren bzw. Patientinnen und Patienten, für die eine hoch dosierte Chemotherapie nicht in Frage kommt, zugelassen. Lenalidomid 5, 10, 15 und 25 mg Hartkapseln (Revlimid ) sind in Kombination mit Dexamethason in der Europäischen Union zugelassen für die Behandlung des multiplen Myeloms bei Patientinnen und Patienten, die mindestens eine vorausgegangene Therapie erhalten haben (sog. Second-line- Therapie ). Die Wirkstoffe Thalidomid und Lenalidomid können jeweils als Fertigarzneimittel oder als Rezepturarzneimittel verschrieben werden. Die Therapie mit lenalidomid- und thalidomidhaltigen Arzneimitteln darf nur von Ärzten eingeleitet und beaufsichtigt werden, die Erfahrung in der Anwendung von immunmodulatorischen oder chemotherapeutischen Wirkstoffen haben und denen die Risiken einer Lenalidomid- und Thalidomid-Behandlung sowie die notwendigen Kontrollmaßnahmen vollumfänglich bekannt sind. Thalidomid wirkt beim Menschen hochgradig teratogen (fruchtschädigend) und hat auch andere klinisch bedeutsame Risiken. Die durch Lenalidomid bei Affen verursachten Fehlbildungen sind vergleichbar mit denen, die für Thalidomid bekannt sind. Wenn Lenalidomid während der Schwangerschaft eingenommen wird, ist beim Menschen ein ähnlich teratogener Effekt wie bei Thalidomid zu erwarten. Daher wurden in Übereinstimmung mit der Europäischen Arzneimittelagentur (EMEA) und dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) Risikomanagementpläne (RMP) für beide Arzneimittel entwickelt. Diese Pläne beinhalten ein Schwangerschafts-Präventionsprogramm, um während einer Schwangerschaft jeglichen Kontakt mit lenalidomid- und thalidomidhaltigen Arzneimitteln zu verhindern, und um Hinweise zur Kontrolle und zum Umgang mit anderen klinisch bedeutsamen, im Zusammenhang mit einer Lenalidomidbzw. Thalidomid-Therapie auftretenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) zu erlangen. Zu diesen bedeutsamen UAW einer Thalidomid-Therapie gehören beispielsweise periphere Neuropathien, thrombo-embolische Ereignisse (Thrombosen/Lungenembolien), Somnolenz, Synkopen und Bradykardien sowie Hautreaktionen (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und 4.8 Nebenwirkungen der Fachinformation zu Thalidomide Pharmion - abrufbar unter www. bfarm.de). Im Zusammenhang mit einer Lenalidomid-Therapie wurde vermehrt über thrombo-embolische Ereignisse, Neutropenien und/oder Thrombozytopenien, periphere Neuropathien, Hypothyreosen

2 und das Auftreten eines Tumorlysensyndroms berichtet (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und 4.8 Nebenwirkungen der Fachinformation zu Revlimid - abrufbar unter Modalitäten für die Verschreibung und Abgabe von lenalidomid- und thalidomidhaltigen Arzneimitteln Die EU-Mitgliedsstaaten wurden mit den Zulassungsentscheidungen der Europäischen Kommission zu Revlimid (Lenalidomid) und Thalidomide Pharmion (Thalidomid) verpflichtet, die Einhaltung entsprechender Auflagen für ein Sicherheitskonzept jeweils in ihrem nationalen Zuständigkeitsbereich sicherzustellen. Wegen des jeweils stoffbezogenen Risikos erstrecken sich die besonderen Verschreibungs- und Abgabemodalitäten nicht nur auf die in der EU zugelassenen Fertigarzneimittel Revlimid und Thalidomide Pharmion, sondern auch auf entsprechende Rezepturarzneimittel. Eine Verschreibung von Arzneimitteln, welche die Wirkstoffe Lenalidomid oder Thalidomid enthalten, darf nur auf einem nummerierten zweiteiligen Sonderrezept, dem sog. T-Rezept zur Verschreibung von teratogenen Arzneimitteln, bestehend aus Original und Durchschrift, erfolgen. Diese Vordrucke sind derzeit ausschließlich zur Verschreibung von Thalidomid und Lenalidomid bestimmt. Die T-Rezepte werden vom BfArM auf Anforderung an die einzelne ärztliche Person gegen Nachweis der ärztlichen Approbation ausgegeben, sofern diese beim BfArM nicht schon vorliegt. Der Anforderung muss außerdem eine Erklärung der ärztlichen Person beigefügt sein, dass (1) ihr die medizinischen Informationsmaterialien zu Lenalidomid bzw. Thalidomid gemäß der aktuellen Fachinformation vorliegen, (2) bei der Verschreibung von Lenalidomid bzw. Thalidomid alle Sicherheitsmaßnahmen gemäß der aktuellen Fachinformationen des entsprechenden Fertigarzneimittels eingehalten werden und (3) sie über ausreichende Sachkenntnisse und Erfahrung in der Anwendung von immunmodulatorischen oder chemotherapeutischen Wirkstoffen verfügt und ihr die Risiken einer Lenalidomid- bzw. Thalidomid-Behandlung sowie die notwendigen Kontrollmaßnahmen vollumfänglich bekannt sind. Auf dem Sonderrezept muss vermerkt werden, ob eine Behandlung innerhalb oder außerhalb der jeweils zugelassenen Anwendungsgebiete erfolgt. Die Höchstmenge der verordneten lenalidomid- und thalidomidhaltigen Arzneimittel darf je Verschreibung für Frauen im gebärfähigen Alter den Bedarf für vier Wochen, ansonsten den für zwölf Wochen nicht übersteigen. Eine Verschreibung von lenalidomid- und thalidomidhaltigen Arzneimitteln ist bis zu 6 Tage nach dem Tag ihrer Ausstellung gültig. 2

