Mündliche Anhörung. gemäß 5. Kapitel 19 Abs. 2 Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses. hier: Wirkstoff Fingolimod

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1 Mündliche Anhörung gemäß 5. Kapitel 19 Abs. 2 Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses hier: Wirkstoff Fingolimod Sitzung im Hause des Gemeinsamen Bundesausschusses in Berlin am 11. August 2015 von Uhr bis Uhr Stenografisches Wortprotokoll

2 Angemeldete Teilnehmer für die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ): Frau Prof. Dr. Gundert-Remy Herr Prof. Dr. Prange Angemeldete Teilnehmer der Firma Biogen GmbH: Frau Kempel Herr Kramer Angemeldeter Teilnehmer für die Charité Unviersitätsmedizin Berlin: Herr Prof. Dr. Harms Angemeldete Teilnehmerin für das Jüdische Krankenhaus Berlin: Frau Prof. Dr. Haas Angemeldeter Teilnehmer für das Klinikum Köln-Merheim: Herr Prof. Dr. Limmroth Angemeldete Teilnehmer der Firma medac GmbH: Herr Bahr Herr Dr. Erdmann Angemeldete Teilnehmerin der Firma Merck Serono GmbH: Frau Dr. Osowski Angemeldete Teilnehmer der Firma Neuro TransConcept GmbH: Herr Prof. Dr. Braune Herr Dr. Lang Angemeldeter Teilnehmer für die Neurologische Gemeinschaftspraxis Kassel: Herr Lassek Angemeldeter Teilnehmer für die Neurologische Praxis Siegen: Herr Schlegel Angemeldete Teilnehmer der Firma Novartis Pharma GmbH: Frau Dr. Eichele Herr Dr. Fuchs Herr Dr. Kress Herr Dr. Wasmuth Angemeldete Teilnehmer der Firma ratiopharm GmbH: Herr Glanemann Frau Glatte Angemeldeter Teilnehmer für das St. Joseph Krankenhauses Berlin: Herr Prof. Dr. Müller Angemeldete Teilnehmer der Firma Teva Pharma GmbH: Herr Fendji Herr Dr. Tracik Angemeldeter Teilnehmer für die TU Dresden: Herr Prof. Dr. Ziemssen Angemeldeter Teilnehmer für das Universitätsklinikum Münster (UKM): Herr Prof. Dr. Dr. Meuth Angemeldete Teilnehmer für den Verband forschender Arzneimittelhersteller e. V. (vfa): Herr Dr. Rasch Herr Dr. Werner

3 Beginn der Anhörung: Uhr (Die angemeldeten Teilnehmer betreten den Raum) Herr Prof. Hecken (Vorsitzender): Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen zur heutigen Anhörung im Rahmen des erneuten Nutzenbewertungsverfahrens für Fingolimod. Hier hat es bereits ein Verfahren gegeben. Die Befristung des Beschlusses von 2012 läuft ab. Gegenstand der heutigen mündlichen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 29. Juni dieses Jahres, zu der es eine ganze Reihe von Stellungnahmen gegeben hat. Stellung genommen haben Novartis als pu, die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, Herr Professor Dr. Müller vom St. Joseph Krankenhaus Berlin, Herr Professor Dr. Dr. Meuth vom Universitätsklinikum Münster, Herr Dr. Böhringer von der Praxis für Neurologie, Psychiatrie und Psychotherapie Bielefeld, medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate, Herr Professor Dr. Harms von der Charité, Neuro TransConcept GmbH, Herr Lassek von der Neurologischen Gemeinschaftspraxis Kassel, Herr Professor Dr. Dr. Meuth von der Kommission Klinische Studien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie, der vfa, Herr Professor Dr. Limmroth von den Kliniken der Stadt Köln, Herr Schlegel von der Neurologischen Praxis Siegen, Roche Pharma, Herr Professor Dr. Sindern vom Diakoniekrankenhaus Friederikenstift Hannover, Herr Dr. Heibel von der Sauerlandklinik, Biogen GmbH, Merck Serono GmbH, Teva Pharma GmbH, ratiopharm GmbH, Frau Professor Dr. Haas vom Jüdischen Krankenhaus Berlin und Herr Professor Dr. Ziemssen vom Universitätsklinikum Dresden. Heute darf ich begrüßen ich muss Sie aufrufen und bitte Sie, sich bemerkbar zu machen, damit wir das für das Protokoll haben Frau Professor Dr. Gundert-Remy und Herrn Professor Dr. Prange von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, Frau Kempel und Herrn Kramer von Biogen, Herrn Professor Dr. Harms von der Charité, Frau Professor Dr. Haas vom Jüdischen Krankenhaus Berlin Herr Professor Dr. Limmroth ist noch nicht anwesend, Herrn Bahr und Herrn Dr. Erdmann von medac Frau Dr. Osowski von Merck ist noch nicht anwesend, Herrn Professor Dr. Braune und Herrn Dr. Lang von Neuro TransConcept GmbH, Herrn Lassek von der Neurologischen Gemeinschaftspraxis Kassel, Herrn Schlegel von der Neurologischen Praxis Siegen, Frau Dr. Eichele, Herrn Dr. Fuchs, Herrn Dr. Kress und Herrn Dr. Wasmuth von Novartis, Herrn Glanemann und Frau Glatte von ratiopharm, Herrn Professor Dr. Müller vom St. Joseph Krankenhaus Berlin, Herrn Fendji und Herrn Dr. Tracik von Teva, Herrn Professor Dr. Ziemssen von der TU Dresden, Herrn Professor Dr. Dr. Meuth vom Universitätsklinikum Münster sowie Herrn Dr. Rasch und Herrn Dr. Werner vom vfa. Damit haben wir die Anwesenheit festgestellt. Wir führen Wortprotokoll; deshalb bitte jeweils das Mikrofon benutzen. Wir haben immer Probleme mit der zweiten Reihe, wo das Handmikrofon hin- und hergereicht wird. Wir glauben, die Ursache gefunden zu haben. Wenn jemand sein Handy an hat, funktioniert das nicht richtig. Deshalb bitte, wenn möglich, die Handys ausschalten. Ich mochte der Diskussion nicht vorgreifen, glaube aber, dass wir uns heute im Wesentlichen über vier Punkte unterhalten müssen. Das ist zum einen die Frage: Ist die Unterscheidung des Zusatznutzens nach Geschlecht plausibel oder weniger plausibel? Dann müssen wir uns mit der Einschätzung des Sicherheitsprofils von Fingolimod beschäftigen. Insbesondere sollten wir über das kardiovaskuläre Sicherheitsprofil und das PML-Risiko hier hat es in der Vergangenheit an der einen oder anderen Stelle Probleme gegeben reden. Dann sollten wir uns mit der Fragestellung beschäftigen: Welche klinischen Erfahrungen haben wir mit kardiovaskulär vorbelasteten Patienten jetzt in der Praxis gewonnen? Das war der Hauptgrund für die Befristung bei unserem letzten Beschluss. Ein wichtiger Punkt aus meiner Sicht ist auch noch die Einschätzung der Relevanz der Effekte bei der Reduktion der jährlichen Schubrate im Zusammenhang mit fehlenden Effekten bei Behinderungsprogression, 3

