H 3 C-(CH 2 ) 2 -CO-CH 3 C 5 H 10 O 86,2-78 C 102,2 C 3 0,809 g/cm 16 hpa 0,91 1 mg/m 3 0,279 ml/m 3 (ppm)

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1 P e n t a n o n MAK-Wert Spitzenbegrenzung Hautresorption Sensibilisierende Wirkung Krebserzeugende Wirkung Fruchtschädigende Wirkung Keimzellmutagene Wirkung BAT-Wert Synonyma Chemische Bezeichnung CAS-Nr. Formel Molmasse Schmelzpunkt Siedepunkt Dichte bei 20 C Dampfdruck bei 20 C log P OW 1 ml/m 3 (ppm) 3,58 mg/m 3 nicht festgelegt, vgl. Abschnitt II b der MAK- und BAT-Werte-Liste n-methylpropylketon Pentan-2-on H 3 C-(CH 2 ) 2 -CO-CH 3 C 5 H 10 O 86,2-78 C 102,2 C 3 0,809 g/cm 16 hpa 0,91 1 mg/m 3 0,279 ml/m 3 (ppm) Der bisher gültige MAK-Wert für Pentan-2-on von 200 ml/m 3 wurde 1958 in Anlehnung an den damaligen TLV-Wert festgesetzt. Die vorliegende Begründung basiert - sofern kein anderes Zitat angegeben ist - auf aktuellen Zusammenstellungen toxikologischer Daten zu Pentan-2-on (ACGIH 1992; NL Health Council 2000). 1 Allgemeiner Wirkungscharakter Systemisch verfügbares Pentan-2-on wird von Ratten nur langsam oxidiert und zum größten Teil unverändert über die Lunge eliminiert. Geringe Anteile werden auch mit dem Urin ausgeschieden. Die akute Toxizität von Pentan-2-on bei inhalativer und oraler Aufnahme ist gering. Bei akuter Exposition führt die Substanz bei Mensch und Tier zu Reizungen der Schleimhäute des oberen Respirationstraktes und der Augen. In Tier-

2 versuchen finden sich auch Hinweise auf eine zentralnervöse Depression. An der Kaninchenhaut wirkt Pentan-2-on nur schwach reizend. Die Substanz ist im Salmonella-Mutagenitätstest nicht mutagen. 2 Wirkungsmechanismus Die Reizwirkung von Pentan-2-on dürfte auf einer nicht-kovalenten Interaktion mit den Rezeptoren der sensorischen Nervenenden in den Schleimhäuten des Atemtraktes beruhen und ist eine Funktion der physikalisch-chemischen Eigenschaften wie Dampfdruck oder Lipophilie (Alarie et al. 1995, 1998). Auch die zentralnervösen Effekte beruhen vermutlich auf der Lipophilie der Substanz und einer entsprechenden Welchselwirkung mit neuronalen Membranen. 3 Toxikokinetik und Metabolismus Zu den Aufnahmeraten und zur Verteilung von Pentan-2-on im Organismus liegen keine Daten vor. Die Verteilungskoeffizienten Wasser/Luft und Blut/Luft betrugen 197 und 167 (Haggard et al. 1945). Die gleichen Autoren schlossen aus der Eliminationskinetik von 2-Pentanol und dem Hauptmetaboliten Pentan-2-on bei Ratten nach i.p. Verabreichung von 1 g 2-Pentanol/kg KG, dass das Keton langsamer oxidiert und ausgeschieden wird als der Alkohol. Hauptausscheidungsorgan war die Lunge, geringe Anteile wurden auch mit dem Urin eliminiert. 4 Erfahrungen beim Menschen Kurzzeitige Expositionen gegen 2000 bis 4000 ml/m 3 wurden als stark reizend beschrieben ml/m 3 führten zu Reizungen der Augen und der Nase und verursachten einen starken Geruch (k.w.a.). Bei 10 Probanden wurden als Geruchsschwelle bei 1-3 Sekunden langer Exposition 40 ml/m 3, als Schwelle für Augenreizung ml/m 3 festgestellt. Die Wirkschwelle für Augenreizung entsprach in etwa der in einer früheren Untersuchung an anosmischen Probanden ermittelten nasalen Reizschwelle (Cometto-Muniz und Cain 1995). 5 Tierexperimentelle Befunde und In-vitro-Untersuchungen 5.1 Akute Toxizität Inhalative Aufnahme Bei einer 4stündigen Exposition gegen 2000 ml Pentan-2-on/m 3 verstarb eine von 6 Ratten, bei 4000 ml/m 3 starben alle Tiere. Auch einer Untersuchung an Meerschweinchen aus dem Jahre 1936 zufolge ist die akute inhalative Toxizität von Pentan-2-on gering. Die Tiere wurden bis zu 810 Minuten gegen ml/m 3 exponiert. Die

