ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

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1 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Rosa Tablette: Jede rosa Tablette enthält 1,5 mg Estradiol (als 1,55 mg Estradiolhemihydrat) Sonstiger Bestandteil: Lactose-Monohydrat (135,745 mg) und Ponceau 4R, Aluminiumsalz (E 124) Weiße Tablette: JedeweißeTabletteenthält1,5mgEstradiol (als 1,55 mg Estradiolhemihydrat) und 3,75 mg Nomegestrolacetat Sonstiger Bestandteil: Lactose-Monohydrat (130,175 mg) Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt DARREICHUNGSFORM Tablette. RunderosaTabletteundrundeweißeTablette. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Hormonersatztherapie (HET) zur Behandlung von Estrogenmangelsymptomen bei postmenopausalen Frauen. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Orale Verabreichung Naemis ist eine zyklische Kombination aus Estrogen und Gestagen. Das Dosierungsschema lautet: Eine Tablette pro Tag über 24 aufeinanderfolgende Tage in der folgenden Reihenfolge: vom Tag 1bis zum Tag10 eine rosa Tablette (Estradiol); vomtag11biszumtag24eineweiße Tablette (Estradiol kombiniert mit Nomegestrolacetat). Nach einem behandlungsfreien Intervall von 4 Tagen muss die nächste Serie auf dieselbe Art eingenommen werden, auch wenn die Abbruchblutung noch nicht aufgehört hat. Bei Frauen, die noch nie eine HET erhalten haben oder die von einer kontinuierlichen kombinierten HET umgestellt werden, kann an jedem Zyklustag mit der Einnahme von Naemis begonnen werden. Wenn die Patientin jedoch derzeit eine sequentielle HET erhält, muss der aktuelle Behandlungszyklus abgeschlossen werden, bevor die Behandlung mit Naemis begonnen werden kann. Falls eine Dosis vergessen wurde, muss die Behandlung wie vorgesehen fortgesetzt werden (es darf keine doppelte Dosis genommen werden, um die vergessene Dosis zu ersetzen). Wird eine Dosis vergessen, erhöht sich die Wahrscheinlichkeit von Zwischen- und Schmierblutungen. Zur Einleitung und Fortsetzung der Behandlung von postmenopausalen Symptomen ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Dauer anzuwenden (siehe auch Abschnitt 4.4). 4.3 Gegenanzeigen Mammakarzinom in der Anamnese oder Verdacht auf Mammakarzinom, Bestehende estrogenabhängige maligne Tumoren oder Verdacht auf estrogenabhängige maligne Tumoren (z. B. Endometriumkarzinom), Diagnostisch nicht abgeklärte Genitalblutungen Unbehandelte Endometriumhyperplasie Vorausgegangene oder bestehende venöse Thromboembolie (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) Bestehende thrombophile Störungen (z. B. Protein C-, Protein S- oder Antithrombinmangel, siehe Abschnitt 4.4) Bestehende oder kürzlich aufgetretene arterielle thromboembolische Erkrankung (z. B. Angina pectoris, Myokardinfarkt) Akute Lebererkrankung oder Lebererkrankung in der Anamnese, solange sich die Leberfunktionswerte noch nicht normalisiert haben Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einem der Wirkstoffe, Ponceau 4R, Aluminiumsalz oder einem der sonstigen Bestandteile Porphyrie 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Bei der Behandlung von postmenopausalen Symptomen sollte eine HET nur bei Symptomen begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. In jedem Fall ist mindestens einmal jährlich eine sorgfältige Abwägung von Risiken und Nutzen vorzunehmen, und die HET sollte nur solange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt. Es gibt nur begrenzte Daten zu den Risiken im Zusammenhang mit der HET bei der Behandlung von vorzeitiger Menopause. Aufgrund des geringen absoluten Risikos bei jüngeren Frauen dürfte bei diesen Frauen das Nutzen/Risiko-Verhältnis günstiger sein als bei älteren Frauen. Ärztliche Untersuchung/Kontrolluntersuchung Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer HET soll eine vollständige Eigen- und Familienanamnese erhoben werden. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Becken und Brust) sollte unter Berücksichtigung dieser anamnestischen Daten sowie der Gegenanzeigen und Warnhinweise für die Anwendung erfolgen. Während der Behandlung werden periodische Untersuchungen empfohlen, wobei die Häufigkeit und Art dieser Untersuchungen jeweils an die Patientin angepasst werden sollten. Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Mammae sie ihrem Arzt oder der Krankenschwester melden sollen (siehe Mammakarzinom weiter unten). Die Untersuchungen, einschließlich geeigneter bildgebender Verfahren wie Mammographie, sollten in Übereinstimmung mit den gängigen Screening-Methoden, die an die klinischen Bedürfnisse der einzelnen Frau anzupassen sind, durchgeführt werden. Erkrankungen, die eine Überwachung erfordern Wenn eine der nachfolgenden Krankheiten vorliegt, früher aufgetreten ist und/oder sich während einer Schwangerschaft oder vorhergehenden Hormonbehandlung verschlechtert hat, sollte die Patientin sorgfältig überwacht werden. Es ist zu berücksichtigen, dass diese Krankheiten während der Behandlung mit Naemis wieder auftreten oder sich verschlechtern können, insbesondere: Leiomyome (Gebärmutterfibrome) oder Endometriose Risikofaktoren für thromboembolische Störungen (siehe unten) Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumore, z.b. Mammakarzinom bei Verwandten ersten Grades Hypertonie Lebererkrankungen (z. B. Leberadenom) Diabetes mellitus mit oder ohne Gefäßbeteiligung Cholelithiasis Migräne oder (starke) Kopfschmerzen Systemischer Lupus erythematodes Endometriumhyperplasie in der Anamnese (siehe unten) Epilepsie Asthma Otosklerose Gründe für einen sofortigen Abbruch der Therapie DieTherapiesollteabgebrochenwerden, wenn eine Gegenanzeige auftritt bzw. wenn folgende Umstände eintreten: Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion Signifikanter Blutdruckanstieg Erstmaliges Auftreten von migräneartigen Kopfschmerzen Schwangerschaft Endometriumhyperplasie und -karzinom Bei Frauen mit intakter Gebärmutter ist das Risiko von Endometriumhyperplasie und -karzinom erhöht, wenn Estrogene über einen längeren Zeitraum allein verabreicht werden. Das Endometriumkarzinomrisiko steigt bei Frauen, die nur Estrogen erhalten, um das 2 bis 12-fache an, verglichen mit nicht behandelten Frauen, abhängig von der Dauer der Behandlung und der verabreichten Estrogendosis (siehe Abschnitt 4.8). Nach Abbruch der Behandlung dürfte das Risiko mindestens 10 Jahre lang erhöht bleiben. Die zusätzliche zyklische Verabreichung eines Gestagens von mindestens 12 Tagen pro Monat/ 28-Tage-Zyklus oder die kontinuierliche kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie bei nicht hysterektomierten Frauen verhindert das erhöhte Risiko, das mit der Estrogen-Monotherapie verbunden ist. In den ersten Behandlungsmonaten können Durchbruch- oder Schmierblutungen auftreten. Kommt es im Laufe der Behandlung zu Durchbruch- oder Schmierblutungen oder bleiben diese nach Abbruch der Behandlung bestehen, sollte der Ursache nachgegangen werden F817 Naemis Tabletten n 1