4 Schweregrad der Behinderung, Fatigue etc. pp. Aber, wie gesagt, das ist nicht abschließend, es sind nur die Punkte, die nach den Stellungnahmen ins Auge springen. Mein Vorschlag: Der pharmazeutische Unternehmer hat die Gelegenheit, kurz die wesentlichen Punkte aus seiner Stellungnahme zur Dossierbewertung des IQWiG zusammenzufassen, und dann würden wir in einen Dialog eintreten. Ich sage nur der guten Ordnung halber, weil wir heute zeitlich limitiert sind: Wir alle haben die schriftlichen Stellungnahmen gelesen. Es ist nicht zwingend, dass jeder seine Stellungnahme noch einmal per mündlichem Vortrag zu Protokoll gibt. Wir sollten uns wirklich auf diese wesentlichen Punkte beschränken. Herr Kress, ich nehme an, Sie fangen an. Bitte schön. Herr Dr. Kress (Novartis): Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Einladung zur mündlichen Anhörung heute. Ich möchte kurz die Teilnehmer von Novartis vorstellen: Frau Karin Eichele für spezielle Themen das Dossier betreffend, Herr Alexander Fuchs aus der Medizin, Herr Timo Wasmuth neben mir für gesundheitsökonomische Themen und ich selber. Mein Name ist Andreas Kress, und ich leite den Bereich Market Access. Unsere schriftliche Stellungnahme zur Bewertung von Fingolimod liegt Ihnen, wie Sie bereits erwähnt haben, vor. Deshalb möchte ich im Folgenden auf ausgewählte Themen eingehen. Das IQWiG hat für den Wirkstoff Fingolimod in seiner Dossierbewertung für einen Großteil der Patienten einen beträchtlichen Zusatznutzen auf Basis der vorgegebenen Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten festgestellt. Mit der Empfehlung des IQWiG für einen beträchtlichen Zusatznutzen für Patienten mit hochaktiver RRMS ohne vollständige Vorbehandlung mit Interferon-beta im Folgenden nenne ich das Population B sowie für weibliche Patienten mit rasch fortschreitender schwerer RRMS im Folgenden Population C stimmen wir überein und sehen darüber hinaus auch einen Zusatznutzen für die Patienten mit hochaktiver RRMS mit einer vollständigen Vorbehandlung mit Interferon-beta das ist im Folgenden die Population A. Nachfolgend gehe ich kurz auf die Bewertung ein und werde mich hauptsächlich auf Population C und A beschränken. Zunächst zur Population C. Bei der Population C wurde die Sicherheit von Fingolimod thematisiert und eine geschlechtsspezifische Unterteilung des Zusatznutzens vorgenommen. Laut IQWiG steht bei Männern der positive Effekt der Vermeidung grippeartiger Symptome einem nicht quantifizierbaren Schaden gegenüber, und das Schadenspotenzial beruhe auf schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, diese sind jedoch mit einer Anzahl von vier sehr gering. Das IQWiG bewertet das Ausmaß eines möglichen Schadens deshalb als nicht quantifizierbar. Bei diesen Ereignissen handelt es sich um singuläre medizinische Ereignisse, die keine Gemeinsamkeit miteinander aufweisen. Wenn die Ereignisse ausgeschlossen werden, die entweder nicht im kausalen Zusammenhang mit Fingolimod stehen oder gemäß Data Safety Monitoring Board als benigne eingestuft werden, verbleiben am Ende zwei Fälle, sodass sich damit ein Hinweis auf einen größeren Schaden im Vergleich zu Interferon-beta-1a nicht belegen lässt. Die Tatsache wird auch durch die Auswertung der Gesamtpopulation der TRANSFORMS-Studie noch einmal verdeutlicht. Das gute Sicherheitsprofil von Fingolimod wurde darüber hinaus in den lokal durchgeführten Studien START und PANGAEA mit insgesamt über Patienten noch einmal bestätigt. In der START-Studie wird insbesondere die Phase des Behandlungsbeginns mit besonderem Augenmerk auf kardiale Ereignisse untersucht. In der PANGAEA- Studie wird die Anwendung von Fingolimod in der täglichen Praxis betrachtet. Darüber hinaus ist nach unserer Ansicht eine Untergliederung nach Geschlecht in medizinischer Hinsicht nicht nachvollziehbar. In der Gesamtschau der Ergebnisse der TRANSFORMS-Studie wurde für Patienten der Population C eine statistisch signifikante Senkung der jährlichen Schubrate um 52 Prozent gezeigt. Außerdem ergeben sich bei einer Auswertung der Gesamtpopulation der TRANS- 4

5 FORMS-Studie keine Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf die unerwünschten Ereignisse. Zusammengefasst besteht aus unserer Sicht bei Männern in der Population C somit ein positiver und statistisch signifikanter Effekt bezüglich der Vermeidung grippeartiger Symptome, und dieser Effekt ist patientenrelevant und in seinem Ausmaß beträchtlich. Zusammen mit dem für Frauen in dieser Population vorliegenden beträchtlichen Zusatznutzen ergibt sich deshalb ein beträchtlicher Zusatznutzen für die gesamte Population C, der auch durch unsere Auswertung der Gesamtpopulation im Dossier bestätigt wird. Wir möchten einen Aspekt noch zur Größe der Patientenpopulation C ergänzen. Der Anteil der Patienten aus dem Praxisalltag, der die Kriterien für die Population C erfüllt, ergibt sich aus der im Dossier angegebenen Herleitung und entspricht rund 50 Prozent. Dieser Wert gilt für die Betrachtung des ursprünglichen Anwendungsgebiets von Fingolimod. Das ist auch der Gegenstand des hier zur Diskussion stehenden Verfahrens. Darüber hinaus ergeben die neuesten Auswertungen der Daten unserer PANGAEA-Studie für Patienten der Population C sogar einen Anteil von über 68 Prozent. Somit ist der im Dossier für die vorliegende Nutzenbewertung angegebene Wert von 50 Prozent eher noch zu gering bemessen. Im Hinblick auf die Befristung der ersten Fingolimod-Nutzenbewertung möchte Novartis zur Arzneimittelsicherheit noch Folgendes anmerken. In der bereits erwähnten START-Studie werden die kardialen Effekte bei der Ersteinstellung von rund eingeschlossenen Patienten untersucht, und gemäß einer Zwischenanalyse sind kardiale Ereignisse, also Bradykardie und Überleitungsverzögerungen, sehr selten und sind bei mehr als 99 Prozent der Patienten ohne Symptome verlaufen. In keinem einzigen Fall war eine therapeutische Intervention erforderlich. Aus der FIRST-Studie geht hervor, dass auch bei Patienten mit bereits bestehendem kardialen Risiko der zulassungskonforme Einsatz von Fingolimod sicher ist. Darüber hinaus werden im Rahmen der Pharmakovigilanz unter anderem auch opportunistische Infektionen wie PML sehr genau überwacht. Nun möchte ich auf die Population A eingehen. Der Gemeinsame Bundesausschuss hat für Patienten der Population A Glatirameracetat als zweckmäßige Vergleichstherapie bestimmt. Gegenüber Glatirameracetat liegen keine Daten aus direkt vergleichenden Studien vor. Daher haben wir einen indirekten Vergleich auf Basis der bestverfügbaren Evidenz durchgeführt. Diese Daten wurden im Rahmen der vorliegenden Nutzenbewertung leider nicht berücksichtigt. Die von Novartis eingereichten Daten zeigen jedoch einen Zusatznutzen für diese Patienten im Vergleich zu Glatirameracetat anhand patientenrelevanter Endpunkte und sind daher aus unserer Sicht in die Bewertung einzubeziehen. Dieser Vergleich zeigt, dass die Behandlung mit Fingolimod im Vergleich zu Glatirameracetat statistisch signifikant zu einer um rund 30 Prozent reduzierten Schubrate führt, und weiterhin war der Anteil schubfreier Patienten unter Fingolimod signifikant höher als unter Glatirameracetat. Mit Fingolimod wird somit eine statistisch signifikante Reduktion schwerer Symptome der Erkrankung erreicht, was aus unserer Sicht für die Population A einen Zusatznutzen im Vergleich zu Glatirameracetat bedeutet. Abschließend und zusammengefasst ist aus unserer Sicht ein beträchtlicher Zusatznutzen für die gesamte Population C festzustellen, und zwar aufgrund des Vorliegens eines beträchtlichen Zusatznutzens sowohl bei der Behandlung von Männern als auch der von Frauen. Darüber hinaus ist gemäß unseren Auswertungen von einem Zusatznutzen für die Population A auf der Grundlage eines indirekten Vergleichs anhand bestverfügbarer Evidenz auszugehen. In der Population B schließen wir uns vollumfänglich der Bewertung des IQWiG an, das einen beträchtlichen Zusatznutzen festgestellt hat. Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit. 5