3 Zum Schwangerschafts-Präventionsprogramm gehört, dass der Patientin/dem Patienten vor Beginn der medikamentösen Behandlung die entsprechenden geeigneten Informationsmaterialien zur Verfügung gestellt werden. Erforderlichenfalls muss vor jeder Verschreibung ein ärztlich überwachter Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Die Informationsmaterialien für Patientinnen und Patienten umfassen die Informationsbroschüre (einschließlich einer Beschreibung des Schwangerschafts-Präventionsprogramms), das Formblatt zum Therapiebeginn (sog. Checkliste), den Aufklärungsbogen zum Therapiebeginn, den Behandlungsausweis ( Therapiepass ) sowie andere relevante Hinweise gemäß der offiziellen Gebrauchsinformation für Patientinnen und Patienten. Für Thalidomid sind diese Unterlagen auf der Webseite des BfArM ( verfügbar. Mit dem Beginn der Vermarktung des Fertigarzneimittels Thalidomide Pharmion sind die dann vom pharmazeutischen Unternehmer - Celgene GmbH, München - gemäß der europäischen Zulassungsentscheidung zur Verfügung zu stellenden Unterlagen zu verwenden. Die gemäß der europäischen Zulassungsentscheidung erforderlichen Informationsunterlagen für Revlimid sind bei der Firma Celgene GmbH ( anzufordern. Apotheken dürfen thalidomid- und lenalidomidhaltige Arzneimittel nur abgeben, wenn 1) die verschreibende ärztliche Person auf dem Sonderrezept ausdrücklich durch ordnungsgemäße Markierung des entsprechenden Feldes bestätigt hat, dass die gemäß der Zulassung des entsprechenden Fertigarzneimittels im Rahmen der Verschreibung und Anwendung zu treffenden Sicherheitsmaßnahmen eingehalten werden, 2) die verschreibende ärztliche Person auf dem Sonderrezept ausdrücklich durch Markierung eines der dafür vorgesehenen Felder angegeben hat, ob es sich bei der Verschreibung um eine Behandlung innerhalb oder außerhalb der jeweils zugelassenen Anwendungsgebiete handelt, 3) die Höchstmenge der verordneten lenalidomid- und thalidomidhaltigen Arzneimittel den Bedarf für vier Wochen für Frauen im gebärfähigen Alter, und ansonsten den für zwölf Wochen nicht übersteigt, und 4) die Verschreibung von Lenalidomid bzw. Thalidomid auf dem Sonderrezept (Datum der Ausstellung) nicht älter als 6 Tage ist. Die Apotheken übermitteln dem BfArM quartalsweise die Durchschriften der Sonderrezepte. Die T-Rezepte werden vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte ausgegeben und entsprechen den folgenden Abbildungen: 3

