Leitfaden für Ärzte zur Dosierung und Anwendung von TASIGNA (Nilotinib)

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1 Leitfaden für Ärzte zur Dosierung und Anwendung von TASIGNA (Nilotinib) Dieser Leitfaden zur Dosierung und Anwendung von Nilotinib wurde als Teil der Zulassungs auflagen des Arzneimittels erstellt und mit der Behörde abgestimmt. Er soll als zusätzliche risiko minimierende Maßnahme sicherstellen, dass Ärzte, die Nilotinib verschreiben die besonde ren Sicherheitsanforderungen kennen und berücksichtigen und dadurch das Nutzen-Risiko-Verhältnis des Arzneimittels erhöhen. Dieser Leitfaden beschreibt die möglichen schwerwie genden Nebenwirkungen, die unter einer Therapie mit Nilotinib auftre ten können, und wie diesen Ereignissen proaktiv vorgebeugt oder sie reduziert werden können. Diese Broschüre soll nicht die Fachinformation ersetzen, sondern ist als ergänzendes Informationsmaterial anzusehen. Version 8.0 TASIGNA RMP Ärztebroschüre Stand 01 / 2018 Genehmigung 01 / 2018 Artikelnummer

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3 Inhaltsverzeichnis Anwendungsgebiete... 4 Dosierung & Art der Anwendung... 4 Wichtige Sicherheitsinformationen... 6 QT-Verlängerung... 6 Unkontrollierte oder signifikante Herzerkrankungen / Herzinsuffizienzen... 7 Kardiovaskuläre Ereignisse... 7 Gleichzeitige Gabe mit starken CYP3A4-Hemmern... 8 Gleichzeitige Gabe mit starken CYP3A4-Induktoren... 8 Interaktion mit sensitiven CYP3A4-Substraten... 8 Flüssigkeitsretention... 9 Pankreatitis... 9 Erhöhung des Blutzuckerwertes... 9 Erhöhung der Blutfettwerte... 9 Eingeschränkte Leberfunktion (hepatotoxisches Potential) Reproduktionstoxizität / Schwangerschaft Kinder und Jugendliche Überwachung von Ph+-CML-CP Patienten, die ein tiefes molekulares Ansprechen erreicht haben Eignung für ein Absetzen der Behandlung Monitoring von Patienten, welche die Therapie abgesetzt haben Absetzen der Behandlung bei Ph+-CML-CP Patienten, die eine anhaltende tiefe molekulare Remission erreicht haben Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen TASIGNA RMP Ärztebroschüre V 8.0 3

4 Anwendungsgebiete TASIGNA (Nilotinib) ist angezeigt für die Behandlung von: erwachsenen Patienten, Kindern und Jugendlichen mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom positiver (Ph+) chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase (CP). erwachsenen Patienten mit Ph+-CML in der chronischen und akzelerierten Phase (AP) mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegen über einer Vorbehandlung einschließlich Imatinib. Kindern und Jugendlichen mit Ph+-CML in der chronischen Phase mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer Vorbehandlung einschließlich Imatinib. Dosierung & Art der Anwendung Die empfohlene Dosierung von Nilotinib bei Ph+-CML beträgt: 300 mg zweimal täglich für erwachsene Patienten mit neu diagnostizierter Erkrankung in CP. 400 mg zweimal täglich für erwachsene Patienten in CP oder AP mit Resistenz oder Unverträglich keit gegenüber einer Vorbehandlung, einschließlich Imatinib. 230 mg/m 2 Körperoberfläche zweimal täglich, jeweils auf- oder abgerundet auf die nächst höhere/ niedrigere 50-mg-Dosis (bis zu einer maximalen Einzeldosis von 400 mg) für Kinder und Jugendliche mit neu diagnostizierter CML in der CP oder mit CML in der CP mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer Vorbehandlung (siehe Tabelle 1). Tabelle 1: Dosierungsschema für Nilotinib 230 mg / m 2 Körperoberfläche zweimal täglich für Kinder und Jugendliche Körperoberfläche (KOF) Dosis in mg (zweimal täglich) bis zu 0,32 m 2 50 mg 0,33 0,54 m mg 0,55 0,76 m mg 0,77 0,97 m mg 0,98 1,19 m mg 1,20 1,41 m mg 1,42 1,63 m mg 1,64 m mg 4 TASIGNA RMP Ärztebroschüre V 8.0