6 Herr Prof. Hecken (Vorsitzender): Herzlichen Dank, Herr Kress. Ich schaue in die Runde. Herr Vervölgyi, bitte. Herr Dr. Vervölgyi: Ich habe eine kurze Anmerkung zu Population C, und zwar zu den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen. In der Tat sind es vier Ereignisse unter Fingolimod und null Ereignisse in der Vergleichsgruppe. Sie haben jetzt angefangen, einzelne Ereignisse zu betrachten und herauszurechnen. Zum einen haben Sie gesagt, dass kein kausaler Zusammenhang zwischen Fingolimod und dem Ereignis selber gesehen werden kann. Das war einmal ein Sturz. Anmerkung dazu: Nachträglich Ereignisse zu betrachten und auf Basis dessen herauszurechnen, dass man nicht von Kausalität ausgeht, halte ich grundsätzlich für schwierig. Man kann nämlich auch genauso gut umgekehrt sagen, dass dieser Fall vielleicht relativ plausibel kausal auf Fingolimod zurückzuführen ist, wenn ein Patient aufgrund seiner Medikation stürzt und die Achillessehne reißt. Auch das wäre denkbar. Von daher ist das sicherlich schwierig. Zum anderen: Das Ereignis, das sich nachträglich als benigne herausgestellt hat, ist erst einmal aufgetreten. Es ist in der Studie als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis gewertet worden. Der Patient ist deswegen hospitalisiert worden. Auch im Studienbericht ist in keiner Zeile erwähnt, dass dieses Ereignis nicht als SUE gewertet werden sollte. Von daher würde ich von einem nachträglichen Herausrechnen einzelner Ereignisse absehen. Dass die Gesamtrate der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse eine Kombination aus verschiedenen Einzelereignissen ist, ist inhärent in jeder Studie so, nicht nur in diesem Einzelfall mit wenigen Ereignissen. Herr Prof. Hecken (Vorsitzender): Herr Eyding. Herr Dr. Eyding: Ich habe eine Frage zur Population A. In dem ursprünglichen Dossier, das Sie eingereicht haben, waren zwei Glatirameracetat-Studien, die placebokontrolliert waren, eingeschlossen, die Sie in Ihrem jetzigen Dossier nicht mehr haben. Das sind die Studien Johnson 1995 und Bornstein Jetzt haben Sie eine andere placebokontrollierte Studie drin. Ich habe nicht erkennen können, dass sich die Kriterien des Einschlusses geändert haben. Vielleicht können Sie kommentieren, warum jetzt ein völlig anderes Set an Studien drin ist, die für die indirekten Vergleiche herangezogen werden. Herr Prof. Hecken (Vorsitzender): Danke schön. Wer macht das, wer beantwortet? Herr Fuchs. Herr Dr. Fuchs (Novartis): Ich möchte vielleicht erst kurz auf die vom IQWiG genannten SUEs eingehen. Sie haben zwei Fälle genannt. Sie haben recht, es ist immer schwierig, Fälle im Nachhinein noch einmal aufzuarbeiten. Ich möchte betonen, dass in der TRANSFORMS-Studie die Rate an schwerwiegenden Ereignissen zwischen den Populationen nicht verschieden war. Genauso war es auch in den FREEDOMS-Studien, den placebokontrollierten Studien. Eines der beiden Ereignisse war eine ST-Hebung. Das wurde initial so klassifiziert. Es gab in dieser Studie aber ein sogenanntes Data Safety Monitoring Board, das alle Fälle noch einmal gereviewt hat. Diese ST-Hebung wurde vom Data Safety Monitoring Board als sogenannte frühe Repolarisation klassifiziert. Das ist ein normales Ereignis und tritt bei ungefähr 1 Prozent der Bevölkerung auf und ist dann entsprechend nicht mehr als schwerwiegend, sondern als benigne klassifiziert worden. Der zweite Fall, den Sie angesprochen haben, war der Riss der Achillessehne. Da würde ich gerne noch ergänzen, dass dieser Patient auch Begleitmedikation aufgrund von Spastik hatte, einmal Baclofen und Tizanidin. Nachdem die Anzahl der Ereignisse vier versus null, wie Sie auch selbst gesagt haben, sehr gering war, wollten wir einfach noch einmal klarstellen, dass hier schon gewisse Besonderheiten vorlagen. Wir bitten, das entsprechend zu würdigen. 6