4 Vorderseite von Teil I des T-Rezeptes 4

5 Rückseite von Teil I des T-Rezeptes 5

6 Vorderseite von Teil II des T-Rezeptes 6

7 Rückseite von Teil II des T-Rezeptes 7

8 Bedingungen und Anforderungen des Schwangerschafts-Präventionsprogramms Die Substanz Thalidomid wirkt beim Menschen hochgradig teratogen (fruchtschädigend). Bereits eine Einzeldosis von Thalidomide Pharmion 50 mg Hartkapseln kann bei Einnahme durch eine schwangere Frau zu schwerwiegenden Fehlbildungen und Fruchttod führen. In den 1950er und zu Beginn der 1960er Jahren wurde Thalidomid (damaliger Handelsname Contergan ) u.a. von schwangeren Frauen als Sedativum sowie gegen Übelkeit und Erbrechen in der Schwangerschaft eingenommen. In Folge der teratogenen Wirkung wurden bis Kinder mit schwerwiegenden, durch Thalidomid verursachten Fehlbildungen geboren. Der Wirkstoff Lenalidomid ist mit Thalidomid strukturverwandt. Die durch Lenalidomid bei Affen verursachten Fehlbildungen sind vergleichbar mit denen, die für Thalidomid bekannt sind. Wenn Lenalidomid während der Schwangerschaft eingenommen wird, ist beim Menschen ein ähnlich teratogener (fruchtschädigender) Effekt wie für Thalidomid zu erwarten. Aus diesen Gründen sind thalidomid- und lenalidomidhaltige Arzneimittel während der Schwangerschaft kontraindiziert, und alle Anforderungen des Schwangerschafts- Präventionsprogramms müssen von allen männlichen und weiblichen Patienten erfüllt werden. Das multiple Myelom ist eine Erkrankung, die überwiegend in der älteren Bevölkerung vorkommt. Jedoch können auch jüngere, gebärfähige Frauen zu den zu behandelnden Patientengruppen gehören. Zur Umsetzung des Schwangerschafts-Präventionsprogramms dienen verschiedene Unterlagen wie eine Patientenbroschüre, ein Aufklärungsbogen sowie ein Formblatt zum Therapiebeginn (sog. Checkliste). Kriterien für die Einstufung als nicht gebärfähige Frauen: Jede Frau, die nicht mindestens eines der nachfolgenden Kriterien für nicht gebärfähige Frauen erfüllt, gilt als gebärfähig: Alter von 50 Jahren und seit 1 Jahr auf natürliche Weise amenorrhoeisch (Amenorrhoe nach einer Tumortherapie schließt eine Gebärfähigkeit nicht aus), Vorzeitige Ovarialinsuffizienz, die durch einen Facharzt für Gynäkologie bestätigt wurde, Vorherige bilaterale Salpingo-Oophorektomie oder Hysterektomie, XY-Genotyp, Turner-Syndrom, Uterusagenesie. Maßnahmen vor Behandlungsbeginn mit Lenalidomid und Thalidomid: 1. Alle Patientinnen und Patienten müssen vollumfänglich über die teratogene (fruchtschädigende) Wirkung von Lenalidomid bzw. Thalidomid aufgeklärt werden. Sie müssen angewiesen werden, - Lenalidomid bzw. Thalidomid niemals an andere Personen weiterzugeben, - alle nicht eingenommenen lenalidomid- und thalidomidhaltigen Arzneimittel nach Abschluss der Behandlung unbedingt an eine Apotheke zurückzugeben und 8

9 - während der Behandlung sowie während der ersten Woche nach der Behandlung kein Blut zu spenden. 2. Alle Patientinnen und Patienten müssen beurteilt und einer der drei folgenden Gruppen zugeordnet werden: - gebärfähige Patientinnen - nicht gebärfähige Patientinnen - männliche Patienten. Aus dieser Gruppenzuteilung ergibt sich, welche Informations- und Risiko-Minimierungsmaßnahmen durchgeführt werden müssen. Patientinnen oder Partnerinnen eines männlichen Patienten sind als gebärfähig einzustufen, es sei denn, sie erfüllen mindestens eines der genannten Kriterien für nicht gebärfähige Frauen. 3. Alle Patientinnen und Patienten müssen den ihrer Risikokategorie entsprechenden Aufklärungsbogen zum Therapiebeginn unterzeichnen. Die Ärztin bzw. der Arzt muss den ausgefüllten Aufklärungsbogen zu seinen Unterlagen nehmen und der Patientin bzw. dem Patienten eine Kopie aushändigen. Dieser Aufklärungsbogen dokumentiert, dass der Patient alle erforderlichen Informationen erhalten hat. 4. Alle Patientinnen und Patienten müssen eine Informationsbroschüre für Patienten erhalten, in der die einzuhaltenden Maßnahmen des Schwangerschafts-Präventionsprogramms sowie die Sicherheitsinformationen zusammenfassend beschrieben sind. Anforderungen bei Therapie gebärfähiger Frauen Kontrazeption: Alle Frauen im gebärfähigen Alter müssen seit mindestens vier Wochen vor Behandlungsbeginn eine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung anwenden, es sei denn die Patientin sichert eine absolute und ununterbrochene Abstinenz zu, die sie jeden Monat neu bestätigen muss. Patientinnen, die bisher keine zuverlässige Kontrazeption angewendet haben, müssen zur Beratung, bevorzugt an entsprechend ausgebildetes medizinisches Fachpersonal, überwiesen werden, damit Maßnahmen zur Empfängnisverhütung eingeleitet werden können. Methoden zur zuverlässigen Empfängnisverhütung sind insbesondere: Subkutanes Hormonimplantat; Levonorgestrel-freisetzendes Intrauterin-Pessar (IUP); Depot-Medroxyprogesteronacetat zur intramuskulären Injektion; Sterilisation (Tubenligatur); Geschlechtsverkehr ausschließlich mit einem vasektomierten Partner; die Vasektomie muss durch zwei negative Samenanalysen bestätigt worden sein; Desogestrel-Monopräparate mit ovulationsinhibierender Wirkung. 9