5 Einnahme Nilotinib darf nicht zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden. Die Patienten sollten 2 Stunden vor und mindestens 1 Stunde nach der Einnahme von Nilotinib nichts essen. Für Patienten, die keine Kapseln schlucken können, kann der Kapselinhalt mit einem Teelöffel Apfelmus (püriertem Apfel) vermischt werden und sollte sofort eingenommen werden. Es darf nicht mehr als ein Teelöffel Apfelmus und kein anderes Nahrungsmittel als Apfelmus verwendet werden. Nilotinib darf zu keiner Zeit zusammen mit Grapefruitsaft oder anderen Nahrungs mitteln mit bekannter Hemmwirkung auf CYP3A4 eingenommen werden. Auf diese Nahrungsmittel sollte während der Einnahme von Nilotinib verzichtet werden. TASIGNA RMP Ärztebroschüre V 8.0 5

6 Wichtige Sicherheitsinformationen Bitte beachten Sie bei einer Therapie mit Nilotinib folgende Informationen zu möglichen Nebenwirkungen, zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, zu Vorerkrankungen und zur nötigen Überwachung der Patienten. QT-Verlängerung Nilotinib führt bei einigen Patienten zu einer Verlängerung der QT-Zeit. In der Phase-III-Studie bei Patienten mit neu diagnostizierter Ph+-CML-CP, die zweimal täglich 300 mg Nilotinib erhielten: zeigte kein Patient ein QTcF von > 480 msec. wurden keine Torsades-de-Pointes-Episoden beobachtet. In der Phase-III-Studie mit Nilotinib bei Patienten mit neu diagnostizierter Ph+-CML-CP wurden keine Fälle von plötzlichem Herztod beobachtet. Bei Ph+-CML-Patienten mit Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit, die Nilotinib erhielten und Herzerkrankungen in der Vorgeschichte oder signifikante kardiale Risikofaktoren aufwiesen, wurde gelegentlich (0,1 % bis 1 %) über plötzlich auftretende Todesfälle berichtet. Maßnahmen zur Reduktion des Risikos für eine QT-Verlängerung Eine engmaschige Überwachung auf mögliche Auswirkungen auf das QTc-Intervall wird empfohlen. Ein Basis-EKG sollte vor Behandlungsbeginn durchgeführt und wie klinisch angezeigt wiederholt werden. Vor der Behandlung mit Nilotinib müssen eine Hypokaliämie und Hypomagnesiämie korrigiert und während der Behandlung regelmäßig kontrolliert werden. Bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie zu einer QT-Verlängerung führen, sollte Nilotinib nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden und die gleichzeitige Anwen dung mit starken CYP3A4-Hemmern ist zu vermeiden. Bei Patienten mit kongenitaler QT-Verlängerung oder unkontrollierter oder signifikanter Herzerkrankung (einschließlich einem kürzlich aufgetretenen Myokardinfarkt, dekompensierter Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris oder einer klinisch signifikanten Bradykardie) ist Vorsicht geboten. 6 TASIGNA RMP Ärztebroschüre V 8.0

7 Die Gabe von Antiarrhythmika und anderen Arzneimitteln, die die QT-Zeit verlängern können, sollte unter besonderer Vorsicht geschehen. Die gleichzeitige Gabe von Nilotinib mit Antiarrhythmika (einschließlich Amiodaron, Disopyramid, Procai namid, Chinidin und Sotalol) und anderen Arzneimitteln, die die QT-Zeit verlängern können (einschließlich Chloroquin, Halofantrin, Clarithromycin, Haloperidol, Methadon und Moxifloxacin), sollte unter besonderer Vorsicht erfolgen. Unkontrollierte oder signifikante Herzerkrankungen/ Herzinsuffizienzen Nilotinib ist bei Patienten mit unkontrollierten oder signifikanten Herzerkrankungen nur unter besonderer Vorsicht anzuwenden. In klinischen Studien wurden Patienten mit unkontrollierten oder signifikanten Herzerkrankungen, einschließ lich kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt, dekompensierter Herzinsuffizienz, instabiler Angi na pectoris oder einer klinisch signifikanten Bradykardie, ausgeschlossen. Gelegentlich (0,1 % bis 1 %) wurde in klinischen Studien bei Patienten mit Herzerkrankungen oder deutlichen kardialen Risikofaktoren über plötzlich auftretende Todesfälle berichtet. Ventrikuläre Repolarisationsstörungen könnten dazu beigetragen haben. Begleiterkrankungen zusätzlich zur bestehenden Tumorerkrankung sowie Begleitmedikationen waren bei diesen Patienten häufig vorhanden. Ein Basis-EKG sollte vor Behandlungsbeginn durchgeführt und wie klinisch angezeigt wiederholt werden. Kardiovaskuläre Ereignisse Bei Patienten wurden unter Einnahme von Nilotinib kardiovaskuläre Ereignisse, einschließlich der peri pheren arteriellen Verschlusskrankheit, der ischämischen Herzkrankheit und ischämische zerebrovas kuläre Ereignisse, beobachtet. Der kardiovaskuläre Zustand des Patienten sollte untersucht und die kardiovaskulären Risikofaktoren sollten während der Therapie mit Nilotinib gemäß der Leitlinien überwacht und aktiv behandelt werden. Patienten sind darauf hinzuweisen, umgehend einen Arzt aufzusuchen, falls akute Anzeichen oder Symptome eines kardiovaskulären Ereignisses auftreten. TASIGNA RMP Ärztebroschüre V 8.0 7