7 Herr Prof. Hecken (Vorsitzender): Danke. Frau Eichele zur Frage von Herrn Eyding zu den Studien. Frau Dr. Eichele (Novartis): Zur Frage der Studien für die Population A für den indirekten Vergleich. Ausgeschlossen wurden diese beiden Studien, weil sie nur unvorbehandelte Patienten eingeschlossen haben, also keinen einzigen Patienten, der überhaupt vorbehandelt war, während in den anderen Studien, die in den indirekten Vergleich eingeschlossen waren, auch vorbehandelte Patienten eingeschlossen waren. Herr Prof. Hecken (Vorsitzender): Herr Wasmuth, ergänzend. Herr Dr. Wasmuth (Novartis): Nur kurz ergänzend zur Frage der Studien. Es war damals, wenn ich mich richtig erinnere, auch ein Kritikpunkt, dass es vergleichsweise alte Studien waren, da galten noch andere Diagnosekriterien. Jetzt hat man hier die Möglichkeit, eine relativ neue Studie vorzulegen, die auch publiziert war, um somit eine validere Datenbasis zu haben. Herr Prof. Hecken (Vorsitzender): Danke schön. Direkt dazu Herr Vervölgyi. Herr Dr. Vervölgyi: Eine Begründung war, dass ausschließlich unvorbehandelte Patienten in der Studie waren. Wenn ich Ihrer Argumentation folge, die Sie im Dossier vorbringen, dass nämlich die Ergebnisse von nicht vorbehandelten Patienten auf diese Situation übertragbar sind, dann ist dieses Argument nicht ganz stichhaltig, denn in der FREEDOMS-Studie und auch in der CONFIRM-Studie sind zu einem sehr großen Teil unvorbehandelte Patienten enthalten. Sie gehen aber davon aus, dass die Effekte in Population A vergleichbar sind. Dann passt das Argument nicht ganz, dass die Studien deswegen ausgeschlossen werden. Frau Dr. Eichele (Novartis): In den eingeschlossenen Studien ist zumindest die Mischpopulation drin. Das heißt, auf Basis dieser Studien wurden zumindest auch Patienten ausgewertet, die vorbehandelt waren, während in den ausgeschlossenen Studien ausschließlich unvorbehandelte Patienten eingeschlossen wurden. Das heißt, unsere Aussage zur Übertragbarkeit der Ergebnisse der Gesamtpopulation auf die Population A bezieht sich auf diese Mischpopulation. Herr Prof. Hecken (Vorsitzender): Herr Vervölgyi, eine Nachfrage. Herr Dr. Vervölgyi: Die Frage ist, ob dann drei Patienten in den FREEDOMS-Studien ausreichend sind, um Übertragbarkeit zu zeigen, aber wenn kein Patient da drin ist, dann nicht. Das, finde ich, passt meines Erachtens nicht ganz zusammen. Herr Prof. Hecken (Vorsitzender): Bevor wir jetzt in die Antworten einsteigen, würde ich gerne Frau Müller und Herrn Eyding Gelegenheit zu einer Frage geben. Frau Müller, bitte. Frau Dr. Chr. Müller: Ich habe ganz kurz eine Rückfrage zu den SUEs, den nachträglichen Bewertungen, ob benigne oder nicht. Das SUE ST-Hebung wurde ja nicht, weil es maligne ist, sondern aufgrund genau festgelegter Kriterien für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse eingeordnet als solches. Aufgrund welchen Kriteriums wurde es so eingeordnet? Herr Prof. Hecken (Vorsitzender): Wer macht das? Herr Fuchs. Herr Dr. Fuchs (Novartis): Das ist einfach aufgrund eines EKG-Befunds. Das wird in der Studie automatisch ausgelesen, und das ist die Grundlage für die Bewertung. 7

8 Frau Dr. Chr. Müller: Ja. Aber es ist doch ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis gewesen. Hat es zu einer Hospitalisierung geführt? War es lebensbedrohlich in dem Moment? Welche Bewertung hat sich geändert? Ich frage einfach nur. Denn für mich ist die nachträgliche Einschätzung als benigne oder maligne nicht das Kriterium, um das es hier geht. Es ist bei SUEs übrigens auch nicht die Relatedness. War es möglicherweise eine Hospitalisierung? Herr Dr. Fuchs (Novartis): Es war initial ein EKG-Befund, asymptomatisch, und der Patient wurde zur Sicherheit in der Tat hospitalisiert, weiter beobachtet, es war aber keine therapeutische Intervention nötig. Deswegen dann das schwerwiegende Ereignis. Frau Dr. Chr. Müller: Also würde ich nur als Kommentar abgeben, dass Hospitalisierung ein Kriterium für eine Einordnung als SUE ist, und auch wenn man dann therapeutisch nicht interveniert, macht es das nicht rückgängig. Die formale Einordnung ist dann also korrekt gewesen. Okay, danke. Herr Prof. Hecken (Vorsitzender): Herr Wasmuth dazu. Herr Dr. Wasmuth (Novartis): Noch eine Ergänzung zu Ihrer Anmerkung, Herr Vervölgyi. Es ist korrekt, dass die Zahl der Patienten relativ gering ist, die mit Interferon mehr als ein Jahr vorbehandelt wurden. Wenn man sich ansieht, wie viele an sich vorbehandelt oder nicht vorbehandelt waren, egal mit welcher Therapie, dann ergeben sich deutlich höhere Zahlen. Wir haben ganz aktuell noch einmal einen Interaktionstest ausgerechnet und uns angeschaut, ob sich die Patienten, die vorbehandelt sind oder nicht vorbehandelt sind, in den beiden FREEDOMS-Studien voneinander unterscheiden. Die beiden Interaktionstests haben weder für die FREEDOMS noch für die FREEDOMS II einen Hinweis oder Beleg auf eine Interaktion gegeben. Das sind Daten, die uns zur Stellungnahme noch nicht vorlagen, die wir gerade ganz aktuell berechnet haben. Herr Prof. Hecken (Vorsitzender): Herr Professor Braune, bitte. Herr Prof. Dr. Braune (Neuro TransConcept): Für uns als niedergelassene Neurologen, die wir täglich mit den Patienten und den Substanzen arbeiten, ist es immer ein bisschen verwirrend, in der Bewertung damit umzugehen: Ist er jetzt ausreichend lange und mit Glatirameracetat oder Interferon behandelt? Es kann so auch nicht in die alltägliche Einschätzung einfließen. Wenn wir die Substanz im Alltag bei unseren Patienten einsetzen und die unzureichende Kontrolle der Krankheitsaktivität unter einer bisherigen Therapie zum Beispiel mit Injectables zeigen, dann zeigen unsere Daten in der Versorgung im Alltag, wie wir in unserer Stellungnahme dargelegt haben, dass wir mit Fingolimod tatsächlich ein potentes, sehr gut verträgliches, neues Instrument, neues Tool zur Behandlung der Patienten in der Hand haben. Wir erreichen damit insbesondere auch eine bessere Adhärenz. Die Adhärenzdaten sind deutlich besser, als wenn die Patienten von einem Injectable bei Versagen der Therapie wieder auf ein Injectable umgesetzt werden. Das ist hoch signifikant. Die Hazard Ratio ist ein Faktor von über 3. Das heißt, das Risiko eines Therapieabbruchs, wenn wir von einem Injectable auf ein anderes umsetzen, ist dreifach höher, als wenn wir die Patienten auf Fingolimod umsetzen. Das ist, denke ich, ein relativ hartes Qualitätskriterium. Wir haben dann genauer in unsere Daten hineingeschaut und haben dann auch eine Matched Population identifizieren können, das heißt Patienten, die von den klinischen Parametern gleich betroffen sind, die einmal von einem Injectable wieder auf ein Injectable umgesetzt worden sind, nachdem die Therapie zuvor schlecht gelaufen ist, oder eben auf Fingolimod umgesetzt worden sind. Da zeigt sich ganz klar und auch statistisch signifikant, dass deutlich weniger Patienten eine EDSS-Progression zeigen, die Patienten deutlich weniger Schübe haben und dass wir deutlich mehr Patienten, nämlich unter Fingolimod zwei Drittel der Patienten, tatsächlich 8