2 Dies kann auch eine Endometriumbiopsie beinhalten, um maligne Erkrankungen des Endometriums auszuschließen. Mammakarzinom Insgesamt weisen die vorhandenen Daten auf ein erhöhtes Mammakarzinomrisiko hin, das mit der Estrogen-Gestagen-HET und möglicherweise auch mit der Estrogen-Monotherapie bei hysterektomierten Frauen verbunden ist und von der Dauer der HET- Anwendung abhängt. Aus einer randomisierten Placebo-kontrollierten Studie, der Women s Health Initiative Study (WHI), sowie aus epidemiologischen Studien geht einheitlich ein erhöhtes Mammakarzinomrisiko bei Frauen hervor, die eine HET mit kombiniertem Estrogen-Gestagen erhalten, wobei dieses Risiko nach ca. 3 Jahren sichtbar wird (vgl. Abschnitt 4.8). Das erhöhte Risiko zeigt sich zwar innerhalb von einigen Anwendungsjahren, kehrt jedoch nach Abbruch der Behandlung innerhalb von einigen (längstens fünf) Jahren wieder zum Ausgangswert zurück. HET, vor allem eine kombinierte Estrogen- Gestagen-Behandlung, erhöht die Dichte von mammographischen Aufnahmen, was die radiologische Detektion von Brustkrebs beeinträchtigen kann. Ovarialkarzinom Das Ovarialkarzinom ist viel seltener als das Mammakarzinom. Die Langzeitanwendung (mindestens 5 10 Jahre) von HET-Präparaten, die nur Estrogen enthalten, war mit einem leicht erhöhten Ovarialkarzinomrisiko verbunden (siehe Abschnitt 4.8). Einige Studien, etwa die WHI-Studie, weisen darauf hin, dass die Langzeitanwendung von kombinierten HET mit einem ähnlichen oder etwas geringeren Risiko assoziiert ist (siehe Abschnitt 4.8). Venöse Thromboembolie Die HET ist mit einem 1,3 3-fachen Risiko für das Auftreten einer venösen Thromboembolie (VTE), d.h. eine tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie, verbunden. Das Auftreten eines solchen Ereignisses ist im ersten Jahr der HET wahrscheinlicher als zu einem späteren Zeitpunkt (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit anamnestisch bekannten thrombophilen Zuständen und erhöhtem VTE-Risiko kann durch die HET dieses Risiko noch zusätzlich erhöht sein. Eine HET ist daher bei diesen Patienten kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Allgemein anerkannte Risikofaktoren für VTE sind die Behandlung mit Estrogenen, fortgeschrittenes Alter, größere Operationen, längere Ruhigstellung, Fettleibigkeit (BMI >30kg/m 2 ), Schwangerschaft/nachgeburtliche Phase, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Krebs. Es gibt keine übereinstimmende Meinung hinsichtlich der möglichen Rolle von Krampfadern bei VTE. Wie bei allen postoperativen Patienten müssen prophylaktische Maßnahmen in Erwägung gezogen werden, um VTE nach einer Operation zu verhindern. Wenn nach geplanten Operationen mit einer längeren Ruhigstellung zu rechnen ist, wird empfohlen, die HET 4 bis 6 Wochen vorher abzusetzen. Die Behandlung sollte erst wieder aufgenommen werden, wenn die Patientin wieder vollständig mobil ist. Bei Frauen mit keiner VTE in der Eigenanamnese, aber mit einem Verwandten ersten Grades, bei dem in jungen Jahren eine Thrombose auftrat, kann eine Screening-Untersuchung nach sorgfältiger Beratung hinsichtlich der Grenzen der Methode (nur ein Teil der thrombophilen Defekte kann durch ein Screening identifiziert werden) angeboten werden. Wird ein thrombophiler Defekt identifiziert, der bei einem Familienmitglied mit Thrombose gekoppelt ist, oder ist der Defekt schwer (z. B. Antithrombin-, Protein S- oder Protein C-Mangel oder eine Kombination von Defekten) ist die HET kontraindiziert. Bei Frauen, die bereits eine chronische Therapie mit Antikoagulanzien erhalten, ist eine sorgfältige Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses einer der HET