8 Gleichzeitige Gabe mit starken CYP3A4-Hemmern Die gleichzeitige Gabe von Nilotinib mit starken CYP3A4-Hemmern (einschließlich Ketoconazol, Itracona zol, Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin und Ritonavir) ist wegen einer möglichen Erhöhung der Nilotinib-Konzentration im Serum zu vermeiden. Wenn die Behandlung mit einem dieser Wirkstoffe erforderlich ist, wird empfohlen, die Behandlung mit Nilotinib nach Möglichkeit zu unterbrechen. Wenn eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Nilotinib nicht möglich ist, ist eine engmaschige Überwachung des Patienten auf eine Verlängerung der QT-Zeit indiziert. Nahrungsmittel mit bekannter Hemmwirkung auf CYP3A4, wie Grapefruitsaft und andere Grapefruitprodukte, können die Serumkonzentration von Nilotinib ebenfalls erhöhen und sind daher zu vermeiden. Gleichzeitige Gabe mit starken CYP3A4-Induktoren Die gleichzeitige Gabe von Nilotinib mit starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenytoin, Rifampicin, Carbama zepin, Phenobarbital und Johanniskraut) ist wegen einer möglichen Senkung der Nilotinib- Konzentration im Serum zu vermeiden. Bei Patienten, bei denen eine Behandlung mit CYP3A4-Induktoren angezeigt ist, sollten ersatzweise andere Wirkstoffe mit einem geringeren Potenzial zur Enzyminduktion in Betracht gezogen werden. Interaktion mit sensitiven CYP3A4-Substraten Nilotinib ist ein moderater CYP3A4-Hemmer. Daher kann sich die systemische Exposition von anderen Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen, wenn sie zusammen mit Nilotinib gegeben werden. Bei einer gleichzeitigen Verabreichung kann eine entsprechende Überwachung und Dosisanpassung für Arzneimittel notwendig sein, die CYP3A4-Substrate sind und eine geringe therapeutische Breite haben (einschließlich Alfentanil, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Sirolimus und Tacrolimus). 8 TASIGNA RMP Ärztebroschüre V 8.0

9 Flüssigkeitsretention Über Flüssigkeitsretention, Herzversagen und Lungenödem wurde im Zusammenhang mit Nilotinib berichtet. Schwere Formen einer Flüssigkeitsretention, wie Pleuraerguss, Lungenödem und Perikarderguss, wurden in einer Phase-III-Studie mit neu diagnostizierten CML-Patienten gelegentlich (bei 0,1 % bis 1 %) beobachtet. Ähnliche Ereignisse wurden nach Markt einführung beobachtet. Beobachten Sie Ihre Patienten sorgfältig auf Anzeichen für eine schwerwiegende Flüssigkeitsretention, z. B. eine unerwartete, schnelle Gewichtszunahme. Treten während der Behandlung mit Nilotinib Anzeichen einer schweren Flüssigkeitsretention auf, sollte die Ursache abgeklärt und der Patient entsprechend behandelt werden. Pankreatitis Erhöhungen der Lipase- und Amylase-Werte wurden bei Patienten unter Nilotinib-Therapie beobachtet. Bei Patienten mit einer Pankreatitis in der Vorgeschichte ist bei der Behandlung mit Nilotinib besondere Vorsicht geboten. Erhöhung des Blutzuckerwertes Bei der Behandlung mit Nilotinib wurde über Erhöhungen des Glukosespiegels im Blut berichtet. Vor Beginn der Behandlung mit Nilotinib sollten die Blutglukosewerte bestimmt und während der Behandlung wie klinisch angezeigt überwacht werden. Erhöhung der Blutfettwerte Unter der Therapie mit Nilotinib wurde über einen Anstieg der Gesamtcholesterinwerte berichtet. Die Blutfettwerte sollten vor Beginn der Behandlung mit Nilotinib bestimmt und während der Behan dlung wie klinisch angezeigt überwacht werden. TASIGNA RMP Ärztebroschüre V 8.0 9