9 in eine Situation versetzen können, in der sie weder Schub noch EDSS-Progression zeigen. Das drückt sich, denke ich, dann auch in der guten Adhärenz aus. Das heißt, wir haben hier tatsächlich eine deutlich besser als bisher verfügbare Therapieoption und ein wirkendes Medikament zur Verfügung, mit dem wir sehr erfolgreich in der täglichen Therapie sind. Ob das jetzt bei Männern oder Frauen ein bisschen besser oder ein bisschen schlechter ist oder ob Männer eher einen Achillessehnenriss bekommen als Frauen, ist für uns in der Alltagspraxis nicht so relevant. Danke. Herr Prof. Hecken (Vorsitzender): Herzlichen Dank, Herr Professor Braune. Herr Eyding. Herr Dr. Eyding: Es ging noch um die Übertragbarkeit. Da hätte auch ich das Argument von Herrn Vervölgyi vorgebracht. Sie argumentieren ja damit, dass die Gesamtpopulation für alle Populationen repräsentativ ist. Insofern ist es nicht verständlich, dass diese Studien ausgeschlossen worden sind. Das wäre es eigentlich. Herr Prof. Hecken (Vorsitzender): Herr Ziemssen. Herr Prof. Dr. Ziemssen (TU Dresden): Sie müssen sich einmal anschauen, wie sich die MS- Behandlung verändert hat. Die Johnson-Studie war neben der Betaferon-Zulassungsstudie eine der ersten Studien. Das sind Patienten, die komplett anders therapiert wurden. Es lag noch kein MRT vor. Die sind allein auf klinischer Grundlage diagnostiziert worden. Es sind zwei andere Populationen, die Sie haben. Ich sehe dann Vergleiche zu diesen Studien. Diese Studien müssen für sich gesehen werden. Wir können heutzutage nicht mehr auf diese Studien referenzieren. Damals gab es noch nicht das Instrument des Neurostatus, um ein ganz wichtiges Outcome, nämlich die Behinderungsprogression, zu klassifizieren. Die Behinderungsprogression ist meiner Meinung nach das Wichtigste, was wir für die Behandlung unserer Patienten betrachten müssen. Dieses Instrument ist erst nach den pivotalen Studien überhaupt als Instrument entwickelt worden. Das heißt, vorher war das immer eine Bestimmung nach Festlegung, aber nicht dieses Kapow sche Schema, das halt sehr dezidiert war. Deshalb kann ich nur sagen, dass diese Studien als Vergleichspartner für moderne Therapien eigentlich nicht mehr herangezogen werden sollten. Herr Prof. Hecken (Vorsitzender): Herr Eyding. Herr Dr. Eyding: Sie haben es selber im Dossier eingereicht. Insofern ist natürlich die Frage legitim. Es gibt auch keine Angabe, warum Sie sie jetzt nicht eingefügt haben. Das ist einfach der Grund der Nachfrage gewesen. Sachlich kann ich Ihnen da möglicherweise sogar folgen, aber es ist einfach nicht transparent gewesen. Herr Prof. Hecken (Vorsitzender): Herr Wasmuth. Herr Dr. Wasmuth (Novartis): Wir haben sie beim ersten Dossier eingereicht, weil es die CONFIRM- Studie damals noch nicht gab bzw. die Ergebnisse noch nicht, und dann wäre ein indirekter Vergleich über Placebo am Ende unter Umständen gar nicht möglich gewesen. Dass sie herausgefallen ist, ist, denke ich, über die Ein- und Ausschlusskriterien so weit definiert. Soweit ich mich an den IQWiG- Bericht erinnern kann, gab es da auch keine Diskussion, dass da andere Studien außer der CONFIRM-Studie infrage kommen könnten. Herr Prof. Hecken (Vorsitzender): Herr Vervölgyi. 9

10 Herr Dr. Vervölgyi: Ich habe noch eine Anmerkung zu dem Interaktionstest, den Sie eben genannt hatten, Herr Wasmuth. Wenn ich es richtig verstanden habe, ging es um den Vergleich der Effekte von Vorbehandelten und nicht Vorbehandelten. Was wir hier eigentlich brauchen, ist der Vergleich von Patienten, die eine vollständige Vorbehandlung hatten, mit allen anderen Patienten. Diese Effektmodifikation haben Sie offensichtlich nicht untersucht, was wahrscheinlich auch gar nicht geht. Mit drei Patienten könnte der Interaktionstest wahrscheinlich gar nicht anschlagen. Deswegen meine Frage, inwiefern dieser Interaktionstest gemacht wurde. Die Frage ist auch, für welche Endpunkte Sie das gemacht haben. Die Frage ist, inwieweit dieser Interaktionstest für die Fragestellung, die wir haben, aussagekräftig ist: Sind die Ergebnisse der Gesamtpopulation der Studie auf die Population der vollständig vorbehandelten Patienten übertragbar? Herr Prof. Hecken (Vorsitzender): Herr Wasmuth, bitte. Herr Dr. Wasmuth (Novartis): Sie hatten zwei Dinge angesprochen. Das eine war die Frage: Es müssten eigentlich die vollständig mit Interferon mehr als ein Jahr Vorbehandelten enthalten sein. Die Zahl ist nun einmal relativ gering. Das ist ein Problem, auf das wir bei Fingolimod immer wieder treffen. Wir sehen, auch in der Population C ist es eine geringe Fallzahl, es ist auch eine geringe Anzahl zum Beispiel von Schüben, auch eine geringe Anzahl an SUEs etc., was einfach aus der Situation der Zulassung kommt. Ich denke, es ist den meisten bekannt. Es war eine First-Line-Zulassung, jetzt haben wir ein Second-Line-Label bekommen. Das heißt, wir mussten aus der ursprünglichen Studie, die mit 800 Patienten sehr groß war, in den zugelassenen Dosierungen immer wieder kleine Teile herausbrechen. Da das Label sehr speziell definiert ist, ergibt sich daraus eine kleine Anzahl. Deswegen haben wir den Interaktionstest für vorbehandelt/nicht vorbehandelt berechnet, also ja/nein, oder, um auf Ihre Frage einzugehen, auf den Parameter der Schubrate, weil das hier der relevante Parameter zum einen für den Patienten ist, aber man zum anderen auch bei den anderen Populationen gesehen hat, dass hier von Ihnen ein Zusatznutzen gesehen wird. Herr Prof. Hecken (Vorsitzender): Danke schön. Herr Lang, bitte. Herr Dr. Lang (Neuro TransConcept): Ich bin niedergelassener Neurologe in Ulm, seit 25 Jahren tätig, und verfüge über eine große Erfahrung in der MS mit über 800 Patienten im Jahr. Ich sage das bewusst, weil wir im Moment in einer Diskussion stecken, wo wir uns von Subgruppe zu Subgruppe hangeln und immer spezifischere Tests und Vergleiche in den Vordergrund rücken. Das ist nicht mehr das Bild, das wir in der niedergelassenen Praxis, in der Versorgung von MS-Patienten dann tatsächlich von dem Medikament haben. Es ist mir ein Anliegen, zu sagen, dass dieses Medikament nicht nur sehr wirksam, sondern auch sehr verträglich ist. Ich kann persönlich mehr als 170 Gilenya- Patienten überschauen. In der Datenbank Herr Professor Braune hat es erwähnt haben wir noch viel mehr Patienten mit Gilenya, mehr als Patienten. Da haben wir keine solchen Risiken und Probleme, wie sie hier aus einzelnen Subgruppen in den Vordergrund gestellt werden. Ich hoffe, dass wir dieses positive Bild, das Gilenya bei uns in der Praxis hat, nicht in Details zerreden. Vielen Dank. Herr Prof. Hecken (Vorsitzender): Danke schön. Ich stelle nur für das Protokoll fest, dass Frau Osowski um Uhr eingetroffen ist und seither an der Anhörung teilnimmt. Ich habe eine Frage damit wir auch andere Themenfelder diskutieren können : Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft hatte zum einen ausgeführt, dass aus ihrer Sicht die Unterscheidung des Zusatznutzens nach Geschlecht implausibel sei, zum anderen hat sie ausgeführt, dass der Zusatznutzen für die Patientenpopulation B und C zwar vorhanden sei, aber aufgrund der Unsicherheiten nicht konkret 10