3 niedrigste Konzentration war ohne Wirkung. Bei 5000 ml/m 3 traten nach 3 Minuten Anzeichen für Augen- und Nasenreizung, nach 5 Minuten Tränenfluss, nach 270 Minuten Koordinationsstörungen und nach 460 Minuten Bewusstlosigkeit mit nachfolgender Atemnot auf. Keines der Tiere verstarb. Bei den nächsthöheren Konzentrationen von und ml/m 3 traten die Symptome früher und stärker ausgeprägt auf, und einige Tiere verstarben. Die Makroskopie ergab in diesen Gruppen leichte Kongestionen im Gehirn und ausgeprägte Kongestionen in anderen Organen. Die Lungen waren ödematös, emphysemisch und kongestiert. In den beiden niedrigen Konzentrationsgruppen ergaben sich keine pathologischen Befunde. Reizerscheinungen und Schwäche traten bei Meerschweinchen, die gegen 2500 ml/m 3 exponiert wurden, unmittelbar auf ml/m 3 wirkten komatös (k. A. nach welcher Zeit), und nach 10 Minuten gegen ml/m 3 zeigten sich starker Tränen- und Speichelfluss sowie Nasenausfluss und Husten. Die Nekropsie ergab Kongestionen in Lunge und Nebenniere, Hämorrhagien in der Milz sowie Hämosiderose und fettige Degeneration in der Leber. Weiterhin liegen neuere Untersuchungen in nicht-letalen Konzentrationsbereichen zur Erfassung der zentralnervösen und irritativen Effekte vor. Bei der männlichen CF1- Maus wurden als niedrigste wirksame Konzentration bezüglich der Reduktion der Atemfrequenz - hervorgerufen durch eine Stimulation der Nervenendigungen des Nervus trigeminus in den Schleimhäuten des oberen Atemtraktes - während einer 20minütigen Exposition 564 ml/m 3 ermittelt. Als RD 50 -Wert wurden ml/m 3 angegeben. Eine mögliche Reizung der tieferen Atemwege oder der Lunge wurde durch Exposition der Tiere über eine tracheale Kanüle erfasst. Hierbei führt die mögliche Stimulation der Nervenendigungen des Nervus vagus in den tieferen Atemwegen ebenfalls zu einer reflektorischen Abnahme der Atemfrequenz. Die Wirksamkeit von Pentan-2-on war im Vergleich zur Reizstärke auf die oberen Atemwege geringer (Hansen und Nielsen 1994). An männlichen Swiss-OF1-Mäusen wurde bei 15minütiger Exposition gegen Pentan-2-on ein RD 50 -Wert von 5915 ml/m 3 ermittelt. Nach 4stündiger Exposition von Mäusen gegen ml/m 3 wurden in einem Schwimmtest konzentrationsabhängige Verhaltensänderungen (Verringerung der Ruhephasen) ermittelt, die auf zentralnervöse Effekte hinwiesen. Als Konzentration, die zu einer 50%igen Abnahme der Ruhezeiten führte, wurden 1346 ml/m 3 angegeben (De Ceaurriz et al. 1984) Orale Aufnahme Die orale LD 50 für Ratten betrug 3730 mg/kg KG. 5.2 Subakute, subchronische und chronische Toxizität Zur Toxizität von Pentan-2-on nach wiederholter Exposition liegen keine Untersuchungen vor. In einer Studie, in der Donryu-Ratten 4 mmol Methyl-n-butylketon/kg KG oder gleichzeitig 4 mmol Methyl-n-butylketon/kg KG und 4 mmol Pentan-2-on/kg KG an 5 Tagen pro Woche über 20 Wochen s.c. verabreicht wurde, erhöhte Pentan-2- on die neurotoxische Wirkung von Methyl-n-butylketon. Mechanistisch konnte dieser Befund nicht abschließend geklärt werden (Misumi und Nagano 1985). Vermutlich