vorzunehmen. Entwickelt sich eine VTE nach Beginn der Therapie, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden. Die Patientinnen sollten darauf aufmerksam gemacht werden, sich umgehend mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen, wenn mögliche Symptome eines thromboembolischen Ereignisses auftreten (z. B. schmerzhafte Schwellung eines Beines, plötzliche Schmerzen im Brustkorb, Dyspnoe). Koronare Herzkrankheit (KHK) Aus randomisierten, kontrollierten Prüfungen gibt es keine Hinweise auf einen Schutz gegenmyokardinfarktbeifrauenmitoder ohne bestehende KHK, die eine kombinierte Estrogen-Gestagen-HET oder eine Estrogen-Monotherapie erhielten. Das relative KHK-Risiko während der Anwendung einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HET ist leicht erhöht. Da das absolute KHK-Ausgangsrisiko stark altersabhängig ist, ist die Anzahl von zusätzlichen KHK-Fällen aufgrund einer Behandlung mit Estrogen+ Gestagen bei gesunden Frauen in der Nähe der Menopause sehr gering, steigt aber mit zunehmendem Alter an. Randomisierte kontrollierte Daten zeigten kein erhöhtes KHK- Risiko bei hysterektomierten Frauen, die Estrogen alleine erhielten. Ischämischer Schlaganfall Therapien mit kombiniertem Estrogen+ Gestagen sowie Estrogen alleine sind mit einem bis zu 1,5-fachen Anstieg des Risikos eines ischämischen Schlaganfalls verbunden. Das relative Risiko ändert sich jedoch nicht mit dem Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da jedoch das Ausgangsrisiko für Schlaganfälle stark altersabhängig ist, erhöht sich das Schlaganfallrisiko insgesamt bei Frauen, die eine HET erhalten, mit fortschreitendem Alter (siehe Abschnitt 4.8). Sonstige Erkrankungen Da Estrogene eine Flüssigkeitsretention verursachen können, sollten Patientinnen mit Nieren- bzw. Herzfunktionsstörungen sorgfältig überwacht werden. Frauen mit einer vorbestehenden Hypertriglyzeridämie sollen während einer Hormonersatztherapie engmaschig überwacht werden, da in seltenen Fällen unter einer Estrogentherapie massiv erhöhte Plasmatriglyzeridspiegel, die zu Pankreatitis führen, beschrieben wurden. Estrogene erhöhen das Thyroxin-bindende Globulin (TBG), was zu einem Anstieg der im Blut zirkulierenden Gesamtschilddrüsenhormone führt, gemessen anhand des proteingebundenen Jods (PBI), der T4-Spiegel (mittels Säulen- oder Radioimmunoassay) bzw. der T3-Spiegel (mittels Radioimmunoassay). Die T3-Resin-Aufnahme ist herabgesetzt, wassichineinemerhöhtentbgzeigt. Die Konzentrationen von freiem T4 und freiem T3 bleiben unverändert. Im Serum können andere Trägerproteine erhöht sein, wie das kortikoidbindende Globulin (CBG) und das sexualhormonbindende Globulin (SHBG), was zu einer erhöhten Konzentration von zirkulierenden Kortikosteroiden bzw. steroidalen Sexualhormonen führt. Die Konzentration von freien oder biologisch aktiven Hormonen bleibt unverändert. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensinogen/ Renin-Substrat, alpha-1-antitrypsin, Ceruloplasmin). Estrogene können Angioödemsymptome auslösen oder verschlimmern, vor allem bei Frauen mit erblichem Angioödem. Die HET-Anwendung verbessert die kognitive Funktion nicht. Es gibt einige Beweise für ein erhöhtes Risiko einer möglichen Demenz bei Frauen, die nach dem 65. Lebensjahr mit der Behandlung mit kontinuierlich kombinierter HET oder einer Estrogen-Monotherapie beginnen. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Naemis nicht einnehmen. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Der Abbau von Estrogenen und GestagenenkanndurchdiegleichzeitigeGabevon Substanzen, die Leberenzyme, insbesondere Cytochrom-P450-Isoenzyme, induzieren, etwa Antikonvulsiva (Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) und Antiinfektiva (Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz), beschleunigt sein. Die gleichzeitige Einnahme von Rifampicin verringert die Bioverfügbarkeit von Nomegestrolacetat um 91% und erhöht jene von Estradiol um 28%. Ritonavir und Nelfinavir, beide bekanntermaßen starke Inhibitoren, zeigen im Gegensatz dazu induzierende Eigenschaften, wenn sie gemeinsam mit Steroidhormonen verabreicht werden. Pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können die Metabolisierung von Estrogenen und Gestagenen induzieren. Klinisch kann sich ein gesteigerter Metabolismus von Estrogenen und Gestagenen in einer herabgesetzten therapeutischen Wirkung und einem veränderten uterinen Blutungsprofil bemerkbar machen F817 Naemis Tabletten n

3 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Naemis ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Wenn unter der Behandlung mit Naemis eine Schwangerschaft eintritt, muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Die begrenzten klinischen Daten zur Naemis -Exposition in der Schwangerschaft weisen auf keine unerwünschten Wirkungen von Nomegestrolacetat auf den Fetus hin. Die Ergebnisse der meisten bislang durchgeführten relevanten epidemiologischen Studien in Bezug auf unbeabsichtigte fetale Exposition gegenüber einer Kombination von Estrogenen + Gestagenen liefern keine Hinweise auf eine teratogene oder fetotoxische Wirkung. Stillzeit Naemis ist während der Stillzeit kontraindiziert. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Es wurden keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beobachtet. 4.8 Nebenwirkungen Während klinischer Phase-III- und Phase-IV-Studien gehörten Mastodynie sowie Schmier- und Zwischenblutungen zu den sehr häufig beobachteten Nebenwirkungen (>10 %). Diese Wirkungen werden gewöhnlich während der Hormonbehandlung in der Menopause beobachtet. In der Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen angegeben, die in klinischen Phase-III-Studien zu Naemis bei weniger als 10% der Fälle beobachtet wurden. Ponceau 4R, Aluminiumsalz kann allergische Reaktionen hervorrufen. Mammakarzinomrisiko Bei Frauen, die mehr als 5 Jahre lang eine kombinierte Estrogen-Gestagen- Therapie erhalten, ist das Risiko eines Mammakarzinoms um das bis zu Zweifache erhöht. Jedes erhöhte Risiko, das mit der Estrogen-Monotherapie verbunden ist, ist beträchtlich niedriger als jenes, das mit Estrogen-Gestagen-Kombinationen beobachtet wird. Die Höhe des Risikos hängt von der Dauer der Behandlung ab (siehe Abschnitt 4.4). Weiter unten werden die Ergebnisse aus der größten randomisierten, placebokontrollierten Studie (WHI-Studie) sowie der größten epidemiologischen Studie (MWS) präsentiert. Siehe Tabellen 2 und 3 Endometriumkarzinomrisiko Postmenopausale Frauen mit intaktem Uterus Die Risikoabschätzung besagt, dass etwa 5 von Frauen mit intaktem Uterus, die keine HET anwenden, mit Endometriumkarzinom diagnostiziert werden. Tabelle 1 Organsystem-Klasse (z. B. MedDRA SOC Level) Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes Erkrankungen des Nervensystems Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufige UAWs Gelegentliche UAWs >1/100 <1/10 >1/1.000 <1/100 Dysmenorrhoe, Menorrhagie, Zyklusstörungen, Leukorrhoe, vergrößerte Uterusmyome, Schmerzen im Becken. Bauchschmerzen, geschwollenes Abdomen. Kopfschmerzen. Muskelkrämpfe, Schmerzen in den Extremitäten. Psychiatrische Erkrankungen Nervosität, Depressionen. Gutartige Brusttumoren, Uteruspolyp, Endometriose, vaginale Candidiasis, Brustvergrößerung. Erbrechen, Verstopfung, Durchfall. Migräne, Benommenheit. Arthralgie. Gefäßerkrankungen Oberflächliche oder tiefe Venenthrombosen, Thrombophlebitis, arterielle Hypertonie. Allgemeine Erkrankungen Gewichtszunahme. Periphere Ödeme, Asthenie, verstärkter Appetit. Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Ausschlag, Pruritus, Alopezie. Leber- und Gallenerkrankungen Abnorme Leberfunktionswerte. Tabelle 2 Million Women Study Geschätztes zusätzliches Mammakarzinom-Risiko nach fünfjähriger Anwendung, die nie eine HET erhalten haben, 2 * # pro HET-Anwenderinnen (95%KI) Estrogen-Monotherapie ,2 1 2 (0 3) Kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie ,7 6 (5 7) # Gesamtrisikoverhältnis: Das ist nicht konstant, aber erhöht sich mit zunehmender Dauer der Anwendung. Anmerkung: Da die Hintergrundinzidenz von Mammakarzinom je nach EU-Land variiert, verändert sich auch die Zahl der zusätzlichen Mammakarzinomfälle proportional. Häufigkeit Tabelle 3 US WHI-Studien zusätzliches Risiko eines Mammakarzinoms nach fünfjähriger Anwendung und 95%KI pro HET-Anwenderinnen (95%KI) CEE Estrogen-Monotherapie ,8 (0,7 1,0) 4 ( 6 0) 3 * CEE+MPA Estrogen und Gestagen ,2 (1,0 1,5) +4 (0 9) Wurde die Analyse auf Frauen beschränkt, die vor der Studie keine HET erhalten hatten, zeigte sich kein erhöhtes Risiko während der ersten 5 Behandlungsjahre: Nach 5 Jahren war das Risiko höher als bei den Frauen, die keine HET erhielten. 2 * Von den Baseline-Inzidenzraten in Industrieländern genommen. 3 * WHI-Studie bei Frauen ohne intakten Uterus, die keine Zunahme des Mammakarzinomrisikos zeigte F817 Naemis Tabletten n 3

4 Bei Frauen mit intaktem Uterus wird die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie nicht empfohlen, da dadurch das Risiko von Endometriumkarzinomen erhöht wird (siehe Abschnitt 4.4). In Abhängigkeit von der Behandlungsdauer und der Estrogendosis liegt das Risiko eines Endometriumkarzinoms bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie in epidemiologischen Studien im Bereich zwischen 5 und 55 zusätzlichen Fällen, die pro Frauen im Alter von 50 bis 65 Jahren diagnostiziert werden. Durch Zugabe eines Gestagens zur Estrogen-Monotherapie über mindestens 12 Tage pro Zyklus kann dieses erhöhte Risiko vermieden werden. In der Million Women Study zeigte die fünfjährige Anwendung einer kombinierten (sequentiellen oder kontinuierlichen) HET kein erhöhtes Risiko eines Endometriumkarzinoms (RR 1,0 (0,8 1,2)). Risiko eines Ovarialkarzinoms Die Langzeitanwendung der Estrogen-Monotherapie und der kombinierten Estrogen- Gestagen-HET ist mit einem leicht erhöhten Ovarialkarzinom-Risiko verbunden. In der Million Women Study führte eine fünfjährige HET-Anwendung zu einem zusätzlichen Fall pro 2500 Anwenderinnen. Risiko einer venösen Thromboembolie Die HET ist mit einem 1,3 3 mal so hohen relativen Risiko verbunden, eine venöse Thromboembolie (VTE), d.h. eine tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie, zu entwickeln. Das Auftreten eines solchen Ereignisses ist im ersten Jahr der HET wahrscheinlicher (siehe Abschnitt 4.4) Die Ergebnisse der WHI-Studien werden im Folgenden präsentiert: Siehe Tabelle 4 Risiko einer koronaren Herzkrankheit Das Risiko einer koronaren Herzkrankheit ist bei Anwenderinnen der Estrogen-Gestagen-Kombinationstherapie über 60 Jahren leicht erhöht (siehe Abschnitt 4.4). Risiko eines ischämischen