11 definiert werden könne. Vielleicht können Sie dazu drei, vier Takte sagen, weil das, glaube ich, wichtig ist und in der Bedeutung zentraler ist als die Frage, wieso jetzt irgendwelche alten Studien vorgelegt oder nicht vorgelegt worden sind. Wir macht das? Frau Professor Gundert-Remy. Frau Prof. Dr. Gundert-Remy (AkdÄ): Vielen Dank für die Möglichkeit, hier unsere Bedenken darzustellen. Ich würde gerne mit zwei, drei Sätzen einführen. Wir würden uns darauf konzentrieren, dass wir hauptsächlich den Aspekt der UAWs berühren. Bisher haben wir nur Diskussionen über Fälle gehört, die aus den klinischen Studien herausgezogen worden sind. Uns hat besonders bewegt, dass jetzt Fälle von PML aufgetreten sind. In der letzten Woche ist von MedWatch ein zweiter Fall gemeldet worden, ohne Vorbehandlung mit anderen immunsuppressiven Mitteln. Wir sehen aufgrund der Tatsache dieser schwerwiegenden UAWs das Bild doch ein bisschen anders, als es vom IQWiG gesehen worden ist. Man muss dazusagen, dass damals, als das Dossier bewertet wurde, diese Fälle nicht bekannt waren. Der Rote-Hand-Brief ist erst im Mai dieses Jahres verschickt worden. Wir haben weitere Nachforschungen in der Datenbank der EU durchgeführt und dabei doch eine nicht geringe Anzahl von Fällen mit PML, die mit Gilenya in Verbindung gebracht werden, identifizieren können. Herr Prange wird vielleicht aus neurologischer Sicht zwei weitere Aspekte einbringen. Herr Prof. Hecken (Vorsitzender): Danke schön. Herr Prange, bitte. Herr Prof. Dr. Prange (AkdÄ): Auch ich gehöre zur Arzneimittelkommission. Von meiner Provenienz her bin ich Kliniker und sehe natürlich auch den klinischen Aspekt. Zunächst hätte ich dem, was meine Vorredner Herr Lang und Herr Braune sagten, von der klinischen Seite nicht so sehr viel entgegenzusetzen. Auch die retrospektiven Studien auf der Basis großer Databases aus den USA oder der Gesundheitsversicherung bestätigen natürlich die Wirksamkeit. Dies gilt auch für einen Switch, das entspräche vor allen Dingen der Fragestellung B und C. Es geht um den Switch von anderen Vorbehandlungen zu Fingolimod. Die Kriterien wie die Annualized Relapse Rate usw. sind natürlich signifikant günstiger bei Fingolimod. Der andere Aspekt, den Frau Gundert-Remy angesprochen hatte, der uns vom UAW-Ausschuss natürlich besonders bewegt, ist die Frage schwerer Nebenwirkungen. Da ist einmal die PML. Es sind 23 Fälle beschrieben, wobei es meistens Carry-over-Fälle sein sollen, also von Patienten, die vorher beispielsweise mit Natalizumab behandelt worden sind oder bei denen zumindest andere Vorbedingungen waren. Ich persönlich ich glaube, da sind wir einer Meinung bin der Auffassung, dass man bei einem immunologisch stark wirksamen Medikament langfristig mit opportunistischen Erkrankungen rechnen muss. Man muss sie im Auge haben. Dem ist auch in der Novellierung der Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie, der DGN, Rechnung getragen worden; es sind eine Reihe von Vorsichtsmaßnahmen beschrieben worden, sowohl was die kardialen Probleme betrifft als auch die PML. Man muss trotzdem noch auf andere Dinge hinweisen. Was in Studien, auch in retrospektiven Studien, überhaupt nicht zur Darstellung kommt, sind die Fälle anderer immunologisch begründbarer Erkrankungen. Da gibt es den Fall einer Herpes-simplex-Enzephalitis. Das ist zwar etwas Seltenes, aber den dürfen wir nicht herunterspielen, weil diese Krankheit, wenn man sie nicht sofort erkennt, zu schwersten Defekten oder zum Tode führt. Wenn ich einen Patienten mit MS behandele, wie auch immer, und der entwickelt eine Herpesenzephalitis, dann könnte es sein, dass ich nicht gleich darauf komme, dass es diese Erkrankung ist, und nicht gleich eine antiviral antiherpetische Therapie mache. Das darf man also nicht ganz unter den Tisch kehren. Dasselbe gilt für den generalisierten Zoster, der natürlich überall beschrieben und bekannt ist, der durch die Hautveränderungen auch leichter zu erkennen ist. 11

12 Was auch noch berücksichtigt werden muss und worauf in der Literatur hingewiesen worden ist, sind die immunpathologischen Durchbruchsyndrome. Ich habe gerade heute früh wieder eine Arbeit gelesen. Sieben Wochen nach Beendigung der Fingolimod-Therapie ist es zu einem massiven inflammatorischen Syndrom als Durchbruch gekommen. Dies, meine ich, muss man natürlich gegenüber den Nutzern kommunizieren. Ich habe noch nicht nachgeschaut, ob das in den Leitlinien schon beachtet ist. Es passiert nicht schnell, aber es passiert, dass man eine solche Therapie absetzt, und dann muss man auch darauf gefasst sein, dass irgendetwas, eine Durchbruchreaktion, kommt. Alles in allem, wir können das, was Frau Gundert-Remy schon angesprochen hat, bestätigen, dass von der Wirksamkeit her ein Vorteil gegenüber den injizierbaren immunmodulierenden Substanzen besteht. Wir müssen aber auf der anderen Seite darauf hinweisen, dass, weil es eine stark wirksame Substanz ist, Nebenwirkungen auftreten können, die gravierend sind. Die müssen beachtet werden. Deswegen haben wir Schwierigkeiten, den Gesamtzusatznutzen zu quantifizieren. Herr Prof. Hecken (Vorsitzender): Ganz herzlichen Dank, Herr Professor Prange und Frau Professor Gundert-Remy. Vielleicht noch eine Frage zur Implausibilität der Geschlechterspezifizierung, die Sie gesehen haben, damit wir auch das einfach im Protokoll haben. Herr Prof. Dr. Prange (AkdÄ): Darf ich die Frage noch einmal hören? Herr Prof. Hecken (Vorsitzender): Sie hatten gesagt, die Differenzierung nach Geschlechtern sei unplausibel. Herr Prof. Dr. Prange (AkdÄ): Ja. Nach meiner Auffassung ist einfach die Zahl, auf denen das basiert, viel zu gering. Daraus jetzt eine Differenzierung zu machen, halte ich einfach für viel zu früh. Das müssen wir weiter abwarten. Vielleicht sollten wir es im Auge behalten, aber das ist nach unserer Auffassung zu früh. Herr Prof. Hecken (Vorsitzender): Herzlichen Dank. Frau Dr. Haas vom Jüdischen Krankenhaus, bitte schön. Frau Prof. Dr. Haas (Jüdisches Krankenhaus Berlin): Ich betreue seit mehr als 30 Jahren MS- Patienten und weiß daher, dass die MS keine gutartige Erkrankung ist. Sie führt bei 90 Prozent der Patienten unbehandelt zu einer schweren und zum Teil auch lebensbedrohlichen Behinderung. Zu den Risiken der immunologischen Therapien muss man sagen, dass auch Kortikosteroide ein Risiko darstellen für einen generalisierten Zoster, für eine Herpesenzephalitis. Wir sind also mit solchen Komplikationen durchaus vertraut. Auch das PML-Risiko ist bei gehäuften Kortisongaben möglicherweise vorhanden. Daher denke ich, dass die Seltenheit dieses Ereignisses bisher beim Einsatz der Substanz, die doch eine sehr hohe Wirksamkeit hat und das Schicksal der Patienten wahrscheinlich auch langfristig günstig beeinflusst, nicht den Zusatznutzen, den die Substanz hat, irgendwie beeinträchtigt. Vielen Dank. Herr Prof. Hecken (Vorsitzender): Herzlichen Dank. Frau Fasshauer, bitte. Frau Dr. Fasshauer: Ich würde hier ganz gerne bei der Fachinformation von Novartis der letzten von 5/2015 anfangen. Es reicht wirklich nicht aus wir haben sehr viel über das Medikament, über mögliche Wirkungen und Nebenwirkungen gehört, wenn dort steht: Der Beginn und die Überwachung der Therapie ist durch einen Arzt vorzunehmen, der Erfahrung in der Behandlung der Multiplen Sklerose besitzt. 12