10 Eingeschränkte Leberfunktion (hepatotoxisches Potential) Leberfunktionsstörungen haben einen mäßigen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Nilotinib. Obwohl eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht als notwendig erachtet wird, sollte die Behandlung dieser Patienten mit Vorsicht erfolgen. Bei Grad-3 / 4-Erhöhungen von Bilirubin und Lebertransaminasen sollte die Dosierung auf 400 mg einmal täglich herabgesetzt oder die Therapie unterbrochen werden. Bei Kindern und Jugendlichen muss die Behandlung bei Erhöhungen von Bilirubin Grad 2 oder Lebertransaminasen von Grad 3 bis zu einem Rückgang der Werte auf Grad 1 unterbrochen werden. Hat die vorherige Dosis 230 mg/m 2 zweimal täglich betragen, kann danach die Behandlung mit 230 mg/m 2 einmal täglich fortgeführt werden. Hat die vorherige Dosis 230 mg/m 2 einmal täglich betragen und dauert es länger als 28 Tage bis die Werte auf Grad 1 zurückgehen, sollte die Behand lung beendet werden. Leichte bis mäßige vorrübergehende Erhöhungen der Bilirubin und Lebertransaminasewerte treten bei Kindern und Jugendlichen sowie Erwachsenen häufig auf und sollten monatlich oder wenn klinisch angezeigt überwacht werden. Reproduktionstoxizität / Schwangerschaft Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Nilotinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben keine Teratogenität gezeigt, aber bei Dosierungen, die eine maternale Toxizität hervorgerufen haben, wurde embryonale und fetale Toxizität beobachtet. Nilotinib sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Wenn Nilotinib während der Schwangerschaft angewendet wird, muss die Patientin über die potenziellen Risiken für den Fetus aufgeklärt werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen darüber aufgeklärt werden, dass eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode während der Behandlung und bis zu 2 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Nilotinib anzuwenden ist. Kinder und Jugendliche Es liegen keine Erfahrungen bei der Behandlung von Patienten unter 2 Jahren oder bei pädiatrischen Patienten mit Ph+-CML in der akzelerierten Phase oder Blastenkrise vor. Die Langzeitrisiken und Auswirkungen einer langfristigen Behandlung mit Nilotinib bei Kindern und Jugendlichen sind nicht bekannt. 10 TASIGNA RMP Ärztebroschüre V 8.0

11 Überwachung von Ph+-CML-CP Patienten, die ein tiefes molekulares Ansprechen erreicht haben Eignung für ein Absetzen der Behandlung Das Absetzen der Therapie mit Nilotinib sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung von CML-Patienten erfahren ist. Bei geeigneten Patienten, bei denen eine Expression der typischen BCR-ABL-Transkripte e13a2/b2a2 oder e14a2/b3a2 bestätigt wird, kann ein Absetzen der Behandlung erwogen werden. Die Patienten müssen typische BCR-ABL-Transkripte aufweisen, damit nach Absetzen der Behandlung mit Tasigna die BCR-ABL-Werte quantifiziert, die Tiefe der molekularen Remission beurteilt und ein möglicher Verlust der molekularen Remission festgestellt werden kann. Monitoring von Patienten, welche die Therapie abgesetzt haben Bei Patienten, die für ein Absetzen der Behandlung infrage kommen, müssen die BCR-ABL-Transkriptmengen mittels eines quantitativen diagnostischen Tests regelmäßig überwacht werden. Dieser Test muss für die Bestimmung molekularer Remissionswerte mit einer Sensitivität von mindestens MR4,5 validiert sein. Die BCR-ABL-Transkriptmengen müssen vor und während des Absetzens der Behandlung beurteilt werden. Absetzen der Behandlung bei Ph+-CML-CP Patienten, die eine anhaltende tiefe molekulare Remission erreicht haben Im Rahmen eines Versuchs eine therapiefreie Remission (Treatment-free Remission, TFR) zu erreichen, können bei den Patienten nach dem Absetzen der Nilotinib-Therapie häufiger als vor dem Absetzen der Behandlung muskuloskeletale Symptome auftreten, wie z. B. Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Arthralgie, Knochenschmerzen, Schmerzen an der Wirbelsäule oder muskuloskeletale Schmerzen. TASIGNA RMP Ärztebroschüre V

12 Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Über wachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Ange hörige von Gesund heitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden an: Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D Bonn Website: oder Novartis Patient Safety ams.novartis@novartis.com Fax: oder Dieser Leitfaden für Ärzte und alle anderen behördlich genehmigten Schulungsmaterialien sowie Produktinformationen sind zum Download auf der Webseite verfügbar. Weitere gedruckte Exemplare erhalten Sie außerdem über den Novartis Infoservice. Infoservice (Montag bis Freitag von 8.00 bis Uhr): Telefon: (09 11) Telefax: (09 11) infoservice.novartis@novartis.com Novartis Pharma GmbH Roonstraße Nürnberg Version 8.0 TASIGNA RMP Ärztebroschüre Stand 01/2018 Genehmigung 01/2018 Artikelnummer