10 Angesichts des erhöhten Risikos für das Auftreten von venösen Thromboembolien bei Patientinnen mit multiplem Myelom werden kombinierte orale Kontrazeptiva nicht empfohlen (siehe Fachinformation zu Thalidomide bzw. Revlimid ). Wenn eine Patientin vor Beginn der Therapie mit Thalidomid oder Lenalidomid ein kombiniertes orales Kontrazeptivum anwendet, sollte sie auf eine der oben aufgeführten zuverlässigen Methoden umgestellt werden. Das erhöhte Risiko für das Auftreten einer venösen Thromboembolie bleibt für vier bis sechs Wochen nach Absetzen eines kombinierten oralen Kontrazeptivums bestehen. Die Patientin ist darauf hinzuweisen, dass sie sich zunächst an ihre behandelnde Ärztin bzw. ihren behandelnden Arzt wenden muss, wenn sie beabsichtigt, die Verhütungsmethode zu wechseln! Schwangerschaftstests: Sobald die Patientin seit mindestens vier Wochen eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung angewendet hat, ist ein medizinisch überwachter Schwangerschaftstest durchzuführen. Dieser muss während des Arztbesuchs, bei dem Thalidomid verordnet wird, oder in den drei Tagen vor dem Besuch durchgeführt werden. Die behandelnde ärztliche Person muss vor Beginn einer Therapie mit Thalidomid oder Lenalidomid sicherstellen, dass die Patientin nicht schwanger ist. Einschränkungen hinsichtlich der Verschreibung des Arzneimittels: Das T-Rezept für Lenalidomid bzw. Thalidomid wird im Falle gebärfähiger Frauen für eine Behandlungsdauer von maximal vier Wochen ausgestellt. Zur Fortsetzung der Behandlung ist die Ausstellung eines neuen T-Rezepts erforderlich (siehe Modalitäten zur Verschreibung auf dem T-Rezept). Einschränkungen hinsichtlich der Abgabe: In Apotheken dürfen thalidomid- oder lenalidomidhaltige Arzneimittel nur abgegeben werden, wenn die verschreibende ärztliche Person auf dem Vordruck ausdrücklich durch Markierung eines entsprechenden Feldes bestätigt hat, dass die gemäß der Zulassung des Fertigarzneimittels im Rahmen der Verschreibung zu treffenden Sicherheitsmaßnahmen eingehalten werden. Ferner muss die Verschreibung auf dem T-Rezept einen Vermerk der verschreibenden ärztlichen Person darüber enthalten, ob die Verschreibung im Rahmen einer Behandlung innerhalb oder außerhalb der jeweils zugelassenen Anwendungsgebiete erfolgt. Eine Verschreibung, die diese Bestätigungen auf dem Sonderrezept nicht aufweist, ist nicht gültig und darf durch die Apotheken grundsätzlich nicht beliefert werden. In Apotheken wird ferner geprüft, ob die verschreibungsfähige Höchstmenge für Lenalidomid oder Thalidomid den Bedarf für vier Wochen nicht übersteigt. Eine Verschreibung von Lenalidomid und Thalidomid auf dem Sonderrezept ist nur bis zum sechsten Tag nach dem Datum der Ausstellung gültig. Die Überprüfung der Einhaltung obliegt dem Apotheker. Im Idealfall sollten der Schwangerschaftstest, das Ausstellen des Sonderrezeptes und die Abgabe des Arzneimittels am gleichen Tag erfolgen. Zur Meldung von Schwangerschaften bei der Therapie mit Arzneimitteln ist der allgemeine Bogen zur Meldung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW-Meldebogen) zu benutzen. Anforderungen bei Therapie von nicht gebärfähigen Frauen sowie Männern Einschränkung hinsichtlich der Verschreibung des Arzneimittels: 10