13 Das reicht nicht aus. Aus Patientensicht muss hier wirklich die Überwachung und die Einleitung der Behandlung von einem Facharzt für Neurologie oder für Nervenheilkunde erfolgen. Hinweisen möchte ich auch darauf, dass in der Fachinformation ein Hinweis steht nicht wie von der DGN und der KKNMS empfohlen, ein großes Blutbild unmittelbar vor Therapiebeginn sowie zwei und vier Wochen nach Therapiebeginn zu erstellen. Es fehlen hier auch wirklich die Empfehlungen in der Fachinformation. Es steht lediglich drin: Vor Therapiebeginn ein höchstens sechs Monate altes großes Blutbild, regelmäßig während der Behandlung, bei Monat 3 und danach jährlich. Ich glaube, das reicht bei weitem nicht. In der Fachinformation gibt es auch einen Hinweis auf das hämophagozytische Syndrom. Auch hier handelt es sich um eine Reaktivierung in der Regel von Viruserkrankungen wie Epstein-Barr, auch einem Herpesvirus, das natürlich bei angeborenen Immundefekten möglich ist, aber natürlich auch bei Immunsupprimierten möglich ist. Wir reden hier also wirklich über die Auslösung von opportunistischen Infektionen, das heißt fakultativ pathogene Viren. Mir ist hier wirklich ganz wichtig, dass Dinge benannt werden und nicht kleingeredet werden. Wir haben mittlerweile fünf Rote-Hand-Briefe zu Gilenya, der erste 2012, einer aus 2012 zur kardiovaskulären Überwachung, dann der dritte 2013 auch in diese Richtung, Überwachung nach Unterbrechung der Therapie, mit guten und klaren Angaben. Wir haben einen Rote-Hand-Brief zum hämophagozytischen Syndrom und den letzten zu PML, zumindest einem Fall. Aus Patientensicht sind uns schon mehrere bekannt, einer aus 2013 und der letzte jetzt eben, der die Voraussetzung der Vorbehandlung mit immunsuppressiven Medikamenten erfüllt. Als Patient und Arzt erschreckt einen, wie man ein immunsuppressives Medikament wie Gilenya bei einer Colitis ulcerosa mit einem weiteren Immunsuppressivum wie Mesalazin kombiniert. Ich denke, hier müssen klare und deutliche Ansagen kommen, denn es gibt nicht nur Ärzte, die 800 oder MS-Betroffene pro Jahr in ihren Einrichtungen behandeln. Wir reden hier von Praxen, wo wenige MS-Betroffene betreut werden. Ich glaube, hier muss wirklich ganz klar eine Vorgabe kommen, wie mit diesen Komplikationen umgegangen werden muss. Mir wäre es aus Patientensicht auch recht, wenn die Patienten in Zentren behandelt würden, aber davon wird nur geredet. Herr Prof. Hecken (Vorsitzender): Danke schön. Dazu zunächst Herr Professor Meuth, bitte schön. Herr Prof. Dr. Dr. Meuth (UKM): Ich vertrete die Kommission Klinische Studien der DGN und bin einer der Autoren der Leitlinie zur Behandlung der multiplen Sklerose und würde mich gern zur PML- Thematik äußern. Man muss sagen Herr Prange hat das ausgeführt, dass die Majorität aller PML- Fälle in einer Assoziation zu einer Vorbehandlung war. Das ist relativ gut nachgehalten, muss man sagen. Einige der PML-Fälle konnten vom Onset her bereits auf die Vortherapie bezogen werden, andere sind in einem engen zeitlichen Zusammenhang, das heißt sechs bis neun Monate nach Therapiewechsel. Das heißt, es bleiben letzten Endes unter der Therapie mit Fingolimod zwei PML-Fälle übrig, bei denen man sagen muss, da gibt es wenig konkurrierende Ursachen, die könnten in einem kausalen Zusammenhang mit dem Medikament stehen. Der italienische Fall hat sich im Nachhinein als NMO herausgestellt und ist parallel mit Azathioprin behandelt worden; es gab einen gewissen Zusammenhang. Das muss man kritisch sehen. Und es gab einen Fall, der letzten Endes asymptomatisch gelaufen ist. Was Sie aber bedenken müssen das haben alle meine klinisch tätigen Vorredner ausgeführt, ist, dass wir relativ viele Patienten erfolgreich mit dem Medikament behandeln und dabei mittlerweile Zahlen haben von behandelten Patienten weltweit und entsprechende Patientenjahre. Da halte ich die PML-Fälle im Verhältnis zur Gesamtzahl der behandelten Patienten für sehr viel günstiger als für viele andere Medikamente, die wir im Einsatz haben. Das muss einmal so herausgestellt werden. Ich denke, wir haben hinsichtlich der PML und des Risikomanagements in der 13