4 wird durch metabolische Interaktionen die Menge bzw. Bioverfügbarkeit des aus Methyl-n-butylketon resultierenden neurotoxischen Metaboliten 2,5-Hexandion erhöht. 5.3 Wirkung auf Haut und Schleimhäute Unverdünntes Pentan-2-on war an der Kaninchenhaut schwach reizend. Innerhalb von 24 Stunden p.a. trat als einziger sichtbarer Effekt geringfügige kapillare Kongestion auf (k. w. A.). 5.4 Allergene Wirkung Hierzu liegen keine Daten vor. 5.5 Reproduktionstoxizität Hierzu liegen keine Daten vor. 5.6 Genotoxizität In einem für das amerikanische "National Toxicology Program (NTP)" durchgeführten Salmonella-Mutagenitätstest lieferte Pentan-2-on ein negatives Ergebnis (k. w. A.). Bei S. cerevisiae D61.M induzierte Pentan-2-on in Konzentrationen ab 10 mg/ml den Verlust mitotischer Chromosomen (Zimmermann et al. 1989). Ab 1,48% im Medium fand sich im gleichen Testsystem eine marginale Erhöhung mitotischer Aneuploidien, die mit einer Störung des Spindelapparats erklärt wurde (Zimmermann et al. 1985). Gestützt wurde diese Annahme durch die Beobachtung, dass in eisgekühlten Tubulinpräparationen aus Schweinegehirn die Geschwindigkeit der Tubulinaggregation durch Pentan-2-on verringert werden konnte (Gröschel-Stewart et al. 1985). Eine Schwellenkonzentration für diese Effekte ist anzunehmen. In beiden Untersuchungen mit S. cerevisiae D61.M waren die Konzentrationen bereits deutlich zytotoxisch. Die Zellen wurden bei 28 C kultiviert und das Experiment unter Eiskühlung durchgeführt. Insgesamt ist aus diesen Befunden aufgrund der speziellen Testbedingungen und der hohen Konzentrationen kein gertoloxisches Potential für die In vivo-situation abzuleiten, 5.7 Kanzerogenität Hierzu liegen keine Daten vor. 6 Bewertung Kritische Effekte bei der beruflich bedingten Exposition gegen Pentan-2-on dürften die Irritation der Schleimhäute des oberen Atemtraktes sowie der Augen und eine zentralnervöse Depression sein. Weder die Erfahrungen beim Menschen noch die tierexperi-

5 mentellen Daten reichen aus, um die Wirkschwelle bezüglich dieser Effekte abzuleiten. Auch zur Toxizität von Pentan-2-on bei wiederholter Exposition liegen keine Erfahrungen vor. Somit ist die Ableitung eines wissenschaftlich begründeten Arbeitsplatzgrenzwertes nicht möglich. Der bisherige MAK-Wert für Pentan-2-on wird daher ausgesetzt, und die Substanz wird in Abschnitt II b der MAK- und BAT Werte-Liste eingruppiert. Das kanzerogene, keimzellmutagene, reproduktionstoxische und sensibilisierende Potential kann aufgrund mangelnder Daten nicht bewertet werden. Auch zur Hautpenetration von Pentan-2-on liegen keine Daten vor. 7 Literatur ACGIH (American Conference of Govemmental Industrial Hygienists) (1992) Methyl propyl ketone. In: Documentation of TLVs and BEIs, ACGIH, Cincinnati, OH, USA Alarie Y, Nielsen GD, Andonian-Haftvan J, Abraham MH (1995) Physicochemical properties of nonreactive volatile organic chemicals to estimate RD50: alternatives to animal studies. Toxicol Appl Pharmacol 134: Alarie Y, Schaper M, Nielsen GD, Abraham MH (1998) Structure-activity relationships of volatile organic chemicals as sensory irritants. Arch Toxicol 72: Cometto-Muniz JE, Cain WS (1995) Relative sensitivity of the ocular trigeminal, nasal trigeminal and olfactory systems to airborne chemicals. Chem Senses 20: De Ceaurriz J, Micillino JC, Marignac B, Bonnet P, Muller J, Guener JP (1984) Quantitative evaluation of sensory irritating and neurobehavioural properties of aliphatic ketones in mice. Food Chem Toxicol 22: NL Health Council (2000) 2-Pentanone. Committee on Updating of Occupational Exposure Limits, Public Draft, July 2000, Health Council of the Netherlands, Den Haag Gröschel-Stewart U, Mayer VW, Taylor-Mayer RE, Zimmermann FK (1985) Aprotic polar solvents inducing chromosomal malsegregation in yeast interfere with the assembly of porcine brain tubulin in vitro. Mutat Res 149: Haggard HW, Miller DP, Greenberg LA (1945) The amyl alcohols and their ketones: their metabolic fates and comparative toxicities. J Ind Hyg Toxicol 27: 1-14 Hansen LF, Nielsen GD (1994) Sensory irritation and pulmonary irritation of n-methyl ketones: receptor activation mechanisms and relationships with threshold limit values. Arch Toxicol 68: Misumi J, Nagano M (1985) Experimental study on the enhancement of the neurotoxicity of methyl n-butyl ketone by non-neurotoxic aliphatic monoketones. Br J Ind Med 42: Zimmermann FK, Mayer VW, Scheel I, Resnick MA (1985) Acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile and other polar aprotic solvents are strong inducers of aneuploidy in Saccharomyces cerevisiae. Mutat Res 149: Zimmermann FK, Scheel I, Resnick MA (1989) Induction of chromosome loss by mixtures of organic solvents including neurotoxins. Mutat Res 224:

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