Epigenetik. Bernd Eiben Institut für Labormedizin und Klinische Genetik Rhein Ruhr amedes-group Willy Brandt Platz Essen. Mittwoch, 29.

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1 Epigenetik Bernd Eiben Institut für Labormedizin und Klinische Genetik Rhein Ruhr amedes-group Willy Brandt Platz Essen

2 Umwelt oder Gene was bestimmt unser Sein? in den 60er/ 70er Jahren: Umwelt in den 90er Jahren: Gene verschiedene Ansätze, die je nach politischer Überzeugung erbittert verteidigt wurden und werden!

3 das menschliche Genom Die Analyse des menschlichen Genoms ist weitgehend durch HUGO abgeschlossen. der Mensch besitzt ca Gene früher ging man von Genen aus

4 -Fast jede Körperzelle trägt in ihrem Zellkern eine vollständige Kopie der gesamten Erbgutinformation. -Wir haben ca. 250 verschiedene Zelltypen. -Je nach Funktion brauchen diese nur einen Bruchteil der Erbinformation. -Nicht benötigte Gene werden abgeschaltet. -Doch wie wird das reguliert?

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6 Der zweite genetische Code Epigenetik

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8 Regulation durch epigenetische Mechanismen Deutsches Ärzteblatt Jg. 109 Heft Mai 2012 DAS EPIGENOM Der Dompteur der Gene Die epigenetische Forschung erlaubt Rückschlüsse darauf, wie Adipositas, Diabetes mellitus oder auch Krebs entstehen. Darin liegen Ansätze für neue Therapien.

9 Macht der Gene oder Macht der Umwelt? Monozygote Zwillinge: genetisch gleich Dizygote Zwillinge: sind genetisch Geschwister Epigenetische Unterschiede bei Zwillingen

10 Vererbung von Methylierungsmustern Methylierungsmuster werden normalerweise nicht weitergegeben. - Demethylierung in den Gameten - Remethylierung vor der Konzeption - Demethylierung in der frühen Emryonalenwicklung - Remethylierung nach Implantation in utero aber - einzelne Methylierungsmuster bleiben erhalten - Methylierungsmuster bauen sich im Laufe des Lebens auf. - Methylierungsmuster können sich im Laufe des Lebens verändern

11 Epigenetik & Krebs Proto-Onkogene zu Onkogene und Tumorsuppressorgene In Tumorzellen findet sich oft Hypermethylierung in Bereichen von Tumorsuppressorgenen verglichen mit normalen Zellen. - Ansatz einer epigenetischen Therapie - Beispiel: In der Hochrisiko MSD Gruppe (Myelodysplastisches Syndrom) liegt die Mortalität bei 50% innerhalb von 15 Monaten - Nach 5-Azacitidin Behandlung überlebten 50% die ersten beiden Jahre - 5-Azacitidin wirkt demethylierend

12 TERT-Hypermethylierung in Hirntumoren von Kindern Untersuchung der Methylierung des TERT-Promoters bei Hirntumoren von Kindern (n=280) als Biomarker für Malignität Die Hypermethylierung der UTSS-Region des TERT-Promoters ist mit einer TERT- Expression bei Krebserkrankungen assoziiert. In pädiatrischen Hirntumoren ist die UTSS-Hypermethylierung mit einer Tumorprogression und einer schlechten Prognose assoziiert.

13 50% aller Prostata-CAs entsteht durch Fusion zweier Genbereichen: ERG Gen Aktivierung führt zu unkontrolliertem Zellwachstum bei diesem Typ können PARP1 Hemmer eingesetzt werden hohe Konzentrationen von EZH2 (Histonmethyltransferase) Methylierungsmuster als Biomarker

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16 Raucht eine schwangere Frau, führt das zu einer signifikanten Reduktion der Anzahl der somatischen und Keimzellen in den fetalen Gonaden.

17 Deutschland startet das BMBF-geförderte Epigenom Programm DEEP - Deutsches Krebsforschungszentrum übernimmt die zentrale Datenspeicherung Nr. 42a von Koh 21 Forschergruppen aus ganz Deutschland haben sich im deutschen Epigenom-Programm (DEEP) zusammengefunden, um 70 Epigenome menschlicher Zelltypen zu entschlüsseln. Das Wissen um diese zusätzlich zu den Genen existierenden Markierungen wird zu neuartigen Einsichten in die zellspezifischen Programme gesunder und kranker, alter und junger Zellen führen.

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20 CONCLUSIONS/INTERPRETATION: This analysis demonstrates a 20% increase in the risk of childhood-onset type 1 diabetes after Caesarean section delivery that cannot be explained by known confounders.

21 -Agouti Maus: Inzucht Mäusestamm (genetisch fast 100% identisch) - sind sehr groß, übergewichtig, Diabetesund Krebsanfällig

22 Nature, Oct männliche Ratten wurden fettreich ernährt ==> Adipositas und beginnender Diabetes Diese Rattenmännchen wurden mit normalgewichtigen Weibchen gepaart. in der F1 Generation zeigten die weiblichen Jungtiere eine Neigung zu Diabetes mit veränderter Regulation von Genen, die die Regulation von Insulin steuern.

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24 67% der Männer und 53% der Frauen in D sind übergewichtig. 23% sind adipös. (DEGS Studie 2012)

25 Pembrey and the Alspac Study Team 2004 (Avon longitudinal Study of parents and children): Untersuchung von Kindern, die zwischen in Bristol geboren wurden, und deren Müttern und Vätern. Mehr als 50% der Väter war Raucher: Rauchbeginn meistens mit 16 Jahren 166 Väter gaben an, schon mit 11 Jahren oder früher geraucht zu haben. Deren Söhne waren schon mit 9 Jahren deutlich übergewichtig, die Töchter nicht! Im Alter von ca. 8 Jahren entwickeln sich im Hoden die ersten primären Spermatocyten, deren Zahl bis zur Pubertät zunimmt (slow growth period).

26 Epigenetische Veränderungen bei Allergien Alterungsprozessen Asthma Diabetes Krebserkrankungen Manisch-depressiver Psychose Metabolischem Syndrom Schizophrenie