Schlaganfalls Die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie und einer Estrogen-Gestagen-Kombinationstherapie ist mit einem bis zu 1,5-fachen Anstieg des Risikos eines ischämischen Schlaganfalls verbunden. Das Risiko eines hämorrhagischen Schlaganfalls ist während der HET-Anwendung nicht erhöht. Dieses relative Risiko hängt nicht vom Alter oder der Dauer der Anwendung ab. Das Ausgangsrisiko ist jedoch stark altersabhängig, weshalb das Schlaganfallrisiko insgesamt bei Frauen, die eine HET erhalten, mit fortschreitendem Alter ansteigt (siehe Abschnitt 4.4). Siehe Tabelle 5 Im Zusammenhang mit der Estrogen-Gestagen-Behandlung wurde noch über andere Nebenwirkungen berichtet: Gallenblasenerkrankung. Störungen von Haut und Unterhautgewebe: Chloasma, Erythema multiforme, Erythema nodosum, vaskuläre Purpura. Mögliche Demenz im Alter von über 65 Jahren (siehe Abschnitt 4.4). Tabelle 4 WHI-Studien Zusätzliches VTE-Risiko während einer fünfjährigen Anwendung Inzidenz 4.9 Überdosierung Zu den Symptomen einer Überdosis gehören Enge in der Brust, Anschwellen des Abdomens und des Beckenbereichs, Reizbarkeit, Übelkeit, Erbrechen und/oder Metrorrhagie. Da kein spezifisches Antidot zur Verfügung steht, sollte die Behandlung symptomatisch erfolgen. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN- SCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: GESTA- GENE UND ESTROGENE ZUR SEQUEN- TIELLEN VERABREICHUNG. ATC-Code: G03FB (Urogenitalsystem und Sexualhormone). Naemis ist eine nicht-kontrazeptive zyklische Estrogen-Gestagen-Kombination, die Estradiol und Nomegestrolacetat enthält. Estradiol: Die aktive Substanz 17-β-Estradiol ist chemisch und biologisch identisch mit endogenem, humanem Estradiol. Es ergänzt bei menopausalen Frauen die nachlassende körpereigene Estrogenproduktion und lindert somit menopausale Symptome. Nomegestrolacetat: Nomegestrolacetat ist ein synthetisches Gestagen, das von 19-Nor-Progesteron abgeleitet wird. Es weist keine androgene oder estrogene Aktivität auf, und die Affinität von Nomegestrolacetat für den Progesteronrezeptor ist 2,5 mal höher als jene des natürlichen Hormons. Da Estrogene das Wachstum des Endometriums fördern, erhöht die Estrogen-Monotherapie das Risiko für Endometriumhyperplasie bzw. Krebs. Die zusätzliche Gabe von Nomegestrolacetat reduziert weitgehend das estrogeninduzierte Risiko einer und 95%KI pro HET- Anwenderinnen Orale Estrogen-Monotherapie 4 * ,2 (0,6 2,4) 1 ( 3 10) Orale Estrogen-Gestagen-Kombinationstherapie ,3 (1,2 4,3) 5 (1 13) Tabelle 5 WHI-Studien kombiniert Zusätzliches Risiko eines ischämischen Schlaganfalls 5 * bei fünfjähriger Anwendung Inzidenz und 95%KI pro HET- Anwenderinnen ,3 (1,1 1,6) 3 (1 5) 4 * Studie bei Frauen ohne intakten Uterus 5 * Es wurde keine Unterscheidung zwischen ischämischem und hämorrhagischem Schlaganfall gemacht. Endometriumhyperplasie bei nicht hysterektomierten Frauen. Die Zugabe von Nomegestrolacetat im zweiten Teil der Behandlung löst eine Abbruchblutung aus. Eine Linderung der menopausalen Symptome konnte in den ersten Wochen der Behandlung erreicht werden. Regelmäßige Abbruchblutungen traten bei 93 % der Zyklen auf, wobei die mittlere Dauer 4,7 Tage betrug. Die Abbruchblutungenbegannengewöhnlich4Tagenachder letzten Tablette der Gestagenphase. Bei 12,7% der Frauen kam es während der ersten drei Monate und bei 10,6% während der letzten drei Monate der Behandlung zu einer Durchbruchsblutung und/oder Schmierblutung. Eine Amenorrhoe (keine Blutung oder Schmierblutung) trat bei 0,6 % der Frauen im ersten Jahr der Behandlung ein. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Die Kombination von 17-β-Estradiol mit Nomegestrolacetat verändert klinisch nicht auf signifikante Weise die Bioverfügbarkeit der beiden aktiven Substanzen bei getrennter Einnahme. Die Verabreichung und Kombination von 17-β-Estradiol und Nomegestrolacetat führt zu einem 25%igen Anstieg der maximalen Konzentration für Estradiol und einem 36%igen Anstieg der maximalen Konzentration für Nomegestrol, verglichen mit der getrennten Verabreichung der beiden Präparate. Die Resorption erfolgt rasch, wobei die beobachtete T max für Estradiol ca. 1 Stunde und für Nomegestrolacetat 2 Stunden beträgt. Im Steady State zeigen Estradiol und Nomegestrolacetat das folgende pharmakokinetische Profil: F817 Naemis Tabletten n

5 Estradiol: minimale Konzentration (C min ) 43 ± 4,8 pg/ml; maximale Konzentration (C max ) 290 ± 32,7 pg/ml und Mittelwert (Durchschnittskonzentration) 72 ± 5,6 pg/ml; Fläche unter der Kurve (AUC) ± 270 pg h/ml. Nomegestrolacetat: minimale Konzentration (C min ): 6,5 ± 0,4 ng/ml; maximale Konzentration (C max ): 20,4 ± 1,0 ng/ml und Mittelwert (Durchschnittskonzentration): 8,6 ± 0,4 ng/ml; Fläche unter der Kurve (AUC): 630,3 ± 41,64 ng h/ml. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Tierexperimentelle Untersuchungen mit Estradiol, Nomegestrolacetat bzw. einer Kombination davon zeigten die erwarteten estrogenen und gestagenen Wirkungen. Es wurden keine Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität, Genotoxizität oder Karzinogenität mit der Kombination aus Estradiol- Nomegestrolacetat durchgeführt. Estradiol zeigte bei relativ niedrigen Dosen Wirkungen auf die embryofetale Entwicklung. Nomegestrolacetat zeigte keine genotoxische oder teratogene Wirkung. Für den Verschreiber gibt es keine zusätzlichen, relevanten präklinischen Daten. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Rosa Tablette: Povidon (K25 oder K30) Lactose-Monohydrat mikrokristalline Cellulose Glyceroldistearat (Ph.Eur.) Hochdisperses Siliciumdioxid Crospovidon Ponceau 4R, Aluminiumsalz (E 124). Weiße Tablette: Povidon (K25 oder K30) Lactose-Monohydrat mikrokristalline Cellulose Glyceroldistearat (Ph.Eur.) Hochdisperses Siliciumdioxid Crospovidon. 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Die aktiven Hormonverbindungen in der Tablette können schädliche Auswirkungen haben, wenn sie ins Abwasser gelangen. Bringen Sie Restmengen in die Apotheke zurück oder entsorgen Sie sie auf sichere Weise entsprechend den nationalen Anforderungen. Mit diesen Maßnahmen helfen Sie, dieumweltzuschützen. 7. INHABER DER ZULASSUNG TEVA GmbH Graf-Arco-Str Ulm 8. ZULASSUNGSNUMMER DATUM DER ERTEILUNG DER ZU- LASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG Datum der Erteilung der Zulassung: 29. September 2003 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21. Mai STAND DER INFORMATION 11. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig 6.3 Dauer der Haltbarkeit 18 Monate. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 25 C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren. 6.5 Art und Inhalt der äußeren Umhüllung Jeder Blister (PVC/PE/ACLAR/Aluminium) enthält 10 rosa Tabletten und 14 weiße Tabletten. Naemis ist in Packungen mit 24 und 72 Tabletten erhältlich. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung Naemis -Tabletten, die nicht mehr gebraucht werden, dürfen nicht im Abwasser Zentrale Anforderung an: Rote Liste Service GmbH FachInfo-Service Postfach Berlin F817 Naemis Tabletten n 5