11 Bei diesen Patientinnen und Patienten kann pro Person eine Menge verschrieben werden, die den Bedarf von bis zu zwölf Wochen deckt. Einschränkungen hinsichtlich der Abgabe: In Apotheken dürfen thalidomid- und lenalidomidhaltige Arzneimittel nur abgegeben werden, wenn die verschreibende ärztliche Person auf dem Vordruck ausdrücklich durch Markierung eines entsprechenden Feldes bestätigt hat, dass die gemäß der Zulassung des jeweiligen Fertigarzneimittels im Rahmen der Verschreibung zu treffenden Sicherheitsmaßnahmen eingehalten werden. Ferner muss die Verschreibung auf dem T-Rezept einen Vermerk von der verschreibenden ärztlichen Person darüber enthalten, ob die Verschreibung im Rahmen einer Behandlung innerhalb oder außerhalb der jeweils zugelassenen Anwendungsgebiete erfolgt. Eine Verschreibung, die diese Bestätigungen auf dem Sonderrezept nicht aufweist, ist nicht gültig und darf in Apotheken grundsätzlich nicht beliefert werden. In Apotheken wird ferner geprüft, ob die verschreibungsfähige Höchstmenge von Lenalidomid oder Thalidomid für nicht gebärfähige Patientinnen oder männliche Patienten den Bedarf für zwölf Wochen nicht übersteigt. Eine Verschreibung von Lenalidomid und Thalidomid auf dem T-Rezept ist nur bis zum sechsten Tag nach dem Datum der Ausstellung gültig. Die Überprüfung der Einhaltung obliegt der Apothekerin bzw. dem Apotheker. Maßnahmen während und nach der Behandlung mit Lenalidomid bzw. Thalidomid Anforderungen während und nach der Therapie gebärfähiger Frauen Kontrazeption: Während der gesamten Dauer der Behandlung und für vier Wochen nach der Beendigung der Lenalidomid- oder Thalidomid-Therapie muss eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet werden. Dies gilt auch für den Fall einer Einnahmeunterbrechung. Schwangerschaftstests: Ein medizinisch überwachter Schwangerschaftstest muss alle vier Wochen, einschließlich vier Wochen nach Ende der Behandlung wiederholt werden. Diese Schwangerschaftstests sind während des Arztbesuchs, bei dem Lenalidomid bzw. Thalidomid verordnet wird oder in den drei Tagen vor dem Besuch durchzuführen. Falls bei einer Patientin, die mit Lenalidomid oder Thalidomid behandelt wurde, ein Schwangerschaftstest positiv ausfällt (Schwangerschaft liegt vor), muss die Schwangere einer Ärztin oder einem Arzt mit Erfahrung auf dem Gebiet Teratologie zur Beratung und Beurteilung vorgestellt werden. Jeder positive Schwangerschaftstest oder der Verdacht auf einen Kontakt eines Ungeborenen mit lenalidomid- und thalidomidhaltigen Arzneimitteln muss umgehend dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte gemeldet werden (BfArM Während der Therapie mit Lenalidomid bzw. Thalidomid sowie während der ersten Woche nach Abschluss der Behandlung darf kein Blut gespendet werden. Anforderungen während und nach der Therapie von Männern 11

12 Da Lenalidomid und Thalidomid in das Sperma übertritt, müssen männliche Patienten während der gesamten Therapiedauer, während der ersten Woche bei Einnahmeunterbrechungen und während der ersten Woche nach Beendigung der Behandlung bei einem Geschlechtsverkehr ein Kondom verwenden, wenn ihre Partnerin gebärfähig ist und keine zuverlässige Verhütungsmethode anwendet (siehe Kriterien für nicht gebärfähige Frauen und Methoden zur zuverlässigen Verhütung weiter o.a.) oder schwanger ist. Während der Therapie mit Lenalidomid bzw. Thalidomid sowie während der ersten Woche nach Abschluss der Behandlung darf kein Sperma und kein Blut gespendet werden. Falls die Partnerin eines mit Lenalidomid oder Thalidomid behandelten männlichen Patienten während dieser Therapie schwanger wird, muss die Schwangere einen Arzt mit Erfahrung auf dem Gebiet der Teratotologie zur Beratung und Beurteilung aufsuchen. Die behandelnden Ärzte sind aufgefordert, die Schwangerschaft dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM umgehend zu melden. Anforderungen während und nach der Therapie nicht gebärfähiger Frauen Während der Therapie mit Lenalidomid bzw. Thalidomid sowie während der ersten Woche nach Abschluss der Behandlung darf kein Blut gespendet werden. Bonn, den 8. Dezember /08 Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte In Vertretung Porz-Krämer 12