14 KKNMS-Leitlinie und auch in der DGN-Leitlinie entsprechend Stellung genommen, um eine frühe Detektion möglich zu machen. Hinsichtlich des hämophagozytischen Syndroms muss ich sagen, es war bei uns ein bewegender Moment in der Frühbesprechung, als dieser Rote-Hand-Brief herauskam, weil herumgefragt wurde, wer dieses Syndrom kennt, und faktisch alle zugeben mussten, noch nie davon gehört zu haben. Das sind bis jetzt letztlich zwei Fälle, die relativ schwierig zu diagnostizieren sind und eigentlich mehr aus der pädiatrischen Richtung kommen. Auch da haben wir mit entsprechenden Blutbilduntersuchungen, Ferritin-Untersuchungen, versucht, den Leuten eine gewisse Richtlinie an die Hand zu geben. Was noch nicht in der Leitlinie berücksichtigt ist für diesen Hinweis bin ich dankbar; das werde ich auch in die Kommission tragen, sind die Einzelfälle der Rekonstitutionssyndrome, die auch Herr Prange richtigerweise angesprochen hat. Es gibt einzelne Fälle, dass nach Absetzen eines Immuntherapeutikums dann eben die Aktivität zunimmt, sich eine Art Overshoot zeigt. Das kennen wir von verschiedenen Immunmodulatoren. Das ist etwas, was, glaube ich, dieser Behandlung immanent ist. Entweder drehen Sie die Balance in Richtung Entzündung, opportunistische Infektion, oder eben Richtung Autoimmunität. Das werden wir für keines der hochwirksamen Medikamente gänzlich ausschließen können. Aber entsprechende Maßnahmen, auch für die Leitlinien, sind ergriffen. Vielen Dank. Herr Prof. Hecken (Vorsitzender): Herzlichen Dank. Ich habe bei Ihnen im ersten Teil Widerspruch gesehen, Frau Professor Gundert-Remy. Vielleicht kurz dazu. Frau Prof. Dr. Gundert-Remy (AkdÄ): Ich wollte nur ganz kurz anmerken, dass wir wissen, dass die Häufigkeit des Auftretens, die Prävalenz der PML mit der Behandlungsdauer korreliert. Wir wissen von Natalizumab, dass zunächst einmal gar nicht so sehr viele Fälle aufgetreten sind, dass aber mit der Dauer der Behandlung über Jahre hin tatsächlich die Prävalenz deutlich ansteigt. Deswegen sagen wir ja auch, wir sind unsicher, wie es sein wird. Wir können es nicht vorhersehen und wollen nur darauf aufmerksam machen, dass hier ein großer Grad an Unsicherheit über das Potenzial besteht. Alles andere Herr Prange gehört mit zu den Leitlinienautoren ist Konsens. Herr Prof. Hecken (Vorsitzender): Danke schön. Herr Ziemssen. Herr Prof. Dr. Ziemssen (TU Dresden): Noch zur PML-Problematik aus der Sicht des LKP des Gilenya-Registers, der PANGAEA-Studie, wo wir Patienten haben, wir diese Patienten prospektiv fünf Jahre verfolgen, wo wir auch einen großen Teil von Patienten haben, die halt von Tysabri gewechselt sind. Das ist ein wichtiger Datenstamm, um vom Standpunkt der Pharmakovigilanz Betrachtungen durchzuführen. Wir haben also knapp 900 Patienten, die von Tysabri gewechselt sind. Das sind natürlich Patienten, die vor allem aufgrund des PML-Risikos von Tysabri auf Fingolimod gewechselt sind. Wenn wir diese Patienten weiter mit Tysabri behandelt hätten, hätten wir 25 PML-Fälle mit Sie haben eine Mortalität von 30 Prozent ungefähr acht, neun toten Patienten gehabt. Im Rahmen der PANGAEA-Studie haben wir jetzt den einen deutschen PML-Fall, der asymptomatisch verlaufen ist, wo der Patient halt nur im MRT entsprechende Veränderungen gehabt hat. Der Patient ist jetzt entsprechend PML-frei. Ich denke, auch das muss man berücksichtigen. Wir müssen wie Frau Haas es gesagt hat abwägen, was seltene Nebenwirkungen sind, an die wir denken müssen, und was auf der anderen Seite der Schweregrad der Erkrankung ist. Wir sprechen hier nicht über eine Basistherapie, sondern wir sprechen hier schon über eine Eskalationstherapie, die Patienten bekommen, die eine schwergradige multiple Sklerose haben. 14

15 Herr Prof. Hecken (Vorsitzender): Herr Fuchs. Herr Dr. Fuchs (Novartis): Ich möchte zu den Rote-Hand-Briefen Stellung nehmen. Frau Fasshauer, Sie hatten gesagt, wir hatten fünf Rote-Hand-Briefe. Das ist korrekt. Drei waren zu dem Thema der kardiovaskulären Problematik. Da wurde einfach noch einmal präzisiert, es basiert auf dem einen Fall. Die beiden anderen Fälle zu PML und HPS dienten dazu, in erster Linie die Aufmerksamkeit für diese beiden Krankheitsbilder zu erhöhen. Es wurde in den Rote-Hand-Briefen kein Kausalzusammenhang zu Fingolimod konstatiert. Das ist ein wesentlicher Aspekt. Nach dem Auftreten dieses PML-Falls ohne Tysabri-Vorbehandlung gab es von Novartis ein Advisory Board auf europäischer Ebene. Daran hat auch Herr Professor Wiendl aus Münster teilgenommen. Die Empfehlung der Expertenkommission war, dass im Grunde die momentan in der Fachinformation niedergeschriebenen und auch in den Qualitätshandbüchern der KKNMS festgeschriebenen Maßnahmen ausreichend sind, dass keine zusätzlichen Maßnahmen erforderlich sind. Novartis ist aber dennoch auf die EMA zugegangen. Wir werden die Fachinformation ähnlich wie in den USA im dritten oder vierten Quartal dieses Jahres anpassen, um einfach noch einmal die Aufmerksamkeit für das Auftreten dieser opportunistischen Infektion zu erhöhen. Darüber hinaus sind mit den Behörden bis dato keine weiteren Maßnahmen diskutiert. Aber es ist Gegenstand der Diskussion. Das war der eine Punkt. Zu den genannten Fällen. Es gibt die beiden erwähnten Fälle ohne eine Vorbehandlung mit Natalizumab oder einem anderen Immunsuppressivum. Insgesamt sind sechs Fälle bestätigt. Allerdings sind diese anderen Fälle alle in einem engen zeitlichen Zusammenhang mit einer Natalizumab-Therapie. Entsprechend sind sie anders einzuordnen. Die übrigen Fälle, die Sie auch in den Datenbanken finden, sind sogenannte Verdachtsfälle, die bleiben auch bei uns nach wie vor in den Datenbanken bis zur Resolution. Es sind allerdings einige Fälle dabei, die wir nicht aufklären können, weil nicht in jedem Fall zum Beispiel ein JCV-Status erhoben wurde, sodass es nicht eindeutig zuordenbar ist, ob es jetzt ein PML-Fall ist oder nicht. Aber das wird definitiv ein Thema sein, mit dem wir uns intensiv beschäftigen. Es wird in Deutschland zudem eine Studie geben, die Biobank II, die noch einmal dezidiert die Langzeitimmuneffekte unter Fingolimod untersuchen wird. Es gibt darüber hinaus von Novartis ein Angebot, eine Zweitmeinung einzuholen. Es sind unabhängige Institute in Amsterdam und Basel, die MRTs befunden. Des Weiteren können JCV-Proben auch an das NRH in den USA geschickt werden, um einfach eine schnelle und optimale Diagnose zu gewährleisten im Sinne der Patienten, dass man einfach, wenn ein Verdachtsfall besteht, diesen möglichst schnell aufklären kann. Herr Prof. Hecken (Vorsitzender): Herzlichen Dank. Frau Bickel, bitte schön. Frau Bickel: Ich würde gerne auf die Wirksamkeitsendpunkte zurückkommen. Sie hatten die jährliche Schubrate. Da konnten Sie zumindest für die Patientenpopulation B und C ein statistisch signifikantes Ergebnis nachweisen. Einer der Stellungnehmer eben der Kliniker hat gesagt, dass uns eigentlich die Behinderungsprogression maßgeblich interessiert. Da gab es keine statistisch signifikanten Ergebnisse. Da würde mich interessieren, wie Sie sich das erklären, ob Sie sich das mit der Dauer der Studie erklären. Zumindest könnte man vermuten, dass bei der rasch fortschreitenden, schweren MS sich vielleicht etwas bei der Behinderungsprogression gezeigt hätte. Wie bewerten Sie also, dass es da kein statistisch signifikantes Ergebnis gibt? Eine zweite Frage. Sie sprachen gerade eine weitere Studie an, eine Langzeitstudie. Werden da auch Wirksamkeitsendpunkte, wie zum Beispiel die Behinderungsprogression, erhoben? Herr Prof. Hecken (Vorsitzender): Herr Fuchs, bitte. 15